Immunologie in der dermatologischen Praxis – wieviel, warum, wann?

Zusammenfassung

Die Haut als Grenzorgan zum Körperäußeren realisiert viele immunologische Abwehrfunktionen. Folglich sind Immunologie und Dermatologie eng miteinander verknüpft. Die Diagnostik immunologischer Hauterkrankungen und deren Immuntherapie, labormedizinische Analysen, Hyposensibilisierung – Begegnungen mit der Immunologie finden auch in einer dermatologischen Praxis im Alltag nahezu ständig statt. Ziel dieser Arbeit ist es, praxisnah aufzuzeigen, wie uns Dermatologen die Immunologie in unserer Fachdisziplin helfen kann.

Abstract

The skin, our largest organ, acts as an external defence barrier, protecting the internal body from harmful and damaging influences. Therefore, immunology and dermatology are closely linked.

In dermatological practices we frequently have to deal with diagnosing immunological skin diseases and subsequent immunotherapy, laboratory analyses and hyposensitisation. The aim of this presentation is to show, in a practical way, how immunology can help dermatologists in this specialist discipline.

Einleitung

Die Haut ist ein Immunsystem oder zumindest ein wichtiger Bestandteil des Immunsystems des menschlichen Körpers. Dies wurde schon vor Jahrzehnten mit der Bezeichnung SALT (skin associated lymphoid tissue) gewürdigt [1]. Viele Hauterkrankungen werden durch ein dysreguliertes Immunsystem hervorgerufen. Dazu gibt es unzählige hochkarätige Publikationen. Nicht zuletzt wegen des SALT, seiner Physiologie und Pathologie, ist die Dermatologie eine der im Gebiet der Immunologie am besten publizierenden Fachgruppen. Die relativ einfache Zugänglichkeit des Hautorgans ermöglicht weniger kostenintensive Studiendesigns für die Entwicklung hoch effizienter Immuntherapeutika, wie z. B. Biologika [2]. Die Studienergebnisse dienen nicht selten als Pilot für die Generierung von Therapeutika für internistische Fragestellungen. Die Dermatologen selbst verfügen über ein beachtliches Arsenal immunmodulierender Therapeutika für Psoriasis, Psoriasisarthritis, Atopische Dermatitis, Urtikaria, Akne inversa und andere Erkrankungen. Nicht zuletzt wird die Rolle der Immunologie in der Dermatologie deutlich durch die Erweiterung der Weiterbildungsordnung um die Zusatzweiterbildung Immunologie, die nunmehr auf Länderebene in dermatologischen Kliniken und Praxen umgesetzt werden kann [3].
Was nutzen die hochkarätigen Forschungsergebnisse im realen Alltag einer dermatologischen Praxis? Wir wollen in dieser Arbeit versuchen, einige Erkenntnisse immunologisch-dermatologischer Forschung in die „Praxis-Sprache“ zu übersetzen. Wir wollen zeigen, wo uns die Immunologie im Praxisalltag begegnet, wo sie uns nutzt und wo sie vielleicht auch etwas übertrieben wird. Teilweise hinterlegen wir diese Ausführungen mit kurzen Kasuistiken und Analysen aus der eigenen Praxis.

