Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom. Leitlinie der DGGG, DKG und DKH (S3-Level, AWMF-Registernummer 032/033OL, Mai 2021) – Teil 1 mit Empfehlungen zu Epidemiologie, Früherkennung, Diagnostik und Therapie

Zusammenfassung

Ziel Im März 2021 erschien das Update der interdisziplinären S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Zervixkarzinom (AWMF-Registernummer: 032/033OL). Die Leitlinienarbeit ist von der Deutschen Krebshilfe im Rahmen des Leitlinienprogramms Onkologie gefördert. Die Koordination erfolgte durch die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) und der Arbeitsgemeinschaft Onkologische Gynäkologie (AGO) der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG).

Methoden Der Aktualisierungsprozess der S3-Leitlinie aus dem Jahre 2014 basierte entweder auf der Aufarbeitung der verfügbaren Evidenz nach den Kriterien der evidenzbasierten Medizin, einer Adaptierung von vorhandenen evidenzbasierten nationalen und internationalen Leitlinien oder – bei Fehlen einer Evidenzgrundlage – auf dem Konsens der beteiligten Fachexperten. Nach anfänglicher Sichtung der aktuellen Literatur nach vorgegebenem Algorithmus wurden mehrere Felder identifiziert, die, im Gegensatz zur Vorläuferversion aus dem September 2014, neue Empfehlungen oder Statements benötigten, um der aktuell publizierten Literatur und der Evidenzaufarbeitung Genüge zu tun.

Empfehlungen Die Kurzversion dieser Leitlinie beinhaltet Empfehlungen und Statements zur Epidemiologie, Früherkennung, Diagnostik, Therapie von Patientinnen mit Zervixkarzinom. Zu den wesentlichen Neuerungen durch die Aktualisierung der Leitlinie gehören die 2018 neu publizierte FIGO-Klassifikation, das offene radikale Vorgehen bei Zervixkarzinom bis Stadium FIGO IB1 sowie der Einsatz der Sentinel-Lymphknoten-Technik bis Tumoren ≤ 2 cm. Weitere Änderungen betreffen den Einsatz des PET-CTs, neue Optionen in der Strahlentherapie (z. B. intensitätsmodulierte Strahlentherapie, Image-guided adaptive Brachytherapie) und medikamentöse Therapien in der Rezidiv- bzw. metastasierten Situation.

Schlüsselwörter

Leitlinie - Zervixkarzinom - zervikale intraepitheliale Neoplasie - Therapie - Nachsorge

I  Leitlinieninformationen

Herausgeber

Leitlinienprogramm Onkologie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF), Deutschen Krebsgesellschaft e. V. (DKG) und Deutschen Krebshilfe (DKH).

Leitlinienprogramm der DGGG, OEGGG und SGGG

Informationen hierzu finden Sie am Ende der Leitlinie.

Finanzierung der Leitlinie

Diese Leitlinie wurde von der Deutschen Krebshilfe (DKH) im Rahmen des Leitlinienprogramms Onkologie gefördert.

Zitierweise

Diagnosis, Therapy and Follow-up of Cervical Cancer. Guideline of the DGGG, DKG and DKH (S3-Level, AWMF Registry No. 032/033OL, May 2021) – Part 1 with Recommendations on Epidemiology, Screening, Diagnostics and Therapy. Geburtsh Frauenheilk 2022; 82: 139 – 180

Leitliniendokumente

Die vollständige deutsche Langfassung, eine Laienversion und eine DIA-Version dieser Leitlinien sowie eine Aufstellung der Interessenkonflikte aller Autoren befinden sich auf der Homepage der AWMF: https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/032-033OL.html

Die Leitlinie ist außerdem in der App des Leitlinienprogramms Onkologie enthalten: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/app/

Leitliniengruppe

Die in [Tab. 1] und [2] aufgeführten Organisationen und deren Vertreter waren als Leitlinienautoren an der Erstellung dieser Leitlinie involviert. Die Leitlinie wurde unter direkter Beteiligung einer Patientenvertreterin mit eigenem Stimmrecht erstellt. An der Erarbeitung dieser S3-Leitlinie waren zu einzelnen Aspekten mit sozialmedizinischer Relevanz Ärztinnen und Ärzte des Kompetenz Centrums Onkologie des GKV-Spitzenverbandes und der MDK-Gemeinschaft beratend beteiligt. Sie haben an den Abstimmungen zu den einzelnen Empfehlungen nicht teilgenommen und sind für den Inhalt dieser Leitlinie nicht verantwortlich.

Tab. 1 Federführender und/oder koordinierender Leitlinienautor.

Autor	AWMF-Fachgesellschaft
Prof. Dr. Matthias W. Beckmann	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG); Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V. (AGO)
Prof. Dr. Tanja Fehm	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V. (DGGG)

Tab. 2 Beteiligte Leitlinienautoren/-innen.

