Biomarker und Histologie bei idiopathischen inflammatorischen Myopathien

Schlüsselwörter

Biomarker - Histologie - idiopathisch - inflammatorisch - Myopathie

Key words

biomarker - histology - idiopathic - inflammatory - myopathy

Einleitung

Die Idiopathischen inflammatorischen Myopathien (IIM) sind eine Gruppe heterogener entzündlicher und chronischer Erkrankungen, zu deren Klassifikation es in den vergangenen Jahren mehrere neue unterschiedliche Vorschläge gab, so dass hier derzeit noch kein einheitlicher Konsens besteht. In diesem Beitrag wollen wir deshalb einen Überblick über klinisch und histopathologisch relevante Biomarker geben und auch die Neuerungen auf molekularer Ebene beleuchten.

Anlass für Alternativvorschläge zu konventionellen Klassifikationskriterien war einerseits die Identifizierung neuer Subgruppen wie z. B. die immunmediierten nekrotisierenden Myopathien (IMNM) oder die Myositis im Kontext des Antisynthetase-Syndroms (ASS), andererseits aber auch das zunehmende Wissen um Autoantikörper als prognostisch oder differentialtherapeutisch bedeutsame Biomarker. Konventionelle laborchemische Parameter wie die Creatinkinase (CK) Werte haben einen gut bekannten Wert in der täglichen Routine, der für die verschiedenen Myositiden jedoch differenziert betrachtet werden sollte. [1] [2] [3] [4] [5] [6].

Wir möchten auch auf ‚potentielle‘ Biomarker eingehen, die ihre Wertigkeit in der Routine noch konsolidieren müssen.

Myopathologische Untersuchungen der erkrankten Skelettmuskulatur lassen in vielen Fällen eine Einordnung mit hoher Genauigkeit zu, sodass eine Muskelbiopsie für die präzise Zuordnung in den meisten Fällen nicht nur hilfreich, sondern auch notwendig ist [5] [7] [8] [9].

Es wird hier eine detaillierte Beschreibung morphologischer Charakteristika der verschiedenen Krankheitsformen der IIMs gegeben, sowie auf Korrelationen mit Biomarkern hingewiesen, die dann gesamthaft als Mosaik für die Versorgung von Myositis-Patienten nutzbar sind (z. B. TIF1γ+DM, gering erhöhte CK Werte, kapilläre Komplementablagerungen, Tumorassoziation).

Konventionelle Biomarker

Muskelenzyme

Das häufigste sowohl in der Erstdiagnostik als auch in der Verlaufsbeurteilung der IIM verwendete Muskelenzym ist die Creatininkinase (CK). Sie stellt immer noch den wichtigsten Routinemarker dar. Eine Erhöhung des CK-Wertes ist nicht spezifisch für die IIM, sondern kann durch eine Vielzahl anderer Einflüsse und Erkrankungen wie z. B. Thyreopathien, medikamentös-toxische Schäden, nichtentzündliche Muskelerkrankungen (wie z. B. Muskeldystrophien) Muskeltraumen oder auch (Ausdauer-)Sport, hervorgerufen werden. Aufgrund dieser auch möglichen belastungsabhängigen CK-Erhöhungen lohnt eine Verlaufskontrolle nach mehrtägiger körperlicher Schonung vor Einleitung weiterer Maßnahmen.

Der individuelle CK-Normwert ist von der Muskelmasse und somit auch von Alter, Geschlecht, Trainingszustand und der Ethnizität abhängig [10]. Zu betonen ist, dass die Höhe der CK auch bei etablierter Diagnose einer IIM nicht 1:1 mit Floridität der Erkrankung gleichzusetzen ist, sondern intraindividuell zu betrachten ist und deshalb auch bei deutlicher Erhöhung nicht zwingend mit einer ausgeprägten Muskelschwäche einhergehen muss. Vice versa kann trotz nur diskret erhöhter CK-Werte ein hochflorides, immobilisierendes Krankheitsbild vorliegen. Die Höhe der CK-Werte ist bei den verschiedenen IIM oft ‚charakteristisch‘ verändert. Außerdem lässt sich der CK-Wert bei einigen Erkrankungen sehr, bei anderen weniger gut als Verlaufsmarker nutzen. Andere Enzyme, wie z. B. Myoglobin aber auch LDH und Aldolase erbringen im Allgemeinen keinen zusätzlichen Informationswert. Die Transaminasen (ALT, AST) spielen in der Verlaufsbeurteilung juveniler Myositiden eine gewisse Rolle, sollten aber auch beim Erwachsenen unbedingt initial bestimmt werden, um einen Ausgangsbefund zu haben, um eine (oft vermeintliche) medikamentöse Hepatotoxizität z. B. unter Methotrexattherapie, die tatsächlich Ausdruck persisitierender Krankheitsaktivität ist, zuordnen zu können.

Systemische Entzündungsparameter

Systemische Entzündungsparameter wie CRP und die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) sind bei den IIM nicht zwingend oder nur diskret erhöht. Bei Verlaufsformen mit schwerer interstitieller Lungenbeteiligung besteht eine Assoziation zu erhöhten Entzündungsparametern [11].

Troponine

Troponine gelten als myokardspezifisch und spielen deshalb eher im Rahmen der kardialen Diagnostik, insbesondere im Bereich des akuten Koronarysyndroms eine wesentliche Rolle [12]. Im Kontext der IIM werden Troponine oft zum Nachweis bzw. zur Verlaufsbeurteilung einer kardialen Affektion herangezogen [13]. Eine deutliche Erhöhung herzmuskelspezifischer Enzyme ist allerdings keinesfalls mit dem Beweis einer kardialen Manifestation einer Myositis gleichzusetzen, da insbesondere Troponin-T bei Muskelerkrankungen erhöht ist [14].

Krebs von den Lungen- assoziiertes Antigen 6 (KL-6)

KL-6 ist ein vor allem im asiatischen Raum gebräuchlicher Biomarker für interstitielle Lungenerkrankungen (ILD), der auch im Kontext IIM-assoziierter-ILD untersucht wurde, aber noch nicht breit verfügbar ist und dessen Wertigkeit im Kontext der IIM noch nicht abschließend beurteilt werden kann [15].