Coronavirus-Pandemie – (Wieder-)Begegnung mit der Immunologie

Mit dem Ausbruch der Coronapandemie zu Beginn des Jahres 2020 stellten sich zunächst für die Praxen und Kliniken, vergleichbar mit der gesamten Gesellschaft, Fragen epidemiologischen Inhaltes, wie Kontagiösität, Verbreitung, Risikogruppen und eventuell vorhandene potenzielle therapeutische Möglichkeiten [4]. In [Tab. 1] erfolgt eine chronologische Aufstellung der Themen, vor die wir uns gestellt sahen und bis heute gestellt sehen. Sehr schnell wurden von den Patienten unter systemischen, v. a. unter Biologikatherapien, ganz konkrete immunologische Fragen zur Fortsetzung und/oder Unterbrechung der Behandlungen gestellt. Dabei kam es am Anfang v. a. auf eine einheitliche Terminologie in der Kommunikation mit den Patienten und untereinander (Praxisteam, Kolleginnen und Kollegen) an, um der Unsicherheit bei unseren Patienten durch Fehlinformation in den Medien entgegenzuwirken: Der Antikörpertest weist den stattgefundenen infektiösen Kontakt mit SARS-CoV-2 (oder einen Impferfolg) der Patienten nach. Er sagt nichts über die Qualität der Antikörper (Virusneutralisation, Bindungsaffinität) aus. Der Antigentest erfolgt durch Nachweis von Virusprotein v. a. im Nasen- und Rachenabstrich. Der Virusnachweis (im indirekten Sinne ja auch ein Antigentest) erfolgt durch PCR-Testung ebenso im Nasen- oder Rachenabstrich (positiv, wenn Virus-RNA nachweisbar). Beide Antigentests sind (je nach Testqualität und -art) nur für ein enges Zeitfenster nach Infektion aussagekräftig [5]. Unter der Inzidenz versteht man im Falle der Coronapandemie die Zahl SARS-CoV-2-Infektionen, die über einen bestimmten Zeitraum neu auftreten (oft gleichgesetzt mit der Zahl positiver Virustests in einer Zeiteinheit), im Verhältnis zu einer bestimmten Bevölkerungsgruppe (oder der Gesamtbevölkerung). Die Prävalenz kennzeichnet den Anteil von Erkrankten in einer Population zu einem Zeitpunkt X. Unter der Sensitivität eines Tests versteht man die Anzahl richtig-positiver Testergebnisse in einer Gruppe von Erkrankten. Die Spezifität beschreibt die Anzahl richtig-negativer Testergebnisse bezogen auf eine Zahl von nicht Erkrankten [6]. SARS-CoV-2 ist ein RNA-Virus und gehört zu den Coronaviren. Von diesen gibt es unterschiedliche Typen, mit denen die Menschheit seit langem lebt. COVID-19 (Coronavirus Disease) ist eine Infektionserkrankung, ausgelöst von SARS-CoV-2, mit Symptomen wie Fieber, Geruchsverlust, Husten, Atembeschwerden. Sie kann zu einer lebensbedrohlichen Lungenerkrankung bzw. Systemerkrankung werden. Die o. g. Terminologie ist den Dermatologen natürlich nicht fremd, verwenden wir sie doch identisch bei anderen Virusinfektionen in unserem Fachgebiet (Zoster, Herpes, Röteln, HIV usw.). Die für die Therapie chronischer Hauterkrankungen eingesetzten Biologika sind hoch spezifische immunmodulierende (nicht-suppressive) Medikamente, zumeist monoklonale Antikörper, die hinsichtlich Virusinfektionen (Zoster, Herpesvirus) keine bis wenige Nebenwirkungssignale zeigen [2] [7]. Dankenswerterweise erschienen sehr zeitnah Übersichtsarbeiten in dermatologischen Fachzeitschriften, die immunologisch fundierte Handlungsrichtlinien für die Therapie chronischer Dermatosen unter Pandemiebedingungen aus den Immunpathomechanismen ableiteten [8] [9].

Tab. 1 Inhalte der Fragen von Biologikapatienten (und unsere eigenen Fragen) in der dermatologischen Praxis im Zeitverlauf der SARS-CoV-2-Pandemie.

Zeitverlauf	Fragen	Antworten	Quellen
Q1-Q2/2020	Kann die Praxis aufgesucht/weitergeführt werden? Was passiert im Falle einer SARS-CoV-2-Infektion bei mir oder in meiner Familie? Biologikatherapien fortsetzen?	Therapien entzündlicher Dermatosen fortzusetzen ist möglicherweise von Vorteil im Falle einer SARS-CoV-2-Infektion. Hygienebedingungen in der Praxis verstärken (Abstand, Mund-Nasenschutz, Desinfektion).	[10] [11]
Q2-Q4/2020	Soll ich mich möglichst oft testen lassen? Was passiert im Fall eines positiven Testresultates? Wie genau sind eigentlich diese Tests? Zahl der Patienten reduzieren? Erreichbarkeit für die Biologikapatienten: Telefon- oder Videosprechstunde?	Testung gemäß Vorgaben (RKI) bei Patienten mit Verdachtsanamnese (Kontakte, Reisen) und Symptomen. Regelmäßige Testung des Praxispersonals (Antigenschnelltest, PCR-Test). Testwiederholungen und Testbestätigungen (Schnelltest, PCR-Test).	[5] [12]
Q2/2020 bis heute	Sollen Neueinstellungen von Patienten mit chronischen Dermatosen auf Biologikatherapien durchgeführt werden?	Bei entsprechender Indikationsstellung wurden/werden während der Pandemiewellen auch Neueinstellungen vorgenommen.	[7] [10] [11]
Q2-Q4/2020	Ist meine chronische Hauterkrankung durch SARS-CoV-2 entstanden, wird sie ggf. verschlechtert? Hat SARS-CoV-2 eine Bedeutung für die Entstehung von Hautkrankheiten?	SARS-CoV-2-Infektionen können mit Hautveränderungen einhergehen. Eine Verschlechterung chronischer Dermatosen durch SARS-CoV-2 wurde beobachtet. Dies liegt in der Aktivierung des Immunsystems begründet.	[4] [9] [10] [13]
Q1/2021 bis heute	Soll ich mich unter Biologikatherapie impfen lassen? Was passiert bei Atopikern? Was macht die Impfung mit meiner Hautkrankheit, wie wirkt sie sich auf den Therapieverlauf aus?	Impfen heißt Prophylaxe vor einer schweren COVID-19-Erkrankung. Es stehen mehrere Impfstoffe zur Verfügung, die Erfahrungen damit wachsen mit jedem Tag. Ein ungünstiger Einfluss einer Corona-Impfung auf Effekt und Verträglichkeit von Systemtherapien wurde nicht beschrieben.	[14] [15] [16]
Q4/2021	Sollen geimpfte Patienten unter Immunmodulation eine dritte Impfung erhalten?	Gemäß STIKO-Empfehlung sollen Patienten, die dauerhaft mit Immunmodulatoren behandelt werden (IL-17-, IL-23-, TNF-Blockade) mindestens 6 Monate nach erfolgter zweiter SARS-CoV-2-Impfung eine Dritte erhalten.	[17]