Autor/-in Mandatsträger/-in	DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/ AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesellschaft/ Organisation/Verein
Prof. Dr. Jan Menke	Arbeitsgemeinschaft Bildgebung in der Onkologie (ABO)
Prof. Dr. Olaf Ortmann	Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren (ADT)
PD Dr. Carmen Stromberger Vertretung: Prof. Dr. Karin Oechsle	Arbeitsgemeinschaft für Palliativmedizin (APM)
Dipl.-Psych. Beate Hornemann Vertretung: Dr. Friederike Mumm	Arbeitsgemeinschaft für Psychoonkologie (PSO)
Prof. Dr. Peter Mallmann (Senior Koordinator) Prof. Dr. Tanja Fehm (Mandatsträger)	Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO)
Prof. Dr. Christoph Grimm (Mandatsträger) Dr. Alina Sturdza (Stellvertreter)	Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie der Österreichischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe/AGO der OEGGG
PD Dr. Edward Wight (Mandatsträger) Dr. Kristina Loessl (Stellvertreter)	Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe/AGO der SGGG
Prof. Dr. Michael Golatta (bis 03/20)	Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Radiologie (AGR)
Dr. Volker Hagen	Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO)
Dr. Timm Dauelsberg (Mandatsträger) Prof. Dr. Ingo Diel (Stellvertreter)	Arbeitsgemeinschaft Onkologische Rehabilitation und Sozialmedizin (AGORS)
Prof. Dr. Ingo Diel	Arbeitsgemeinschaft Supportive Maßnahmen in der Onkologie (AGSMO)
Prof. Dr. Karsten Münstedt	Arbeitsgemeinschaft Prävention und integrative Onkologie (PRIO)
Prof. Dr. Eberhard Merz	Arbeitsgemeinschaft für Ultraschalldiagnostik in Gynäkologie und Geburtshilfe (ARGUS)
Prof. Dr. Dirk Vordermark (Mandatsträger) Prof. Dr. Katja Lindel (Stellvertreter)	Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie (ARO)
Prof. Dr. Christian Wittekind	Arbeitsgemeinschaft Tumorklassifikation in der Onkologie (ATO)
PD Dr. Volkmar Küppers (Mandatsträger) Prof. Dr. Ralph Lellé (Stellvertreter)	Arbeitsgemeinschaft Zervixpathologie und Kolposkopie (AG-CPC)
Prof. Dr. med. Klaus Joachim Neis (bis 31.08.2019) Prof. Dr. Henrik Griesser (ab 01.09.2019)	Arbeitsgemeinschaft zytologisch tätiger Ärzte in Deutschland (AZÄD)
Birgit Pöschel	Bundesverband Deutscher Pathologen (BDP) e. V.
Dr. Manfred Steiner (Mandatsträger) Dipl.-Med. Ulrich Freitag (Stellvertreter)	Berufsverband der Frauenärzte (BVF)
Tobias Gilster	Berufsverband Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen in Deutschland (BNGO)
PD Dr. Alexander Schmittel	Berufsverband der niedergelassenen Hämatologen (BNHO)
Prof. Dr. Michael Friedrich	Bundesarbeitsgemeinschaft Leitender Ärztinnen und Ärzte in der Frauenheilkunde und Geburtshilfe (BLFG)
Heidemarie Haase (Mandatsträger) Marion Gebhardt (Stellvertreter)	Bundesverband Frauenselbsthilfe nach Krebs (FSH)
Prof. Dr. Ludwig Kiesel	Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE)
Prof. Dr. Matthias W. Beckmann (Leitlinienkoordinator) Prof. Dr. Christian Dannecker (Mandatsträger)	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Prof. Dr. Michael Reinhardt (Mandatsträger) Prof. Dr. Michael Kreißl (Stellvertreter)	Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin (DGN)
Dr. Marianne Kloke	Deutsche Gesellschaft für Palliativmedizin (DGP)
Prof. Dr. Lars-Christian Horn	Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP)
Prof. Dr. Regina Wiedemann	Deutsche Gesellschaft für Pflegewissenschaft (DGP)
Prof. Dr. Simone Marnitz-Schulze	Deutsche Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO)
Prof. Dr. Eberhardt Merz	Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin e. V. (DEGUM)
Prof. Dr. Anne Letsch	Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)
Dr. Isabella Zraik	Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU)
Dr. Bernhard Mangold (Mandatsträger) Dr. Jochen Möckel (Stellvertreter)	Deutsche Gesellschaft für Zytologie (DGZ)
PD Dr. Céline Alt	Deutsche Röntgengesellschaft (DRG)
Prof. Dr. Pauline Wimberger	European Society for Gynaecological Oncology (ESGO)
Prof. Dr. Peter Hillemanns	Komplementäre Leitlinie zur Früherkennung, Zertifizierungskommission gynäkologischer Krebszentren
Kerstin Paradies	Konferenz onkologischer Kranken- und Kinderkrankenpflege (KOK)
Prof. Dr. Alexander Mustea	Nord-Ostdeutsche Gesellschaft für Gynäkologische Onkologie (NOGGO)
Prof. Dr. Dominik Denschlag	Studiengruppe der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO)
Ulla Henscher (Mandatsträger) Reina Tholen (Stellvertreter)	Zentralverband der Physiotherapeuten/Krankengymnasten (ZVK)