Myositisspezifische und Myositisassoziierte Antikörper (MSA/MAA)

Die Beschreibung neuer entitätsspezifischer Antikörper hat die Diagnostik der IIM in den vergangenen Jahren entscheidend vorangebracht, aber auch die eingangs geschilderten Diskussionen über sinnvolle Klassifikationen mitentfacht. Generell unterscheidet man myositisspezifische Antikörper (MSA), deren signifikanter Nachweis mit einer spezifischen Krankheitsentität assoziiert ist von myositisassoziierten Antikörpern (MAA), deren Nachweis „vieldeutiger“ ist und die begleitend zu einem MSA (häufig: Ro52-AK) oder isoliert (häufig: Ku-AK) auftreten können. Etwa 60% der Patienten mit IIM weisen einen positiven AK (MSA oder MAA) auf [16]. Bei der DM sind die folgenden MSA gängig: TIF1-gamma, NXP2-, Mi2-, MDA5- und SAE-; beim ASS: Jo1-, PL7- , PL12-, OJ-, EJ-, KS-, Ha-, Zo-; bei der IMNM SRP- und HMGCoR- und für die sporadische Einschlußkörpermyositis (sIBM) der c1NA -(Synonym Mup44) AK.

Auf die einzelnen MSA gehen wir weiter unten krankheitsspezifisch sowie in den [Tab 1A-C] ein. Methodisch werden MSA und MAA häufig mithilfe kommerziell erhältlicher Line-Blots detektiert, die sich in Art und Zahl der aufgetragenen Antigene, aber auch Sensitivität und Spezifität bgzl. des jeweiligen Antikörpernachweises unterscheiden.

Tab. 1A Zusammenfassung bekannter Biomarker für den labordiagnostischen Nachweis von IIM (1A-C) wie auch potentiell zukünftig weitere nutzbare Biomarker Kandidaten (1D-1F). Diese Biomarker sind getrennt voneinander auf Protein- (1A-C), genomischer (1D-E) und genetischer Ebene (1 F) aufgeführt. Einzelne Abkürzungen in den [Tab.] 1A-F finden sich im Anhang.