Für die niedergelassenen Dermatologen sollte als Stand des Wissens das Folgende verinnerlicht werden: SARS-CoV-2 wird von Zellen des angeborenen (innaten) und des erworbenen (adaptiven) Immunsystems abgewehrt. Dabei spielen T- und B-Lymphozyten eine wichtige Rolle, die ihrerseits Interleukine und Antikörper produzieren.

• Wenn diese Abwehrreaktion entgleist und es zur massenhaften Produktion von proentzündlichen Zytokinen kommt (Zytokinsturm), kann eine lebensbedrohliche Erkrankung v. a. in der Lunge entstehen mit nicht selten fatalem Ausgang.

• Unsere Patienten mit chronischen Dermatosen leiden v. a. im Schub an einer hohen Entzündungslast mit hoher Zytokinproduktion.

• Also folgt: Weiter therapieren bzw. schwere Fälle weiterhin einstellen und damit die Zytokinlast reduzieren.

Für die Dermatologie war und ist der Zusammenhang von Hauterkrankungen (oder zumindest Symptomen an der Haut) und einer SARS-CoV-2-Infektion zu Zeiten der Pandemie von großem Interesse und wurde ausführlich diskutiert [4] [10] [18]. In Anbetracht fehlender Rezeptorstrukturen (ACE2, TMPRSS2) als Viruseintrittspforten darf geschlossen werden, dass die intakte Haut nicht das Target einer Coronavirusinfektion ist, möglicherweise jedoch die verletzte oder entzündete Haut [9] [18]. Die Frage wird intensiv diskutiert, ob eine SARS-CoV-2-Infektion über die üblichen Wege (Atemtrakt) ursächlich für Hauterscheinungen ist oder Hauterkrankungen modifiziert oder ob es sich um eine zufällige Parallelität handelt [4]. Wichtiger als Spekulationen über diesen Zusammenhang war in den vergangenen Monaten die sorgfältige Anamneseerhebung bei und Testung von potenziell SARS-CoV-2-positiven Patienten. Wir konnten jüngst den Fall einer TEN (Toxische epidermale Nekrolyse) publizieren, wo durch sorgfältiges Hinterfragen und Testen und gute Zusammenarbeit mit der Klinik die stationäre Einweisung eines SARS-CoV-2-positiven Patienten in eine „normale“ dermatologische Einheit mit den potenziellen Folgen einer Quarantäne vermieden wurde. Stattdessen wurde der Patient entsprechend auf einer Corona-spezialisierten Station dermatologisch mitbetreut [13].

Zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Manuskriptes standen vier zugelassene Impfstoffe gegen SARS-CoV-2 zur Verfügung, zwei auf mRNA-Basis und zwei adenovirale Vektorimpfstoffe. Die enorm kurze Entwicklungszeit, basierend auf etablierten Plattformen und den Forschungsarbeiten an SARS- und MERS (Middle Eastern respiratory syndrome)-Viren ermöglichte es, der weltweiten Coronapandemie ein wirkvolles Instrument entgegenzusetzen [19] [20]. Es liegt in der Natur der Sache, dass bei solchen Entwicklungen, noch dazu unter enormem globalem gesundheitspolitischem Druck, nicht alle Fragen über Wirksamkeit, Langzeitwirksamkeit, Vakzinierungssequenz, Wirksamkeit bei Altersgruppen und v. a. Nebenwirkungen beantwortet werden können und Gegenstand laufender klinischer Studien sind. Das anfänglich v. a. in der Presse intensiv diskutierte Sensibilisierungspotenzial von Bestandteilen der Impfstoffe (v. a. Polyethylenglykol [PEG] und Derivate) hat sich als äußerst seltenes klinisches Ereignis herausgestellt [21]. Eine gezielte allergologische Vorabtestung unter Praxisbedingungen ist daher unnötig, entsprechende Anamneseerhebungen und resultierend Überwachungsmaßnahmen sollten eingehalten werden [21]. Bei begründetem Verdacht können Untersuchungen in dafür spezialisierten Kliniken durchgeführt werden.