Die methodische Begleitung erfolgte durch das Office des Leitlinienprogramms Onkologie und der AWMF ([Tab. 3]). Die Leitliniengruppe wurde unterstützt durch das Projektteam und das Leitliniensekretariat ([Tab. 4]).

Tab. 3 Methodische Begleitung.

Name	Stadt
Dr. Markus Follmann MPH M. Sc. (Office des Leitlinienprogramms Onkologie – Deutsche Krebsgesellschaft)	Berlin
Dipl.-Soz. Wiss. Thomas Langer (Office des Leitlinienprogramms Onkologie – Deutsche Krebsgesellschaft)	Berlin
Dr. Monika Nothacker MPH (stellvertr. Leiterin – AWMF-Institut für Medizinisches Wissensmanagement)	Berlin
PD Dr. Simone Wesselmann, MBA (Deutsche Krebsgesellschaft – Bereich Zertifizierung, Qualitätsindikatoren)	Berlin
Dipl.-Biologe Gregor Wenzel	Berlin

Tab. 4 Leitliniensekretariat und Projektteam.

Name	Stadt
Dr. Martin C. Koch (Leitliniensekretariat)	Erlangen
Dr. Frederik A. Stübs (Leitliniensekretariat)	Erlangen
Dr. Anna K. Dietl (Projektteam)	Erlangen
Anna Sevnina (Projektteam)	Erlangen
Dr. Franziska Mergel (Projektteam)	Erlangen
PD Dr. Laura Lotz (Projektteam)	Erlangen
PD Dr. Carolin C. Hack (Projektteam)	Erlangen
Dr. Anne Ehret (Projektteam)	Düsseldorf
Dr. Daniel Gantert (Projektteam)	Düsseldorf
Dr. Franca Martignoni (Projektteam)	Düsseldorf

Verwendete Abkürzungen

AIS: Adenocarcinoma in situ

CAM: Complementary and alternative Medicine (Komplementär- und Alternativmedizin)

CHT: Chemotherapie

CIN: zervikale intraepitheliale Neoplasie

CT: Computertomografie

EG: Empfehlungsgrad

EK: Expertenkonsens

FIGO: Fédération internationale de Gynécologie et dʼObstétrique (franz. für „Internationale Vereinigung für Gynäkologie und Geburtskunde“)

GKV: Gesetzliche Krankenversicherung

HE: Hysterektomie

HPV: humanes Papillomavirus

ICG: Indocyaningrün

IECC: International endocervical Adenocarcinoma Classification

KI: Konfidenzintervall

LoE: Level of Evidence (Evidenzstärke)

MDK: Medizinischer Dienst der Krankenkassen

MRT: Magnetresonanztomografie

NECC: Neuroendocrine cervical Carcinoma (neuroendokrines Zervixkarzinom)

Pap: zytologischer Abstrich nach Papanicolaou

PET: Positronenemissionstomografie

R(CH)T: simultane Radio(chemo)therapie

SMILE: stratifizierte muzinproduzierende Läsion

SNB: Sentinel-Lymphknoten-Biopsie

STIKO: Ständige Impfkommission des Robert Koch-Instituts

TNM: Tumor–Nodes–Metastasen

UICC: Union internationale contre le cancer
 

II  Leitlinienverwendung

Fragestellung und Ziele

Die Rationale für diese Leitlinie ist die Problematik der Versorgungsunsicherheit, der in den letzten 15 Jahren nicht weiter gesenkten Mortalität und Morbidität sowie die derzeit weiterhin vorhandene große Therapievarianz bei Patientinnen mit Zervixkarzinom. Die Zielorientierung der aktualisierten Leitlinie bleibt wie in der Version von 2014 bestehen. Die Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom“ versteht sich als ein evidenz- und konsensusbasiertes Instrument zur Versorgung der Patientinnen mit Zervixkarzinom. Sie dient dazu, den Patientinnen dem jeweiligen Stand der Erkrankung angemessene, wissenschaftlich begründete, aktuelle und wirtschaftliche Verfahren in der Diagnostik, Therapie, Nachsorge und Rehabilitation anzubieten. Die aktuelle Version der Leitlinie soll die Grundlagen für handlungsrelevante, ärztliche Entscheidungsprozesse liefern. Dies auch vor dem Hintergrund des Konzepts des „shared-decision making“.