A) Anti-Synthetase Syndrom (ASS) Antikörper - Protein basierte Biomarker
Autoantigen Abkürzung	Autoantigen/Synonym und Funktion	Molekulargewicht (kDa)	Lokalisation	Erkrankung und Begleiterscheinungen	Frequenz in adulten (A) and juvenilen (J) Patienten	Originäre und kommerzielle (*) Protein bezogene Nachweissysteme	Referenzen
EJ	Glycyl-tRNA Synthetase	79	Cy	Mechanikerhände, interstitielle Lungenerkrankung, Raynaud Syndrom; Arthritis	(A)<5%; (J) ?	ELISA, IP & WB, (*)IIFT, *Streifen Test	[75] [76] [80] [81]
OJ	Isoleucyl-tRNA Synthetase	145	Cy	Mechanikerhände, interstitielle Lungenerkrankung, Raynaud Syndrom; Arthritis	(A) 3%; (J) ?	ELISA, IP & WB, IF, (*)IIFT, *Streifen Test	[75] [76] [80] [81]
Pl-7	Threonyl-tRNA Synthetase	83	Cy	Mechanikerhände, interstitielle Lungenerkrankung, Raynaud Syndrom; Arthritis	(A )<5%; (J) ?	ELISA, ID, IP & WB, (*)IIFT, *Streifen Test	[75] [76] [79] [80] [81]
Pl-12	Alanyl-tRNA Synthetase	108	Cy	Mechanikerhände, interstitielle Lungenerkrankung, Raynaud Syndrom; Arthritis	(A ) 2–3%; (J) ?	ELISA, ID, IP & WB, (*)IIFT, *Streifen Test	[76] [80] [81] [82]
KS	Asparaginyl-tRNA Synthetase	51	Cy	Mechanikerhände, interstitielle Lungenerkrankung, Raynaud Syndrom; Arthritis	(A)<5%; (J) ?	ELISA, IP & WB	[76] [80] [81] [83]
Ha	Thyrosyl-tRNA Synthetase	59	Cy	Mechanikerhände, interstitielle Lungenerkrankung, Raynaud Syndrom; Arthritis	(A) DM<1%; (J) ?	ELISA, IP & WB	[76] [80] [81] [84]
Zo	Phenylalanyl-t-RNA Synthetase	52	Cy	Mechanikerhände, interstitielle Lungenerkrankung, Raynaud Syndrom; Arthritis	(A )<1%; (J) ?	ELISA, IP & WB	[76] [80] [81] [85] [86]
B) Dermatomyositis (DM) und nekrotisierende Myopathie (IMNM) Antikörper - Protein basierte Biomarker
Autoantigen Name	Autoantigen/Synonym und Funktion	Molekulargewicht (kDa)	Lokalisation	Erkrankung und Begleiterscheinungen	Frequenz bei adulten (A) und juvenilen (J) Patienten mit IIM	Originäre und kommerzielle (*) Protein bezogene Nachweissysteme	Referenzen
p200/100; SYN: HMGCR	3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA Reductase Komplex	200/100	ER	IMNM, hohe CK	(A) 5–10%; (J)<1%	WB, IF, (*)ELISA	[87] [88] [89] [90]
MDA-5; SYN: ca-DM-140	Melanom Differenzierung assoziiertes Gen 5	140	Cy	Amyopathische DM, oft mit schwerer ILD	(A ) IIM 10–13%; (J) 7–38%	WB, IF, (*)IIFT	[80] [81] [91] [92] [93] [94] [95]
Mi-2	Nukleosome Deacetylase Komplex; Helikase bindend	240	Nu	DM	(A) 9–30%; (J) 4–15%	WB, IF, (*)IIFT, *Streifen Test	[76] [78] [88] [92] [96]
NXP-2; SYN: MJ	Nucleäres Matrix Protein 2; Ubiquitin modifiizierdend und aktivierendes Enzym	140	Nu	DM, jDM häufig in Verbindung mit subcutanen Kalzinosen	(A) 18–25%; (J) ca.25%	WB, IF, (*)IIFT, *Streifen Test	[46] [76] [81] [88] [92] [97] [98] [99] [100] [101]
SAE-1/2	Kleines Ubiquitin modifizierendes und aktivierendes Enzym	90/40	Nu	DM (selten)	(A)<6–8%; (J)<1%	WB, IF, (*)IIFT, *Streifen Test	[49] [81] [85] [92] [97] [102] [103]
SRP	Signal Erkennungs Partikel	72/52	ER	IMNM, hohe CK	(A ) 5–10%; (J)<2–3%	WB, IF, (*)IIFT, *Streifen Test	[78] [85] [104]
TIF-1-gamma; SYN: TRIM33	E3-Ligase Heterokomplex Faktor-1γ; Transkriptioneller intermediärer Faktor	155/140	Nu	DM mit schwerem Verlauf und Tumor Assoziation über 40 J jDM	(A) 13–21%; (J) 22–29%	IF, WB, (*)IIFT, *Streifen Test	[44] [76] [81] [105] [106]
C) IIM assoziierte Antikörper - Protein basierte Biomarker
	Autoantigen/Synonym und Funktion	Molekulargewicht (kDa)	Lokalisation	Erkrankung und Begleiterscheinungen	Frequenz in adulten (A) and juvenilen (J) Patienten	Originär und kommerzielle (*) Protein Nachweissysteme	Referenzen
cN1A	Cytosolische 5'-Nukleotidase 1 A; Synonym: cN-1A oder 5NT1A Syn.: Mupp44	43	Cy/Nu	Mit hoher Frequenz bei sIBM, teilweise assoziiert mit Kollagenosen	(A) sIBM 33–44%; (A) IIM 5% ; MCTD ?	(*)ELISA, IF, IIFT, WB; *Streifen Test	[107] [108] [109] [110]
Ku70/Ku80	DNA-Bindungs Komplex Protein Kinase mit DNA-Doppelstrang Reparatur Funktion	70/88	Nu	Myositis in Verbindung mit Overlap-Syndrom	(A) 7%	WB, IF, (*)IIFT, *Streifen Test	[111] [112] [113]
PM/Scl 100/75	Exo-Ribonuklease	100/75	Nu/Cy	IIM mit Overlap SSc, u. a.	(A) 5%	IF, WB, IF, *Streifen Test	[78] [114] [115] [116] [117]
p43 (TDP-43)	unbekannte Funktion unklare Relevanz	43	Muskelzell Lysat	IBM	(A) sIBM (?)	WB	[28] [118] [119] [120]
p50	unbekannte Funktion unklare Relevanz	50	ZM Präparation	PM,	(A) sIBM (?)	Zell-ELISA; WB	[121] [122] [123]
U1-RNP	U1-ribonukleäres Protein	70	Nu	Myositis in Verbindung mit Overlap-Syndrom	(A) bis 12%	WB, IF, *Streifen Test	[124] [125] [126] [127] [128]
SS-B (La)	RNA-Metabolism und pre-tRNA verarbeitendes Protein mit viraler RNA- Bindiungsprotein und RNA-Chaperon Funktion	50	Nu	Myositis in Verbindung mit Overlap-Syndrom	(A) 10%	IF, WB, *Streifen Test	[129] [130] [131] [132] [133]
SS-A (Ro)	E3-Ubiquitin Ligase	60/52	Nu/Cy	Myositis in Verbindung mit Overlap-Syndrom	(A) 50% (J) 10%	IF, WB, (*)IIFT; *Streifen Test	[134] [135] [136] [137] [138]
D) DM-spezifische genomische Biomarker - (mRNA) (u. a. mit Interferonsignatur)
Gen Name	Gene ID	NCBI Nummer	Funktion	Pathway	Erkrankung	(*) Kommerzielle Testverfahren	Referenzen
HECT und RLD Domänen beinhaltend	HERC5	NM_016323.4	Ubiquitin Ligase, IFN induziert;	Typ-1IFN	DM	Mikroarray	[28]
E3 Ubiquitin Protein Ligase 5 ähnlich			verhindert die virale Replikation
Interferon-alpha indiuziertes Protein	ISG15	NM_005101.4	Ubiquitin kreuzreagierendes	Typ-1IFN	DM	Mikroarray	[28]
			Protein IFN induziert
2'-5'-Oligoadenylate Synthetase 1	OAS1	NM_016816.4	Aktiviert RNase L; IFN induziert;	Typ-1IFN	DM	Mikroarray	[28]
			verhindert die virale Replikation
2'-5'-Oligoadenylate Synthetase 3	OAS3	NM_006187.4	Aktiviert RNase L; IFN induziert;	Typ-1IFN	DM	Mikroarray	[28]
			verhindert die virale Replikation
MX Dynamin ähnliche GTPase 1	MX1	NM_002462.5	GTPase Enzym; IFN induzierbar	Typ-1IFN	DM	Mikroarray	[28]
S-Adenosyl Methionine Domäne 2	RSAD2	NM_080657.5	IFN induzierbar; antiviral; Familie von S-Adenosyl-L-Methionine	Typ-1IFN	DM	Mikroarray	[28]
Interferon induziertes Protein 6	IFI6	NM_002038.4	IFN induzierbar; antivirale Fkt.	Typ-1IFN	DM	Mikroarray	[28]
Interferon induziertes Protein 27	IFI27	NM_001288960.2	IFN induzierbar; antivirale Fkt.	Typ-1IFN	DM	Mikroarray	[28]
Interferon induziertes Protein 44	IFI44	NM_006417.5	IFN induzierbar; antivirale Fkt.	Typ-1IFN	DM	Mikroarray	[28]
Interferon induziertes Protein 44 Analog	IFI44L	NM_006820.4	IFN induzierbar; antivirale Funktion	Typ-1IFN	DM	Mikroarray	[28]
Interferon induziertes Protein 1	IFIT1	NM_001548.5	IFN induzierbar; antivirale Funktion	Typ-1IFN	DM	Mikroarray	[28]
Interferon induziertes Protein 3	IFIT3	NM_001549.6	IFN induzierbar; antivirale Funktion	Typ-1IFN	DM	Mikroarray	[28]
Proteasome 20 S Subunit Beta 8	PSMB8	NM_148919.4	IFN induzierbar; Immunfunktion	Proteasom	IIM	Mikroarray; qPCR	[139]
Proteasome 20 S Subunit Beta 9	PSMB9	NM_002800.5	IFN induzierbar; Immunfunktion	Proteasom	IIM	Mikroarray; qPCR	[139]
Ankyrin Repeat Domain 55	ANKRD55	NM_024669.3	Genaueres unbekannt	Genaueres unbekannt	PM; DM, und jRA	Illumina Sequenzierung	[20] [140] [141] [142]
Calcium bindendes Protein S100B	S100B	NM_006272.3	Calcium bindend, weiteres unbekannt	Zellzyklus, Differenzierung. Apoptose	PM; DM und jRA	Illumina Sequenzierung	[140]
E) IIM spezifische genomische Biomarker - (miRNA)
Gen Name	NCBI Entrez Gen Name	Gen Lokalisation	Funktion	Pathway	Erkrankung	(*) Kommerzielle Testverfahren	Referenzen
miR-146a	MIRN146	Chromosom 5:160,485,264–160,485,646	Regulator für IFN	NF-κB	humane und experimentelle IIM	mSEQ; Chip RNA SEQ	[46] [143] [144] [145]
miR-142–3p/5p	MIRN142	Chromosom 17:58,331,222–58,331,327	Regulator für IFN	NF-κB	experimentelle IIM	Chip RNA SEQ	[145]
miR-455–3p/5p	MIRN455	Chromosom 9:114,209,434–114,209,529	Regulator für IFN	NF-κB	experimentelle IIM	Chip RNA SEQ	[145]
F) IIM spezifische genetische Biomarker - (DNA)
Gen Name	Haplotyp//SNP Lokalisation	Gen Lokalisation	Funtion	Pathway	Erkrankung	(*) Kommerzielle Testverfahren	Referenzen
HLA-B	HLA-B*08:01; HLA-DRB1*03:01	Chromosom 6:31,353,872–31,357,188	MHC complex I	Immunsystem und Abwehr	IIM	DNA Sequenzierung	[23] [146] [147] [148] [149]
HLA-DRB1	HLA-DRB1*13	Chromosom 6:32,546,552–32,557,625	MHC complex II	Immunsystem und Abwehr	IIM	DNA Sequenzierung	[23] [140] [146] [150] [151]
HLA-DRB1	HLA-DRB1*03:01	Chromosom 6:32,546,552–32,557,626	MHC complex II	Immunsystem und Abwehr	IIM	DNA Sequenzierung	[23] [140] [146] [150] [151]
HLA-DRB1	HLA-DRB1*07:01	Chromosom 6:32,546,552–32,557,627	MHC complex II	Immunsystem und Abwehr	IIM	DNA Sequenzierung	[23] [140] [146] [150] [151]
HLA-DRB1	HLA-DRB1*11	Chromosom 6:32,546,552–32,557,628	MHC complex II	Immunsystem und Abwehr	IIM	DNA Sequenzierung	[23] [140] [146] [150] [151]
HLA-DQB1	HLA-DRB1*07	Chromosom 6:32,627,244–32,634,434	MHC complex II	Immunsystem und Abwehr	DM	DNA Sequenzierung	[23] [140] [146] [150] [151]
HLA-DQB1	HLA-DQB1*02:01	Chromosom 6:32,627,244–32,634,435	MHC complex II	Immunsystem und Abwehr	IIM	DNA Sequenzierung	[23] [140] [146] [150] [151]
NGFI-A Binding Protein 1 (NAB1)	rs744600	Chromosom 2:191,513,621–191,557,492	EGR-1 Transkriptionsfaktor Repressor	Brustkrebs, wirkt indirekt über EGR-1 auf den IFN	IIMs, RA, SLE, SSc	DNA Sequenzierung	[22] [152] [153]
Karyopherin Untereinheit alpha 4	rs74676712	Chromosom 3:160,212,795–160,283,359	Karyopherin Untereinheit	Zytoskelett Erneuerung; Myeloproli-feration	IIMs, RA, SLE, SSc	DNA Sequenzierung	[153] [154] [155]
(KPNA4; Synonym: ARL14)
Diacylglycerol Kinase Theta	rs13101828	Chromosom 4:958,887–986,895	Aktivierung von EGF	Phosphatidyl-inositol Synthese	IIMs, RA, SLE, SSc	DNA Sequenzierung	[153] [154] [155]
(Synonym: DGKQ
Prolin reiches Protein (PRR12)	rs76246107	Chromosom 19:50,094,439–50,129,696	genaueres unbekannt	genaueres unbekannt	IIMs, RA, SLE, SSc	DNA Sequenzierung	[153] [154] [155]