Wir wollen an dieser Stelle keinen ausführlichen Beitrag zum Thema „Impfen in der dermatologischen Praxis“ leisten, andere und wir haben in jüngster Vergangenheit dazu bereits Stellung bezogen [14] [15] [22] [23] [24]. Wir haben erreicht, dass nahezu alle Patienten unserer Spezialsprechstunde Immundermatologie, v. a. diejenigen unter Immunmodulation, gegen SARS-CoV-2 geimpft sind, entweder durch Impfzentren, Hausärzte oder durch uns selbst. Ebenso bemühen wir uns, alle Patienten älter als 50 Jahre unter Immunmodulation gegen Zostervirus zu impfen. Impfungen in der dermatologischen Praxis bleiben ein eher ethisch-medizinisches Engagement, sind jedoch betriebswirtschaftlich (Aufwand/Honorar) zu hinterfragen. Daran hat leider auch die Coronapandemie nichts geändert.

Viele Dermatosen sind immunologisch bedingt, manche können immunologisch diagnostiziert, viele immunmodulierend mit Biologika (zumeist monoklonalen Antikörpern) therapiert werden.

Wir überlassen die Darstellung wichtiger Erkenntnisse zur Immunpathogenese chronischer Dermatosen natürlich den Experten [25] [26] [27]. Für den Dermatologen in der Praxis ist es ausreichend zu wissen, dass bestimmte Mechanismen immunologischer Dysregulation z. B. bei der Psoriasis (Interleukin IL-17 und -Rezeptor, IL-23, Tumornekrosefaktor [TNF] alpha) oder der atopischen Dermatitis (IL-4, IL-13 und -Rezeptor) mittels Biologika immunmodulierend korrigiert und die Erkrankungen hoch effektiv therapiert werden können. Dafür wurden monoklonale Antikörper entwickelt. Diese sind für bestimmte Indikationen zugelassen und sind aufgrund ihrer Spezifität sehr sicher in der Anwendung [2]. Deshalb sollten wir untereinander, aber v. a. gegenüber den Patienten, von „Immunmodulation“ anstelle „Immunsuppression“ sprechen. Letzterer Begriff ist Medikamenten wie MTX und Cyclosporin oder Depletionstherapien (CD20, CD19, CD52) vorbehalten. Wir haben in unserer Spezialsprechstunde Immundermatologie in den letzten 2 Jahren etwa 140 Patienten mit Systemtherapien behandelt oder mitbetreut, darunter etwa 90 mit Biologika im Sinne der Immunmodulation (aktualisiert nach [7]). Aus immunologischer Sicht erfolgen anamnestische und labormedizinische Vorbereitungen gemäß S3-Leitlinie zur Therapie der Psoriasis Teil 2 [28]. Neben diesen Parametern ([Tab. 2]) wird bei allen Patienten vor einer Systemtherapie mit Biologika (also auch bei Th2-Erkrankungen, die mit Dupilumab oder Omalizumab behandelt werden) ein Routinescreening mit großem Blutbild, Leber- und Nierenfunktions- sowie Entzündungswerten durchgeführt. Dies geschieht, um im Falle von (wenig wahrscheinlichen) Nebenwirkungen einen Ausgangswert zu dokumentieren, v. a. aber aus ärztlicher Sorgfalt, um nicht in eine pathologische Situation hineinzutherapieren. Das therapeutische Arsenal der monoklonalen Antikörper wurde und wird durch die JAK-Inhibitoren (zugelassen zum Zeitpunkt 10/2021: Tofacitinib und Upadacitinib für Psoriasisarthritis; Baricitinib und Upadacitinib für die atopische Dermatitis) erweitert. Soweit Vergleichsstudien durchgeführt wurden [29], kann man von einer sehr guten Wirksamkeit der kleinmolekularen Substanzen im Vergleich mit den monoklonalen Antikörpern ausgehen. Die orale Applikation wird eine wichtige Ergänzung für die Behandlung chronischer Dermatosen darstellen. Das Labormonitoring ist etwas aufwändiger (siehe Fachinformationen der Präparate). Im Sinne einer Nebenwirkungsprophylaxe werden wir Patienten älter als 50 Jahre, die eine Therapie mit JAK-Inhibitoren bekommen sollen, gegen Zoster impfen [15].

Tab. 2 Aspekte der Vorbereitung von Patienten auf eine Biologikatherapie gemäß S3-Leitlinie.