Versorgungsbereich

Die Leitlinie umfasst das gesamte Spektrum der Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientin mit Zervixkarzinom, inklusive der Patientin mit mikroinvasiven Läsionen/hochgradigen Vorstufen (exklusive der Patientin mit frühen Vorstufen/präinvasiven Läsionen). Der Anwendungsbereich der Leitlinie ist von sektorübergreifender Bedeutung. Er umfasst sowohl den ambulanten als auch den stationären Versorgungssektor und die Rehabilitation.

Anwenderzielgruppe

Diese S3-Leitlinie richtet sich an alle Patientinnen, die an einem Zervixkarzinom (inklusive mikroinvasive Läsionen/hochgradige Vorstufen, exklusive frühe Vorstufen/präinvasive Läsionen) erkrankt sind, und an deren Angehörige.

Adressaten

Die Empfehlungen der Leitlinie richten sich an alle Ärzte und Angehörige von Berufsgruppen, die mit der ambulanten und/oder stationären Versorgung sowie Rehabilitation von Patientinnen mit Zervixkarzinom befasst sind.

Weitere Adressaten der Leitlinie sind

• medizinisch-wissenschaftliche Fachgesellschaften und Berufsverbände,

• Interessenvertretungen der Frauen (Frauengesundheitsorganisationen, Patienten- und Selbsthilfeorganisationen),

• Qualitätssicherungseinrichtungen und Projekte auf Bundes- und Länderebene (z. B. AQUA, ADT, IQWiG, GEKID, „gesundheitsziele.de“, IQTIG),

• gesundheitspolitische Einrichtungen und Entscheidungsträger auf Bundes- und Länderebene,

• Zertifizierungseinrichtungen (z. B. DKG)

• Kostenträger

Verabschiedung und Gültigkeitsdauer

Die Gültigkeit dieser Leitlinie wurde durch die Vorstände/Verantwortlichen der beteiligten medizinischen Fachgesellschaften, Arbeitsgemeinschaften, Organisationen und Vereine sowie durch den Vorstand der DGGG, SGGG, OEGGG sowie der DGGG/OEGGG/SGGG-Leitlinienkommission bestätigt und damit in ihrem gesamten Inhalt genehmigt. Diese Leitlinie besitzt eine Gültigkeit bis 10/2025. Diese Dauer ist aufgrund der inhaltlichen Zusammenhänge geschätzt. Bei dringendem Bedarf kann eine Leitlinie früher aktualisiert werden, bei weiterhin aktuellem Wissensstand kann ebenso die Dauer verlängert werden.

III  Methodik

Grundlagen

Die Methodik zur Erstellung dieser Leitlinie wird durch die Vergabe der Stufenklassifikation vorgegeben. Das AWMF-Regelwerk (Version 1.0) gibt entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der niedrigsten Stufe (S1), der mittleren Stufe (S2) und der höchsten Stufe (S3) unterschieden. Die niedrigste Klasse definiert sich durch eine Zusammenstellung von Handlungsempfehlungen, erstellt durch eine nicht repräsentative Expertengruppe. Im Jahr 2004 wurde die Stufe S2 in die systematische Evidenzrecherche-basierte (S2e) oder strukturelle Konsens-basierte Unterstufe (S2k) gegliedert. In der höchsten Stufe S3 vereinigen sich beide Verfahren. Diese Leitlinie entspricht der Stufe: S3.

Die methodische Vorgehensweise bei der Erstellung der Leitlinie ist im Leitlinienreport dargelegt. Dieser ist z. B. auf den Seiten des Leitlinienprogramms Onkologie (https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/zervixkarzinom/) und den Seiten der AWMF (http://www.awmf.org/) frei verfügbar.

Evidenzbeurteilung nach SIGN

Zur Klassifikation des Verzerrungsrisikos der identifizierten Studien wurde in dieser Leitlinie das in [Tab. 5] aufgeführte System des Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) verwendet (siehe https://www.sign.ac.uk/media/1050/sign50_2019.pdf).

Tab. 5 Schema der verwendeten Evidenzklassifikation nach SIGN.