In Analogie zur Stufendiagnostik der Kollagenosen wird in der Regel primär oder simultan eine indirekte Immunfluoreszenz (IIF) durchgeführt. Da viele MSA wie z. B. die häufigen ASS-Antikörper in der IIF eine oft rein zytoplasmatische Immunfluoreszenz hervorrufen, entsteht die Problematik eines vermeintlichen Erkrankungsauschlusses bei formal negativem Befund für antinukleäre Antikörper. Um diesem Trugschluss nicht zu unterliegen, lohnt sich der Kontakt mit dem befundenden Autoimmunlabor, um zu verstehen, wie ein rein zytoplasmatischer IIF-Befund berichtet wird.

Perspektivisch verbessert wird die IIF-Befundübermittlung durch die Einführung einer einheitlichen Klassifikation für die detektierten Fluoreszenzmuster („ICAP“, [17]). Typische zytoplasmatische Immunfluoreszenz Muster für IIM und insbesondere Anti-Synthetase-Syndrome wären „zytoplasmatisch fein gesprenkelt“ (ICAP-Klassifikation „AC-19“, häufig bei PL-7 oder PL-12 AK) oder „zytoplasmatisch dicht fein gesprenkelt“ (AC-20, häufig bei Jo1-AK)).

Myositis-Blots

Kommerziell erhältliche Blots dominieren mittlerweile die MSA/MAA-Diagnostik. Je nach verwendetem Blot differiert Zahl und Zusammensetzung der aufgetragenen Antigene. Sensitivität und Spezifität hängen – wie bei jeder Untersuchung - entscheidend von der Prä-Test Wahrscheinlichkeit ab, sodass der große Vorteil eines schnellen und umfassenden diagnostischen Fortkommens bei unkritischer Anwendung durch unspezifische Positivbefunde und daraus ev. resultierende Interpretationsschwierigkeiten ein klein wenig getrübt wird. Unbedingt sinnvoll ist Kongruenz von Klinik, Immunfluoreszenz, Myositis-Blot und so verfügbar Histologie kritisch zu hinterfragen und bei diskordanter Konstellation den isolierten Nachweis eines MSAs – gerade auch bei grenzwertigen Befunden- nicht mit einer gesicherten Diagnose gleichzusetzen oder allein hierauf basierend ein Therapiekonzept zu begründen (zur weiteren Prädiagnostik vor Biopsie s.a. Infobox/[Tab. 2]).