Parameter/Vorerkrankung	Anzahl Patienten	Konsequenzen
Positiver Quantiferon-Test (Interferon-Gamma-Release-Assay; IGRA)	3 (Psoriasis)	Radiologie, pulmologische Konsultation, Antibiotikatherapie, bei uns bisher keine Einstellung auf Biologikatherapie
Krebserkrankung in der Anamnese	2 (Psoriasis)	In beiden Fällen über 5 Jahre anhaltende Remission, Therapie mit IL-23-Blockade nach Konsultation mit dem behandelnden Onkologen
Zoster und rezidivierender Zoster, Alter > 50 Jahre	3 (Psoriasis) 2 (Atopische Dermatitis)	Zosterimpfung mit Totimpfstoff (erste vor, zweite während der Behandlung mit Biologika)
Neurologische Erkrankung (MS) bei Verwandten 1. Grades	2 (Psoriasis)	Keine Systemtherapie mit Biologika (insbes. keine TNFα-Blockade) gestartet (auf Wunsch der Patientinnen)
Entzündliche Darmerkrankungen (aktuelle oder in der Anamnese)	6 (Psoriasis)	Rücksprache mit behandelndem Gastroenterologen: 3 Patienten wurden auf TNFα-Blockade eingestellt, einer auf IL-23-Blockade, 2 nicht auf Biologika

Es wurden die Daten von 102 Patient über einen Zeitraum von 2 Jahren ausgewertet, die aufgrund der dermatologischen Indikationen für eine Biologikatherapie infrage kamen. Nicht alle Patienten wurden nachfolgend auch eingestellt. MS: Multiple Sklerose.

Wir betreuen in dieser Sprechstunde aber auch Patienten mit zahlreichen anderen immunologisch bedingten Erkrankungen. Eine Aufstellung dieser Indikationen zeigt, wo uns die Immunologie „im Praxisalltag“ begegnet ([Tab. 3]). Wir haben in unserer Praxis bisher keine Depletionstherapien durchgeführt und auch keine intravenösen Applikationen vorgenommen. Ebenso haben wir bisher keine Erfahrungen mit den Checkpoint-Inhibitoren CTLA-4, PD-1/PD-L1 in der Immunonkologie.

Tab. 3 Immunologische Krankheitsbilder in der Spezialsprechstunde für Immundermatologie in einer dermatologischen Praxis.

Erkrankung mit immunologischer Pathogenese	Patientenzahl
Psoriasis mit/ohne Psoriasisarthritis/Systemtherapie[*]	120
Atopische Dermatitis (inklusive Handekzem)/Systemtherapie[*]	120
Urtikaria aller Formen mit/ohne Angioödem/Systemtherapie	40
Kollagenosen[**] (SLE, Sklerodermie inkl. Morphea, Sjögren, Behçet)	9
Vitiligo	6
Akne inversa[*]	4
Lichen ruber exanthematicus	4
Immunmangelerkrankungen (selektiver Immunglobulinmangel)	4
Lymphoproliferative Erkrankungen der Haut (Mycosis fungoides, Parapsoriasis en plaques)	4
Alopecia areata	3
Vernarbendes Schleimhautpemphigoid	1
Gesamt	293

Zwei Jahre lang wurde jede Patientenvorstellung (Indikation) in der Spezialsprechstunde Immundermatologie einmalig gezählt.

^* Es werden auch Patienten gezählt, die in der Spezialsprechstunde diagnostiziert wurden, bei denen jedoch aus verschiedenen Gründen keine Einstellung auf Systemtherapie erfolgte.

^** einige Patienten werden in Kooperation mit Rheumatologen mitbetreut.

Heutzutage braucht jeder einen Allergietest (?)

Wir hören diesen Satz sinngemäß fast jeden Tag. Es darf vermutet werden, dass die Bevölkerung hier etwas mit dem Blutgruppentest oder dem Organspendeausweis verwechselt. Sicher werden derartige Wünsche angetrieben von Darstellungen in der Boulevardpresse. Der Erklärungsbedarf gegenüber diesen Patienten (Personen) ist hoch. Der Epikutantest ist der Diagnostik potenzieller Kontaktallergien sowie den berufsdermatologischen Fragestellungen vorbehalten [30]. Prick- oder Scratchtests kommen zur Anwendung, wenn Reaktionen auf Umweltallergene (Hausstaub, Tierepithel oder -haare) getestet werden sollen. Der RAST-Test weist spezifische IgE-Antikörper im Blut nach, parallel wird der IgE-Spiegel bestimmt. Der Begriff RAST (Radio Allergo Sorbence Test) hält sich umgangssprachlich, obwohl seit langem nicht mehr radioaktiv („R“) gearbeitet wird. Man könnte auch von einem spezifischen IgE-Allergietest sprechen. Man sieht (selten) hohe IgE-Spiegel ohne Bindung an typische Allergene, wie Pollen, Hausstaubmilben, Schimmelpilze, und nicht erhöhtes Gesamt-IgE mit signifikant erhöhten Allergen-spezifischen IgE-Molekülen [31] [32]. Wir nutzen den RAST zur Unterstützung der Diagnose einer atopischen Dermatitis oder einer Urtikaria, zur Erleichterung der Differenzialdiagnose des atopischen Handekzems vs. Psoriasis palmoplantaris oder zum Nachweis einer spezifischen Sensibilisierung bei anderen Erkrankungen des atopischen Formenkreises, z. B. bei auffälliger Saisonalität der Symptome. Wenn eine Hyposensibilisierung geplant ist, erfolgen RAST und Pricktest. Es ist sehr fraglich, ob sich IgE-Spiegel und -spezifitäten als Biomarker für Verlaufskontrollen einer Hyposensibilisierung oder der Therapie einer atopischen Dermatitis eignen [33]. Allgemein gilt: Hohes IgE heißt nicht automatisch Atopie (Familienanamnese und v. a. klinisches Bild gehören nach Hanifin und Raika dazu [25] [32]). Wir sollten IgE-Spiegel und -spezifitäten als das bewerten, was sie sind: ein diagnostischer Fingerzeig für eine atopische Erkrankung. Die Bestimmung spezifischer IgE-Bindung dient uns auch als Orientierung bei der Diagnostik von Insekten- (Bienen- und Wespengift) sowie Medikamentenallergien. Je nach Risikoeinschätzung erfolgen Feindiagnostik und eventuelle Hyposensibilisierung der Patienten in regionalen Hautkliniken (Darmstadt, Wiesbaden, Mainz). Dies gilt auch für einen möglichen Zusammenhang einer Nahrungsmittelallergie als Auslöser einer chronischen Urtikaria oder als Trigger für eine atopische Dermatitis. Hier sei auf kürzlich erschienene ausgezeichnete Übersichtsarbeiten verwiesen [33] [34].