Grad	Beschreibung
1++	qualitativ hochwertige Metaanalysen, systematische Übersichten von RCTs, oder RCTs mit sehr geringem Risiko systematischer Fehler (Bias)
1+	gut durchgeführte Metaanalysen, systematische Übersichten von RCTs, oder RCTs mit geringem Risiko systematischer Fehler (Bias)
1−	Metaanalysen, systematische Übersichten von RCTs, oder RCTs mit hohem Risiko systematischer Fehler (Bias)
2++	qualitativ hochwertige systematische Übersichten von Fallkontroll- oder Kohortenstudien oder qualitativ hochwertige Fallkontroll- oder Kohortenstudien mit sehr niedrigem Risiko systematischer Verzerrungen (Confounding, Bias, „Chance“) und hoher Wahrscheinlichkeit, dass die Beziehung ursächlich ist
2+	Gut durchgeführte Fallkontrollstudien oder Kohortenstudien mit niedrigem Risiko systematischer Verzerrungen (Confounding, Bias, „Chance“) und moderater Wahrscheinlichkeit, dass die Beziehung ursächlich ist.
2−	Fallkontrollstudien oder Kohortenstudien mit einem hohen Risiko systematischer Verzerrungen (Confounding, Bias, „Chance“) und signifikantem Risiko, dass die Beziehung nicht ursächlich ist.
3	nicht analytische Studien, z. B. Fallberichte, Fallserien
4	Expertenmeinung

Empfehlungsgraduierung

In der Leitlinie werden zu allen evidenzbasierten Statements und Empfehlungen das Evidenzlevel (nach SIGN) der zugrunde liegenden Studien sowie bei Empfehlungen zusätzlich die Stärke der Empfehlung (Empfehlungsgrad) ausgewiesen. Hinsichtlich der Stärke der Empfehlung werden in dieser Leitlinie 3 Empfehlungsgrade unterschieden ([Tab. 6]), die sich auch in der Formulierung der Empfehlungen jeweils widerspiegeln:

Tab. 6 Graduierung von Empfehlungen.

Symbolik	Beschreibung der Verbindlichkeit	Ausdruck
A	starke Empfehlung	soll/soll nicht
B	einfache Empfehlung	sollte/sollte nicht
0	offene Empfehlung mit geringer Verbindlichkeit	kann/kann nicht

Grundsätzlich orientiert sich der Empfehlungsgrad an der Stärke der verfügbaren Evidenz, d. h. bei hohem Evidenzgrad (z. B. Metaanalysen/systematische Übersichten von RCTs oder mehrere methodisch hochwertige RCTs) wurde auch eine starke Empfehlung (Empfehlungsgrad A, „soll“) ausgesprochen.

Darüber hinaus wurden jedoch die folgenden Kriterien berücksichtigt, die zum Abweichen der Empfehlungsstärke nach oben oder unten geführt haben können:

Konsistenz der Studienergebnisse

• Bsp.: Die Effektschätzer der Studienergebnisse gehen in unterschiedliche Richtungen und zeigen keine einheitliche Tendenz.

Klinische Relevanz der Endpunkte und Effektstärken

• Bsp.: Es liegen zwar Studien mit Ergebnissen in eine Richtung vor, jedoch wird die Bedeutung der gewählten Endpunkte und/oder Effektstärken als nicht relevant eingeschätzt.

Nutzen-Risiko-Verhältnis

• Bsp.: Dem nachgewiesenen Nutzen einer Intervention steht ein relevanter Schadensaspekt gegenüber, der gegen eine uneingeschränkte Empfehlung spricht.

Ethische Verpflichtungen

• Bsp.: Downgrading: Aus ethischen Gründen kann eine Intervention mit nachgewiesenem Nutzen nicht uneingeschränkt angeboten werden. Upgrading: starke Empfehlung auf Basis von z. B. Fallkontrollstudien, da aus ethischen Gründen ein RCT nicht durchführbar ist.

Patientenpräferenzen

• Bsp.: Eine Intervention mit nachgewiesenem Nutzen wird nicht stark empfohlen, da sie von den Patienten als belastend oder nicht praktikabel abgelehnt wird.

Anwendbarkeit, Umsetzbarkeit in der Versorgung

• Bsp.: Eine Intervention mit nachgewiesenen positiven Effekten kann nicht empfohlen werden, weil sie im regionalen Versorgungssystem aus strukturellen Gründen nicht angeboten werden kann.

Statements

Als Statements werden Darlegungen oder Erläuterungen von spezifischen Sachverhalten oder Fragestellungen ohne unmittelbare Handlungsaufforderung bezeichnet. Sie werden entsprechend der Vorgehensweise bei den Empfehlungen im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens verabschiedet und können entweder auf Studienergebnissen oder auf Expertenmeinungen beruhen.

Konsensusfindung und Konsensusstärke

Im Rahmen einer strukturierten Konsenskonferenz nach dem NIH Typ (S2k/S3-Niveau) stimmen die berechtigten Teilnehmer der Sitzung die ausformulierten Statements und Empfehlungen ab. Der Ablauf war wie folgt: Vorstellung der Empfehlung, Inhaltliche Nachfragen, Vorbringen von Änderungsvorschlägen, Abstimmung aller Änderungsvorschläge. Bei Nichterreichen eines Konsensus (> 75% der Stimmen), Diskussion und erneute Abstimmung. Abschließend wird abhängig von der Anzahl der Teilnehmer die Stärke des Konsensus ermittelt ([Tab. 7]).