Tab. 2 Infobox: zur Beachtung vor Muskelbiopsie.

Glukokortikoide	Beginn nach Biopsie bzw. niedrigst mögliche Dosis
Lokalisationsdiagnostik	Mittels Muskelsonographie oder MRT in Abhängigkeit von der Verfügbarkeit
EMG	bei Z.n. EMG bei symmetrischem Befall kontralateral, sonst andernorts

Genomische Untersuchungen

Patienten mit DM weisen eine verstärkte Expression von IFN Typ-I induzierten Genen sowohl im Muskelgewebe als auch in der Haut und im Serum auf. Im Vergleich zu Patienten mit ASS, IMNM und IBM fällt die Expression dieser Gene different zwischen ASS und IBM, im Vergleich hierzu bei der IMNM eher moderat bis niedrig aus [18] [19]. Die Expression von IFN-gamma (Typ-II) ist bei der IBM und beim ASS hochreguliert. Insgesamt korreliert die Expression von IFN-induzierbaren Genen mit der Expression weiterer Gene, die mit Entzündung, Muskelatrophie und Muskelregeneration assoziiert sind [19]. Da insbesondere für die DM eine eindeutige Typ-I IFN abhängige Pathogenese bewiesen ist, wäre es wünschenswert, einen oder mehrere dieser molekularen Biomarkern ([Tab. 1D-F]), die zuverlässig diese ‚Gensignatur‘ im Patientenserum abbilden, für die Diagnostik und auch die Therapieüberwachung einzusetzen.

Neben den oben genannten genetischen Befunden zeigten genomische Untersuchungen eine sehr gute Korrelation zwischen einer erhöhten Expression von Genen, die eine IFN Typ-I Signatur zeigen ,einer differentiellen Expression der mikro-RNA ‚miR146a‘ und weiteren molekularen Kandidatengenen [20]. Die miR146a, wurde auch bereits schon zuvor bei Patienten mit SLE beschrieben. Diese miRNA ist in der Lage, den IFN Typ-1- Signalweg negativ zu regulieren [21]. In der genannten Studie wurden neben miR-146a auch noch 69 weitere Mikro-RNAs untersucht, von denen einige hoch-, andere herunterreguliert sind. Die Autoren schließen mit der Bemerkung, das eine genaue Entschlüsselung zur funktionellen Rolle und den Steuerungswegen zu mikro-RNAs wünschenswert wäre. Somit bleibt abzuwarten inwieweit sich hier ein für die Praxis relevanter Biomarker abzeichnet.

Genetische Untersuchungen mit HLA-Haplotypen

Interessanterweise zeigen sich bei Erkrankten mit IIM genetische Assoziationen mit HLA-Klasse-I und überwiegend mit HLA-Klasse-II Haplotypen ([Tab. 1F]). Dies gilt für IIM mit Autoantikörpern gegen i) anti-Jo-1 (HLA-B*08:01, p=2,28×10–53 und HLA-DRB1*03:01, p=3,25×10–9), ii)anti-PM/Scl (HLA-DQB1*02:01, p=1,47×10–26) und iii)anti-CN1A (HLA-DRB1*03:01, p=1,40×10–11). Außerdem wurden mit diesem Haplotyp iv) unabhängige Assoziationen mit anti-Mi-2 (HLA-DRB1*07:01, p=4,92×10–13), v) anti-HMGCoR-Autoantikörpern (HLA-DRB1*11, p=5,09×10–6), wie auch genetische Assoziationen vi) des HLA-DQB1 Haplotyps mit anti-TIF1γ-Autoantikörpern identifiziert die sich möglicherweise zwischen erwachsenen und jugendlichen Patienten mit IIM unterscheiden [22] [23]. Keine signifikanten genetischen Assoziationen zeigten sich bei IIM Patienten die NXP2-, MDA5- oder SAE-Antikörper positiv waren [23]. Diese Assoziationen sind aus genetischer Sicht interessant, helfen jedoch in der täglichen Routine nicht bei der diagnostischen oder prognostischen Zuordnung. Genomische Erkenntnisse könnten zukünftig tiefere Einblicke in die Pathogenese einzelner IIM ermöglichen.

Dermatomyositis (DM)

Das klassische histomorphologische Bild einer DM wurde erst zu Beginn der 90-er Jahre von Dalakas und anderen genauer beschrieben und danach über Konsensuskriterien im Jahr 2003 klinikopathologisch genauer gefasst [24]. Vorliegen dabei muss eine i) subakute symmetrische Gliedergürtelschwäche, ii) DM-typische Hauterscheinungen und iii) eine perifaszikuläre Muskelfaseratrophie. Durch die Identifikation DM- spezifischer Autoantikörper lassen sich jedoch unterschiedliche klinische Bilder zuordnen, die auch morphologisch voneinander abgrenzbar sind [5] [7] [9]. Somit lassen sich diese beschriebenen Autoantikörper als Biomarker nutzen, um nicht nur grob eine DM zu diagnostizieren, sondern auch einen bestimmten Subtyp innerhalb der Dermatomyositiden festzustellen. Zudem lässt sich bei der DM als ‚einender‘ Pathomechanismus eine IFN Typ-I Signatur, sowohl lokal im erkrankten Muskel [25] [26] [27] als auch systemisch im Blut nachweisen [28]. Erhöhte Typ-I IFN Werte können jedoch auch bei anderen Erkrankungen auftreten [29] . Somit könnten IFN Typ-I oder eine Kombination von Genen als charakteristische transkriptionelle Signatur genutzt werden [18] [19] [25] [26] [27] [30] [31] [32] [33]. Auf histomorphologischer Ebene können diese Typ-I IFN-Signatur-abhängigen Moleküle (MxA, ISG15, u. a.) ebenfalls konsistent dargestellt [26] [34] [35] [36] [37] und somit als ‚in situ‘ Biomarker genutzt werden [38].

Ultrastrukturell lassen sich in den Endothelzellen der endomysialen Kapillaren bei allen Dermatomyositiden sogenannte undulierende Tubuli nachweisen [25]. Dies ist ein ganz typischer Befund, der die Diagnose einer Dermatomyositis unterstreicht und somit ebenfalls als Gewebsbiomarker genutzt werden kann. Positive Erfahrungen bestehen lokal an der Charité für „Siglec1“, einen globalen Interferon-I-Marker, der durchflußzytometrisch auf Monozyten gemessen wird und in der Erstdiagnostik sowie Verlaufsbeurteilung des systemischen Lupus bereits einen festen Stellenwert hat [38].