ANA-Suchtest?

Die Bestimmung von Antinukleären Antikörpern (ANA) gehört in die Diagnostik von Kollagenosen [35] und sollte durchgeführt werden, wenn klinische Symptome vorliegen. Im Falle einer Positivität folgt der ENA-Test (Immunfluoreszenzfärbung der Hep-2-Zellen) und dann die Feindiagnostik auf dsDNA, SSA (Ro), SSB (La), Sm, Jo usw. Wir führen Untersuchungen bei den ANA im Falle des Verdachtes auf eine Kollagenose (Schmetterlingserythem, Gelenkbeschwerden, Muskelschwäche) durch, basierend auf den klinischen Kriterien für den SLE [36]. Es sollte immer gut überlegt werden, was man mit einer Testung möglicherweise induziert: ANA kommen bei 8 % gesunder Menschen vor [37], ANA-Titer korrelieren (zumindest im niedrigtitrigen Bereich) nicht mit Krankheitsschwere oder Therapieverläufen. Und es sollte immer noch gelten: „Isolierte Antikörperbefunde therapiert man nicht“. Eine 36-jährige Patientin mit Kinderwunsch stellte sich in unserer Praxis vor. Vor 10 Jahren war allgemeinärztlich ein Gesichtserythem gesehen worden, die serologische Diagnostik ergab einen positiven Jo-Antikörperbefund (der 10 Jahre lang unverändert fortbestand, begleitet von niedrigtitrigen ANA bis 1:160). Eine einmalig gemessene Thrombozytopenie führte zu dem Befund (Klinikbrief) „Knochenmarkdepression mit Thrombozytopenie bei SLE“ – eine Knochenmarkpunktion hatte nie stattgefunden (war wohl auch nie indiziert). Weitere Laboranomalien waren nicht evident, ebenso gab es keine klinischen Symptome. Die Patientin nahm seit 8 Jahren Hydroxychloroquin ein. Wir setzten die Medikation ab, beobachteten engmaschig. Inzwischen hat die Patientin ein gesundes Kind geboren. Laborbefunde sollten sich nicht verselbstständigen und in Arztbriefen jahrelang fortgeschrieben werden, ohne hinterfragt zu werden. Im Verlauf einer Therapie bzw. zur Aktivitätsdiagnostik einer Autoimmunerkrankung verwenden wir v. a. C3- und C4-Komplementfaktoren, die im Falle florider, z. B. autoimmunologisch bedingter, Entzündungen verbraucht werden, also erniedrigt sind. Bei Anzeichen von Krankheitsaktivität unter Therapie werden Rheumatologen konsultiert. Autoantikörperbestimmungen spielen eine Rolle in der Diagnostik der Psoriasisarthritis. Die Bestimmung von Rheumafaktor (RF) und Antikörpern gegen zyklisch citrullinierte Peptide (CCP) sind wichtig für den Ausschluss der Differenzialdiagnose Rheumatoide Arthritis und daher Bestandteil von entsprechenden diagnostischen Scores [38]. Ein negatives ANA-Screening hilft beim Ausschluss einer Kollagenose mit Gelenkbeteiligung. Wir testen ANA und v. a. Schilddrüsenautoantikörper auch im Rahmen der Diagnostik einer chronisch spontanen Urtikaria [39]. Die Erkenntnis, dass autoreaktives IgE bei der Pathogenese der atopischen Erkrankungen eine Rolle spielen kann (Übersicht: [40]), ist bisher nicht in die Laborroutine umgesetzt worden.