Tab. 7 Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung.

Symbolik	Konsensusstärke	prozentuale Übereinstimmung
+++	starker Konsens	Zustimmung von > 95% der Teilnehmer
++	Konsens	Zustimmung von > 75 – 95% der Teilnehmer
+	mehrheitliche Zustimmung	Zustimmung von > 50 – 75% der Teilnehmer
–	kein Konsens	Zustimmung von < 51% der Teilnehmer

Expertenkonsens

Statements/Empfehlungen, für die eine Bearbeitung auf der Grundlage von Expertenkonsens der Leitliniengruppe beschlossen wurde, sind als „Expertenkonsens“ (EK) ausgewiesen. Für die Graduierung dieser Empfehlungen wurden keine Symbole verwendet, die Stärke des Expertenkonsenses ergibt sich aus der verwendeten Formulierung (soll/sollte/kann) entsprechend der Abstufung in [Tab. 6].

IV  Leitlinie

1  Epidemiologie

Die Daten des Robert Koch-Instituts und des GEKID von 2019 geben für das Jahr 2016 eine Zahl von 4380 neu an einem Zervixkarzinom erkrankten Frauen an sowie 1562 Sterbefälle. Somit ist im Vergleich zu 2002 die Inzidenz (n = 6500 zu 4380) weiter deutlich rückläufig und die Zahl der Sterbefälle (n = 1700 zu 1562) beim Zervixkarzinom gering gesunken. Es besteht die Erwartung, dass die Implementierung der HPV-Impfung 2007 für Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren die Inzidenz- und Mortalitätsraten zukünftig weiter sinken lassen wird. Seit Juni 2018 empfiehlt die STIKO auch die Impfung für Jungen im Alter von 9 bis 14 Jahren. Dies soll bei Erreichen einer ausreichenden Impfquote u. a. durch die Herdenprotektion die Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms weiter senken. Die relative 5-Jahres-Überlebens-Rate mit einem Zervixkarzinom lag 2016 bei 67% und die 10-Jahres-Überlebens-Rate bei 63% [1], [2]. Die Altersverteilung zeigt einen Gipfel zwischen 40 und 59 Jahren. Das mittlere Alter bei der Erstdiagnose des Zervixkarzinoms mit derzeit 55 Jahren hat sich in den letzten 25 Jahren um 15 Jahre verringert [1]. Weitere Informationen zu regionalen Unterschieden, histologischen Subtypen und Risikofaktoren finden sich in der Langversion der Leitlinie.

2  Prävention und Früherkennung

Aufgrund der komplementären S3-Leitlinien wurden keine eigenen Empfehlungen erarbeitet, sondern auf die entsprechenden S3-Leitlinien „Impfprävention HPV-assoziierter Neoplasien (AWMF-Registernummer 082/002)“ und „Prävention des Zervixkarzinoms (AWMF-Registernummer 015/027OL)“verwiesen [3], [4].

3  Patientinnenaufklärung

3.1  Patientinneninformation und -aufklärungsinhalte

3.1.1  Diagnosemitteilung

3.1.2  Aufklärung über die Behandlung

3.1.2.1  Aufklärungsinhalte mit der Patientin mit metastasiertem bzw. rezidiviertem Zervixkarzinom

4  Diagnostik

2018 wurde die neue FIGO-Klassifikation eingeführt, die auch Ergebnisse der radiologischen Bildgebung bzw. von Biopsien in die Festlegung sämtlicher Stadien miteinbezieht (s. Tab. 19 auf S. 261 der Langfassung der S3-Leitlinie). Darüber hinaus werden paraaortale Lymphknoten als pN1 und nicht mehr pM1 gewertet. Bisher war die FIGO-Klassifikation des Zervixkarzinoms eine rein klinische Stadieneinteilung und beruhte auf der bimanuellen Untersuchung der Patientin durch den Gynäkologen. Aufgrund der derzeit nicht konkruenten Klassifikation zwischen FIGO (neu) und TNM (alt) ist in der jetzigen überarbeiteten Version der Leitlinie weiterhin die alte FIGO-Version gültig. Zudem liegen aktuell auch noch keine Daten aus klinischen Studien vor, die auf der neuen Klassifikation basieren.

4.1  Diagnostik als Grundlage der Therapiewahl

4.1.1  Konsentierte Abbildungen der Leitliniengruppe zur Diagnosestellung und Stadiendefinition als Grundlage der Therapieentscheidung

Die Leitliniengruppe hat 2 Abbildungen zur Diagnosestellung und Stadiendefinition als Grundlage für die Therapieentscheidung für FIGO ≤ IIB und > II B ([Abb. 1] und [2]) konsentiert.