Auch bei den IIMs, insbesondere bei der DM könnte Siglec1 als Serum-Biomarker eingesetzt werden. Siglec1 ist in einer umschriebenen unizentrischen Kohorte signifikant erhöht und korreliert mit der Krankheitsaktivität (Graf et al., zur Publikation eingereicht).

Anti-Mi-2 Autoantikörper-assoziierte DM

Das klinische Bild einer Mi2-AK-positiven DM ist das einer „klassischen“ DM mit ausgeprägten und typischen Hautveränderungen (Gottron‘sche Papeln, heliotropes Erythem im Dekolleté und Nackenbereich sowie auf den Wangen) und relativ ausgeprägter proximal betonter Muskelschwäche sowie deutlich erhöhten CK-Werten. Die Erkrankung manifestiert sich meist akut bis subakut. Eine Tumorassoziation ist für erwachsene Patienten selten beschrieben [39] [40] .

Morphologie

Das morphologische Erscheinungsbild der anti-Mi-2-assoziierten DM ist charakteristisch. In allen Fällen findet man eine perifaszikulär betonte Atrophie der Muskelfasern und dichte entzündliche Infiltrate, die sich vor allem im Perimysium und perivaskulär darstellen lassen. Es sind sowohl T-Lymphozyten als auch oft fokal clusternd B-Lymphozyten erkennbar.

Regelhaft erkennt man Komplementablagerungen, wie z. B. C5b-9 auf dem Sarkolemm und insbesondere auf den perifaszikulär gelegenen Fasern ([Abb. 1]), während die Kapillaren keine Komplementfärbung aufweisen, obwohl ein gering ausgeprägter Verlust von Kapillaren vorhanden ist. Es können Muskelfasernekrosen und Myophagozytosen auftreten. Das perifaszikuläre Muster wird beim Nachweis von MHC Klasse-I Antigenen deutlich weniger prominent; bei der Anfärbung der MHC Klasse II-Antigene- und/oder dem zusätzlichen Nachweis des neuralen Zell-Adhäsionsmoleküls (NCAM) oder des neonatalen Myosins und Utrophins ergeben sich spezifische Anfärbungen von regenerierenden Muskelfasern [41].

Abb. 1 Histologie bei DM.

Anti-TIF-1γ Autoantikörper-assoziierte DM

Trotz schwerem Krankheitsbild mit ausgeprägter Muskelschwäche und den klassischen Hautveränderungen einer DM ist der CK-Wert bei Transcription intermediary factor 1-gamma (TIF1γ; [Tab. 1B]) positiver DM oft nur leicht bis mäßig erhöht. Entsprechend lässt sich die CK nur begrenzt für ein Monitoring verwenden. Als klinische Besonderheit können Erythrodermien, ausgeprägte, therapierefraktäre Rötungen der gesamten Haut auftreten [42]. In der Immunfluoreszenz findet sich ein nukleäres Muster. Eine Malignom-Assoziation im Sinne einer „cancer associated myositis“ (CAM) ist bei diesem Erkrankungsbild im Alter>40 J. besonders häufig [43].

Morphologie

Typischerweise findet man bei der anti-TIF-1γ-Autoantikörper-assoziierten DM ein schweres Ödem, welches das Perimysium betrifft und dieses deutlich verbreitert, jedoch nicht fragmentiert. Die Atrophie der perifaszikulären Muskelfasern ist sehr ausgeprägt und von allen Dermatomyositiden am auffälligsten. Das perifaszikuläre Muster kann auch mittels Färbungen mit Antikörpern gegen CD56 hervorgehoben werden. Die MHC Klasse I-Färbung ist sehr kräftig und betrifft oft auch zentrofaszikuläre Bereiche, während MHC Klasse II-Moleküle nicht sarkolemmal anfärbbar sind. Wichtigstes Merkmal sind ausgeprägte oft fokal betonte Komplementablagerungen auf Kapillaren, die bei erwachsenen Patienten mit der Präsenz von Malignomen positiv korrelieren. Sogenannte 'punched-out' Vakuolen (wie „ausgestanzt“ wirkende Vakuolen im Sarkoplasma im Gegensatz zu den beränderten „rimmed vacuoles“ bei IBM s.u.) finden sich oft in atrophen Fasern und korrelieren ebenfalls mit dem Auftreten von Malignomen [44]. Makrophagen finden sich diffus verteilt im Endo- und Perimysium ebenso wie diffus verteilte eher spärlich vorhandene Lymphozyten. B Zellen oder Plasmazellen sind selten.

Anti-NXP-2 Autoantikörper-assoziierte DM

Bei der juvenilen Dermatomyositis (jDM) tritt der gegen das anti-nukleäre Matrix Protein 2 (NXP2) gerichtete AK am häufigsten auf. Als Spezifikum geht dieses Erkrankungsbild oft mit ausgeprägten subkutanen Kalzifikationen einher, die auch im Erwachsenalter gelegentlich auftreten können. Im höheren Lebensalter besteht eine klare Tumorassoziation im Sinne einer CAM [45]. Der CK-Wert ist oft deutlich erhöht und in der Immunfluoreszenz zeigt sich ein nukleäres Muster.

Morphologie

Die morphologischen Veränderungen umfassen hier die typische perifaszikuläre Atrophie, klassische MHC Klasse I-Färbung mit perifaszikulär nach zentrofaszikulär abnehmendem Gradienten. MHC Klasse II-Moleküle finden sich sarkolemmal nicht. Es können teils flächig verteilte nekrotische Fasern oder Myophagozytosen bei sogenannten Mikroinfarkten vorkommen [46]. Lymphozyten sind etwas reichlicher als bei den anti-TIF1γ Fällen im Perimysium betont und Komplementablagerungen können sarkolemmal auf Fasern zu finden, auf Kapillaren lässt sich Komplement manchmal ebenfalls darstellen [47].

Anti-MDA5 Autoantikörper-assoziierte DM

Melanoma differentiating Antigen 5 (MDA5; [Tab. 1B]) AK-positive Erkrankungsbilder zeichnen sich oft durch einen a- oder hypomyopathischen Krankheitsverlauf aus, die CK ist entsprechend allenfalls diskret erhöht. Aufgrund der klinisch oft im Vordergrund stehenden rasch progredienten, vital bedrohlichen interstitiellen Lungenerkrankung in Verbindung mit typischen, wenn auch oft an den Phalangen eher beuge- als streckseitigen Hautveränderungen, wird auch der Begriff: ‚Dermatopulmonales-Syndrom‘ zur Beschreibung des Erkrankungsbildes verwendet.