In der direkten Immunfluoreszenz erfolgt der In-vivo-Nachweis autoreaktiver Immunglobuline gebunden an unfixiertem Gewebe, also „direkt“ im histologischen Schnitt. In der indirekten Immunfluoreszenz erfolgt der Nachweis zirkulierender Autoantikörper aus dem Patientenserum „indirekt“ auf entsprechenden diagnostischen Gewebeschnitten. Für die direkte Immunfluoreszenz benötigt das Pathologielabor also natives (nicht formalinisiertes) Gewebe. Häufig wird dafür eine Biopsie geteilt. Dies muss dem Personal vorab klar kommuniziert werden. Direkte (Gewebe) und indirekte (Serum) Immunfluoreszenz finden Anwendung in der Diagnostik von bullösen Autoimmunerkrankungen und bei Kollagenosen.

Die Immunhistologie weist bestimmte Zellarten (z. B. Lymphozytensubpopulationen) im Zellinfiltrat oder deren Aktivierung (Expression entsprechender Oberflächenmarker) oder deren Produkte (z. B. Zytokine) im Gewebeschnitt nach. Dies geschieht mittels entsprechend markierter Markerantikörper oder mit molekularbiologischen Methoden. Solche Befunde werden v. a. für dermato-onkologische Fragestellungen erhoben.

Immunmangelkrankheiten

Diese sind wohl die zweithäufigste Verdachtsdiagnose seitens der Patienten nach der „Allergie“. Und sie sind bedeutend seltener [41]. Wir haben in 2 Jahren bei insgesamt 4 Patienten mit immunologischen Erkrankungen einen humoralen Immunmangel festgestellt ([Tab. 3]). In einem Falle klagte eine vom Rheumatologen auf MTX eingestellte Patientin mit PsA weiterhin über rezidivierende Gelenkschmerzen und -schwellungen. Die Serologie ergab eine Hypogammaglobulinämie mit einem kombinierten IgM-/IgG- (IgG1- und IgG4-)Mangel. Für diese Mängelzustände sind reaktive Autoimmun-Arthritiden durchaus typisch [42]. Auch in Anbetracht der Coronapandemie setzten wir in dieser Konstellation das MTX ab. Die Patientin wird inzwischen mit dem Zentrum für Immunologie an der Universität Freiburg zusammen betreut, IVIG-Therapie wird erwogen. Drei andere Patientinnen hatten eine hereditäre (wie sich anhand Familienanamnese später herausstellte) Hypo-IgA-/IgM-ämie. Sie waren uns zugewiesen worden wegen anhaltender Heuschnupfensymptome, die offensichtlich aber infektbedingt waren und nun durch symptomatische Antibiotikagabe in Zusammenarbeit mit dem HNO-Arzt beherrscht werden. Im Falle der IgG-/IgM-Mangel-Patientin baten wir unser Partnerlabor, einen zellulären peripheren Immunstatus anhand der Bestimmung der Lymphozytensubpopulationen (CD-Nomenklatur) durchzuführen, der normal ausfiel. Eine solche Spezialuntersuchung haben wir in nur noch einem weiteren Fall einer entsprechenden Verdachtsdiagnose, also 2-mal in 2 Jahren, durchgeführt.

Infektionsserologie – der humorale Impfausweis?

Laut STIKO (Ständige Impfkommission) ersetzt ein positiver serologischer Befund nicht den Impfnachweis. Weil wir eben nicht wissen, was wir da eigentlich messen [43]. Die biologische Rolle eines Antikörpers ist äußerst vielfältig und geht weit über die Bindung an das Antigen hinaus [44]. Daher sagt die Seropositivität nichts aus über eine schützende oder fehlende Immunität des Patienten, sondern reflektiert lediglich, dass er zu dem getesteten Antigen Kontakt hatte. Das Vorhandensein von IgM-Antikörpern kann auf eine aktuell anhaltende Infektion hinweisen, IgG-Antikörper verweisen eher auf eine früher stattgefundene Infektion oder Impfung. Diese Diskussion wurde durch die SARS-CoV-2-Testungen erneut beflügelt. Suchtests auf HZV, HSV, HIV, Yersinia, Borrelia usw. sollten obsolet sein. Natürlich sind sie bei entsprechender Indikation oder bei der Vorbereitung einer systemischen Therapie oder einer Zoster-Impfung (VZV) angezeigt [14] [15]. Auch hier gilt: Die Labordiagnostik möglichst nur bei wirklichem Verdacht einsetzen, Routinesuchtests sollten entfallen.