Abb. 1 Diagnosestellung Stadiendefinition als Grundlage der Therapieentscheidung ≤ FIGO-Stadium IIB (geprüft/2021). [rerif]

Abb. 2 Diagnosestellung und Stadiendefinition als Grundlage der Therapieentscheidung > FIGO-Stadium IIB (geprüft 2021). [rerif]

4.1.2  Empfehlungen zur Diagnostik

5  Pathologie

5.1  Klassifikation invasiver Zervixkarzinome

5.1.1  Tumortypisierung

Die Mehrheit der invasiven Zervixkarzinome sind Plattenepithelkarzinome (~ 80%) und Adenokarzinome (~ 5 – 20%) [15]. Andere Tumorentitäten sind selten. Prognostisch ungünstige Tumortypen sind insbesondere das neuroendokrine (groß- oder kleinzellige) und die nicht HPV-assoziierten Adenokarzinome, mit Ausnahme des klarzelligen Adenokarzinoms.

5.1.2  Stadieneinteilung des Zervixkarzinoms

Die postoperative Stadieneinteilung erfolgt nach der TNM-Klassifikation [16]. Prinzipiell werden mikro- und makroinvasive Karzinome unterschieden.

5.2  Aufarbeitung des Gewebes

5.2.1  Diagnostische Biopsien

5.2.2  Konisationen

5.2.3  Trachelektomie

5.2.4  Präparat nach radikaler Hysterektomie

5.2.5  Lymphonodektomiepräparate

5.2.6  Sentinel-Lymphknoten

5.3  Morphologische Prognosefaktoren

Etablierte Prognosefaktoren beim Zervixkarzinom sind das Tumorstadium und der Nachweis von pelvinen bzw. paraaortalen Lymphknotenmetastasen [17] – [23]. Zu den Themen Resektionsrand, Tumorgröße, Histologie des Tumortyps, HPV-Status, IECC-Klassifikation, Veneninfiltration, Perineuralscheideninfiltration, Infiltrationstiefe, Mikro- und Makrometastasen, immunhistochemisches Ultrastaging, molekularer Marker, TCGA-Klassifikation, Mutationslast und PD-L1-Expression siehe Kapitel 7.3 der Langversion der Leitlinie.

6  Grundlagen der Therapie

Zum Zeitpunkt der Leitlinie lag der Leitliniengruppe bereits die neue FIGO-Klassifikation vor. Die zugrunde liegende Datenlage beruht auf der vorherigen Klassifikation. Daher beziehen sich alle Tumorstadien auf die alte FIGO-Klassifikation.

6.1  Primäre Therapie

Die primäre Therapie besteht entweder aus einer Operation oder einer Radiochemotherapie. Bei Patientinnen bis zum Stadium FIGO IIA wird die operative Therapie empfohlen. Die primäre Radio(chemo)therapie wird vor allem in den ausgedehnten Stadien (ab Stadium IIB), sowie bei Lymphknotenbefall und Inoperabilität eingesetzt. Bei Vorliegen mehrerer präoperativ nachgewiesener Risikofaktoren (d. h. Lymphangiosis [L1], R1, G3 [fragliche Bedeutung und nur in Kombination mit 2 weiteren Risikofaktoren], neuroendokrines Karzinom, Tumor > 4 cm [Stadium], oder histologisch gesicherte Lymphknotenmetastasen) wird ebenfalls die Radio(chemo)therapie empfohlen. Die Therapiewahl im Stadium IV sollte individuell erfolgen. Insgesamt werden diesbezüglich bei der Therapieentscheidung keine Unterschiede zwischen den histologischen Tumorentitäten (z. B. Adenokarzinom oder Plattenepithelkarzinom) gemacht. Operation und simultane Radio(chemo)therapie führen in den Stadien IB und II bei unterschiedlicher prätherapeutischer Indikationsstellung zu gleichwertigen Langzeitergebnissen bei unterschiedlichem Rezidivmuster und Nebenwirkungsprofil der Therapien.

6.1.1  Operation – Hysterektomie und Lymphonodektomie

6.1.1.1  Operation der Gebärmutter

Es stehen unterschiedliche operative Techniken und -prinzipien zur operativen Therapie der Gebärmutter zur Verfügung (Konisation, einfache bzw. radikale Trachelektomie, einfache bzw. radikale Hysterektomie) ([Abb. 3]). Zur Klassifikation der radikalen Hysterektomie wird als Standard die Piver-Rutlege-Klassifikation von 1974 verwendet [24].