MDA5-AK zeigen in der IIF ein zytoplasmatisches Muster. Ihre Titerhöhe, falls verfügbar, korreliert ebenso mit der Krankheitsaktivität wie das Ferritin im Serum [11].

Morphologie

Die Muskelbiopsien der anti-MDA-5 assoziierten DM zeigen ein nicht klassisch morphologisches Bild [48]). Hauptmerkmal ist eine sehr gering ausgeprägte entzündliche Infiltration des Muskels, die oft nur sehr fokal begrenzt im Perimysium und in Gefäßnähe erscheint.

Auch das typische Muster einer perifaszikulären Atrophie in verschiedenen Faszikeln ist nicht ausgeprägt. Hilfreich ist die MHC Klasse-I Färbung, die eine sarkolemmale Färbereaktion aufweist, wenngleich diese deutlich geringer ausgeprägt ist als bei anderen DM-Biopsien. Den ebenfalls klassischen Verlust von Kapillaren und undulierenden Tubuli in Endothelzellen, die sich per Elektronenmikroskopie nachweisen lassen, sieht man bei 'anti-MDA-5-DM Biopsien' nur in etwa 50% der Fälle [48]. T- und B-Lymphozyten sind sehr spärlich anzutreffen, Makrophagen finden sich nur fokal und in geringer Menge. Komplementablagerungen auf dem Sarkolemm von Muskelfasern oder Muskelfasernekrosen sind nicht erkennbar.

Anti-SAE Autoantikörper-assoziierte DM

Antikörper gegen Sumo activating enzyme (SAE-1/2; [Tab. 1B]) werden bei weniger als 10% der Patienten mit DM gefunden und stehen für ein eher mildes Krankheitsbild. Hautveränderungen gehen der Myositis oft voraus. Interstitielle Lungenerkrankungen sowie eine Assoziation mit Malignomen sind selten, aber beschrieben [49].

Morphologie

Insgesamt ist die Morphologie nur milde pathologisch mit einer gering ausgeprägten perifaszikulären Pathologie, geringen Komplementablagerungen und entzündlichen lymphozytären Infiltraten, während perimysial diffus verteilt Makrophagen sichtbar sind [50].

Zusammengefasst ist die perifaszikuläre Atrophie/Hypotrophie von Muskelfasern das einende morphologische Element der DM. Diese Atrophie lässt sich durch verschiedene Färbungen von MHC Klasse-I, CD56 und neonatalem Myosin bestätigen. Das Ausmaß der Atrophie ist jedoch sehr variabel. Komplementablagerungen auf dem Sarkolemm treten bei akuten Verläufen mit hohen CK-Werten besonders stark auf. Eigene Beobachtungen zeigen, dass milde Krankheitsverläufe weniger Komplementablagerungen aufweisen.

Bei anti-TIF1γ-assoziierten DM-Fällen ist die kapilläre Komplementablagerung hinweisend auf maligne Verläufe. Alle DM-Subentitäten zeigen ultrastrukturell undulierende Tubuli als Zeichen einer frühen Kapillarschädigung.

Die ISG15- und Myxovirus A (MxA)- Färbung gilt als hilfreicher Gewebsbiomarker zur Identifikation einer DM – auch in Abgrenzung zu anderen Entitäten die ebenfalls MHC Klasse-I positive Fasern oder auch eine perifaszikuläre Atrophie zeigen.

Immunmediierte nekrotisierende Myopathien (IMNM)

Klinik

Die typische klinische Erstmanifestation sowohl bei anti-„Signal recognition Particle“(SRP)- als auch bei anti-Hydroxy-Methylglutaryl-CoA-Reductase-(HMGCR-)AK-positiven Patienten sind subakut einsetzende proximale Paresen v. a. der unteren Extremität. Bei anti-SRP-Antikörper-positiven Patienten treten selten ILD und kardiale Probleme hinzu [51]. Patienten mit anti-HMGCR Autoantikörpern sind meist „pure“ Myositis-Patienten. Es sei jedoch hervorgehoben, dass bei ca. 20% der HMGCR Patienten mit Malignomen gerechnet werden muss, während diese Assoziation für anti-SRP+Patienten bislang nicht beschrieben wurde [7].

Neben diesen typischen subakuten Verläufen gibt es jedoch die sogenannten pseudo-dystrophischen Verläufe, bei denen sich Patienten über viele Jahre sehr langsam verschlechtern und die daher eine besondere differentialdiagnostische Herausforderung darstellen [52]. Mit etwa 50% der Patienten hat ein erheblicher Anteil nach vier Jahren Therapie keine zufriedenstellende Muskelkraft, vor allem farbige Patienten zeigten ein schlechtes Outcome [53]. Bei anti-HMGCGR Antikörper-positiven Patienten ist eine Assoziation zum HLA-Klasse II Antigen DRB1*11:01, bei asiatischen Patienten mit anti-SRP Antikörpern ist eine Assoziation mit DRB1*08:03 und DRB1*14:03 beschrieben.

Labor

IMNM-Patienten weisen in typischen Fällen hohe CK mit etwa bis zu 10000 IU/l auf. Die CK Werte korrelieren gut mit Krankheitsaktivität und Therapieverlauf bzw. –erfolg. Sowohl SRP- als auch HMG CoA-AK korrelieren in der Titerhöhe mit der Krankheitsaktivität [51]. Aus lizenrechtlichen Gründen sind HMGCoA-AK nicht Teil kommerzieller Myositisblots, sondern müssen separat bestimmt werden.

Morphologie

Die typischen Veränderungen, welche sich bei der IMNM finden, lassen sich in vier Kategorien einteilen [51] ([Abb. 2], Überblick über typische Histologie aller IIM s. a. [Tab. 3] )

Abb. 2 Histologie bei IMNM.

Tab 3 typische histologische Befunde bei DM, IBM, IMNM, ASS.