Diskussion

Wir haben für unsere Praxis Laborroutinen erarbeitet, wo die Bestimmungen nach bestimmten Indikationen gruppiert sind. Viele immunologische und andere Labortests generieren häufig genug Befunde, die keine therapeutische Konsequenz haben, jedoch einen hohen Erklärungsaufwand gegenüber den Patienten verursachen. Ein immunologisches Massenscreening (Infektionsserologie, ANA und Rheumafaktor, IgE, Lymphozytensubpopulationen) ohne begründeten klinischen Verdacht ist nicht sinnvoll. Man sollte immer wieder hinterfragen: Was mache ich mit dem Befund im Kontext mit der Hauterkrankung meiner Patienten?

Das Verteilungsmuster der immunologisch bedingten Hauterkrankungen in der Praxis scheint uns typisch für die Dermatologie: Häufiges ist häufig (Psoriasis, Neurodermitis, Urtikaria), Seltenes kommt selten vor (blasenbildende Dermatosen, Hautlymphome). Insbesondere die Diagnosen der Immunmangelerkrankungen ergaben sich aus einer aufmerksamen Anamneseerhebung mit nachfolgender entsprechender Labordiagnostik und waren nicht das Ergebnis eines immunologischen Massenscreenings. Die Patienten mit Autoimmunerkrankungen (Kollagenosen, alle ohne systemische Manifestationen) betreuen wir z. T. in Zusammenarbeit mit Rheumatologen, teilweise zusammen mit den Hausärzten. Vor einer selbstständigen Diagnosestellung (Psoriasisarthritis, SLE) schrecken wir als dermatologische Facharztpraxis nicht zurück. Auf die Bedeutung immunologischer Erkenntnisse für die Durchführung immunmodulierender Therapien sind wir an anderer Stelle ausführlich eingegangen [7] [31]. Wir nutzen für das eigene Verständnis und v. a. für die Patientenaufklärung die möglicherweise sehr oberflächliche Einteilung der Dermatosen gemäß der in deren Pathogenese dominierenden Zytokinmuster ([Abb. 1]). Die Abbildung nutzen wir für das Patientengespräch und erläutern, wo die jeweilige Immunmodulation eingreift und was dies für das Immunsystem und für eventuelle Nebenwirkungen heißt. Tiefergehende immunologische Erkenntnisse sind vielleicht für Fortbildungszwecke interessant, spielen aber in unserem Praxisalltag keine Rolle.

Abb. 1 Zytokinmuster in der Pathogenese der immunologisch bedingten Hauterkrankungen. Material für Fortbildung und Patientenaufklärung (modifiziert nach [2]).

Biologika haben einen festen Platz in den Therapiealgorithmen der Dermatologie gefunden. Es handelt sich um hoch spezifische, gut wirksame, sichere Arzneimittel [2]. Trotzdem muss man auf eventuelle Nebenwirkungen gefasst sein, da in das Immunsystem der Patienten eingegriffen wird. Beschrieben wurden paradoxe Arzneimittelreaktionen, gekennzeichnet dadurch, dass (zumindest scheinbar und morphologisch ähnlich) genau die Symptome exazerbieren, welche unterdrückt werden sollen. Solche paradoxen Reaktionen sind v. a. für die Therapie der Psoriasis mit TNFα-Blockern beobachtet worden [45]. Die psoriasiformen Hautveränderungen treten auch bei der Therapie rheumatologischer Erkrankungen (also bei anderen Typ-I-Erkrankungen) auf [46]. Immunologische Analysen zeigten, dass diesen Psoriasischüben andere Pathogenesemechanismen (Zytokinmuster) zugrunde liegen und dass sie bei Absetzen des Präparates sistierten [47] [48]. Es ist gut möglich, dass paradoxe Reaktionen bei der Behandlung mit TNFα-Blockern als „Non-Response“ interpretiert werden und durch Wechsel der Therapiestrategie verschwanden. Wir haben dieses Phänomen in unserer kleinen Praxiskohorte nicht beobachtet.

Wir haben sehr positive Erfahrungen mit der Einrichtung einer Spezialsprechstunde Immundermatologie gemacht, in der wir v. a., aber bei Weitem nicht ausschließlich, Patienten mit chronischen Immundermatosen unter Immunmodulation betreuen [14]. Diese Organisationsform erlaubt eine Fokussierung auf immunologische Diagnostik und Therapie für eine bestimmte, begrenzte Sprechstundenzeit, unterstützt von dafür aus- und weitergebildeten MFAs. Wir nutzen die diesbezüglichen Schulungsangebote der pharmazeutischen Industrie. Das Management von Biologikatherapien oder des Krankheitsverlaufes einer Kollagenose in einer „normalen“ Akutsprechstunde erscheint uns in unserem Praxisalltag als nicht mehr adäquat.

Interessenkonflikt

Im Zusammenhang mit der hier dargestellten Thematik haben die Autorinnen und Autoren keinen Interessenkonflikt anzugeben.

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Publication History

Article published online:
19 May 2022