Abb. 3 Operative Therapietechniken und -prinzipien (geprüft 2021). [rerif]

6.1.1.2  Lymphonodektomien bzw. Sentinel-Lymphknoten zur Definition des Tumorstadiums

Die Integration des Sentinel-Lymphknotens als operatives Stagingkonzept bei Tumoren bis zu 2 cm und bei pT1a1 und L1 ist in der Aktualisierung der Leitlinie aufgrund der neuen Datenlage erfolgt. Methodisch zeigt sich hier darüber hinaus, dass Blau- und radioaktive Markierung gleichwertig sind zum intraoperativen Indocyaningrün (ICG).

6.1.1.3  Drainageneinlage nach Lymphonodektomie

6.1.2  Radio(Chemo)therapie

Die Radio(chemo)therapie kann neoadjuvant, primär und als adjuvante Therapie durchgeführt werden. Sie wird standardmäßig mit Cisplatin als Radiosensitizer durchgeführt. Es werden eine perkutane Radiotherapie und eine Brachytherapie unterschieden. Die Bestrahlungsfelder (pelvin/paraaortal) werden dem histologisch nachgewiesenen und nicht dem alleinigen bildgebenden Verdacht auf Lymphknotenbefall angepasst. Die Standardradio(chemo)therapie ab Stadium IIb bzw. bei niedrigeren Stadien mit vorliegenden histologisch nachgewiesenen Risikofaktoren ist die primäre zunächst perkutane Bestrahlung des Primärtumors und der pelvinen Lymphknoten in Kombination mit einer cisplatinhaltigen Chemotherapie gefolgt von einer Brachytherapie.

6.2  Neoadjuvante medikamentöse Therapie

6.3  Adjuvante Therapie

6.3.1  Adjuvante Therapie nach primärer Operation

6.3.2  Adjuvante Therapie nach primärer Radiochemotherapie

Nach einer primären Radio(chemo)therapie kann eine sekundäre Hysterektomie unter bestimmten Voraussetzungen (siehe Statement) oder eine erweiterte Chemotherapie diskutiert werden.

6.4  Therapie des lokal begrenzten Zervixkarzinoms ≤ FIGO-Stadium IIA

6.5  Stadienabhängige Therapie

6.5.1  Standardtherapie des invasiven Zervixkarzinoms

6.5.1.1  FIGO-Stadium IA (Synonym: frühe Stromainvasion, Mikrokarzinom bzw. mikroinvasives Karzinom)

6.5.1.2  FIGO-Stadium IB1 und IIA1

6.5.1.3  FIGO-Stadium IB2, IIA2 und IIB

6.5.1.4  FIGO-Stadium III

6.5.1.5  FIGO-Stadium IV

7  Operative Therapie

Auf Grundlage der neuen Evidenz aus dem LACC-Trial wurde die Empfehlung zum operativen Vorgehen bei der radikalen Hysterektomie der Patientin mit Zervixkarzinom geändert [31]. Hier soll das offene Verfahren gegenüber laparoskopischen Verfahren klar präferiert werden. Die entsprechende Empfehlung dazu wurde überarbeitet. Die Leitliniengruppe bewertet die prophylaktische Salpingektomie bei geplanter Hysterektomie als positiv. Der Stellenwert der sekundären Hysterektomie nach Radiochemotherapie ist weiterhin ungeklärt.

7.1  Operatives Vorgehen

7.2  Vorgehen nach primärer Radio(chemo)therapie

8  Strahlentherapie

Nach Überarbeitung wurden die Empfehlungen zur primären Radiochemotherapie bestehend aus den Elementen externe Strahlentherapie, simultane Cisplatin-haltige Chemotherapie und Brachytherapie bestätigt. Dabei wurde der Empfehlungsgrad für den Einsatz von intensitätsmodulierten Bestrahlungstechniken sowie der MRT-gestützten Planung der Brachytherapie im Rahmen der primären Radiochemotherapie des Zervixkarzinoms erhöht, da für diese Techniken nun neue Daten für einen klinischen Nutzen vorliegen.

8.1  Radiochemotherapie

8.1.1  Techniken der Radiatio (perkutane Radiatio)

8.1.2  Technik der Brachytherapie in der primären kombinierten Radiochemotherapie

8.1.3  Indikation zur primären Radiatio oder Radio(chemo)therapie

8.1.4  Adjuvante Radio(chemo)therapie

8.1.5  Adjuvante Chemotherapie nach abgeschlossener Radio(chemo)therapie

8.1.6  Neoadjuvante Radio(chemo)therapie

8.1.7  Ovarerhalt und Fertilität

8.1.8  Anämie unter Radiochemotherapie

8.1.9  Hyperthermie beim Zervixkarzinom

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

The conflicts of interest of all the authors are listed in the long German-language version of the guideline report./Die Interessenkonflikte der Autoren sind im Leitlinienreport aufgelistet.

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Publication History

Received: 29 September 2021
Received: 14 October 2021

Accepted: 17 October 2021

Article published online:
11 February 2022