	DM/jDM	IBM	IMNM	ASS
Morphologische Merkmale	Infiltrate: perimysiale und manchmal perivaskuläre Rundzellinfilltrate aus Lympho-monozytären Zellelementen Gefäße: Komplementablagerung auf Kapillarendothelien oder sarkolemmal Muskelfasern: perifaszikuläre Atrophie	Infiltrate: endomysiales Rundzellinfiltrat mit Assoziation zu und Invasion von Muskelfasern Gefäße: -Muskelfasern: Myodegeneration mit Faseratrophien, geränderten Vakuolen („rimmed vacuoles“) mitochondriale Veränderungen Bindegewebe: deutliche Fibrose und fettgewebiger Umbau (chronisch)	Infiltrate: milde T-Zell-Infiltration im Endomysium 7Muskelfasern: diffus verteilte Einzelfasernekrosen Bindegewebe: akut nicht wesentlich verändert bei chronischen Verläufen deutliche Fibrose endomysial	Infiltrate: perimysiale Rundzellinfilltrate aus Lympho-monozytären Zellelementen Komplementablagerung sarkolemmal Muskelfasern: perifaszikulär nekrotische Fasern Bindegewebe: verbreitert fragmentiertes Perimysium
Immunhistologie	Infiltrate: selten CD20 B-Zellen Makrophagen, T-Zellen Gefäße: Komplementablagerungen (Tif1γ und NXP) sarkolemmale Komplementablagerung bei Mi-2 Muskelfasern: MHC-I und MxA perifaszikulär MHC-II sarkolemmal negativ bis allenfalls ganz gering	Infiltrate: CD8>CD4 T-Zellen, Makrophagen, Assoziation und Invasion von CD8 T-Zellen in MHC-I exprimierende intakte Muskelfasern Muskelfasern: MHC-I und -II ubiquitär mit fokaler Betonung TDP43 und p62 positive grobe Ablagerungen in Vakuolen	Infiltrate: Makrophagen fokal T Zellen Muskelfasern: Muskelfasernekrosen, Regenerate, Myophagozytosen Gefäße: verbreitert keine/selten Komplementablagerungen, Fasen sarkoplasmatisch fein granulär p62+	Infiltrate: reichlich perimysiale Makrophagen, T-Zellen betont im Perimysium nach endomysial reichend Gefäße: Kapillaren verdickt aber keine relevanten Komplementablagerungen sarkolemmale Komplementablagerung betont perifszikulär Muskelfasern: MHC-I und MHC-II sarkolemmal oft mit perifaszikulärer Betonung

Muskelfasernekrosen sind diffus verteilt und somit nicht an eine spezifische lokale Muskelregion gebunden. Die Anzahl der Muskeleinzelfasernekrosen variiert beträchtlich und Regenerate mit diffuser Verteilung können auffälliger als die Nekrosen sein.

Nekrosen im Gewebe lassen sich nicht als Gewebsbiomarker heranziehen, sie kommen bei vielen Erkrankungen anderen Ursprungs ebenfalls vor.

Makrophagen stellen bei weitem die größte Population der Entzündungszellen dar. Sie sind diffus im Endomysium und Perimysium verteilt und auch an dem Einzelfaseruntergang in Form von sog. Myophagozytosen beteiligt. Lymphozytäre Infiltrate sind weniger prominent. Sie lagern sich um Gefäße an oder liegen vereinzelt im Endo- bzw. Perimysium. Jedoch invadieren die CD8+T-Zellen nicht speziell die Muskelfasern. MHC Klasse-I positive Zellen lassen sich auf dem Sarkolemm nachweisen (Abb 2), jedoch keine MHC Klasse-II Zellen. Ebenso wechselnd kräftig finden sich sarkolemmale granulär imponierende Komplementablagerungen.

Mit Autophagiemarkern wie LC3 und p62 lässt sich das Sarkolemm von einigen Fasern homogen und feingranulär (nicht grob wie bei IBM) anfärben [54].

Die sarkoplasmatische feingranuläre Anfärbung mit p62 Antikörpern lässt sich im Kontext der genannten weiteren Veränderungen sehr gut als Gewebsbiomarker für die IMNM nutzen.

Anti-Synthetase Syndrom (ASS)

Das Anti-Synthetase Syndrom (ASS) ist eine Krankheitsentität, die serologisch durch das Vorhandensein eines der Autoantikörper gegen tRNA-Synthetasen definiert ist.

Der häufigste AK in dieser Gruppe ist der anti-Jo1-Antikörper, während Antikörper gegen PL-7 und PL-12-seltener sind, und AK gegen EJ-, OJ-, KS-, Ha-, Zo- eher eine Rarität darstellen.

Klinisch bestehen neben myopathischen Beschwerden kombiniert mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in wechselnder Dominanz des einen oder anderen Symptoms auch Fieber, Raynaud- Syndrom, seronegative Arthritiden, Serositiden und Hautveränderungen, hier besonders häufig sogenannte „Mechanikerhände“ oder „-füße“.

ASS-AK stellen sich in der IIF überwiegend zytoplamatisch dar, ebenso begleitend auftretende Ro-52 AK, die mit schwerem Verlauf bzw. paradoxerweise gutem Therapieansprechen bei interstitieller Lungenbeteiligung assoziiert sind.

Es kann im Verlauf intraindividuell zu einer erheblichen Dissoziation von Krankheitsmanifestationen insbesondere interstitieller Lungenerkrankung und Myositis kommen [8] [55] [56] [57].

Morphologie

Bei den Myositiden i.R. der ASS handelt es sich histomorphologisch um eine eigenständige Entität [8] [50] [55] [56] [57]. Hier findet man perifaszikulär gelegene Muskelfasernekrosen und eine typische perimysiale Bindegewebs-fragmentierung, die sich am eindrücklichsten in der Alkalischen Phosphatase-Färbung (s. Abb 4) zeigt [8] [56] [57] [58]. Im Perimysium finden sich dichte lymphomonozytäre Infiltrate bestehend aus B Zellen, Plasmazellen und T Zellen. Ein hilfreiches Merkmal sind die MHC Klasse I- und Klasse II-Färbungen der perifaszikulären Region, die in zentrofaszikulärer Richtung an Intensität abnehmen. Komplementablagerungen finden sich vor allem in der perifaszikulären Region auf den Fasern sarkolemmal, nicht aber relevant auf den Kapillaren [55] [56] . Elektronenmikroskopisch zeigen sich in etwa 70% der ASS-Biopsate myonukleäre Actin-Filamente, die bei anderen Myositiden nicht vorhanden sind [56].

Sporadische Einschlußkörpermyositis (sIBM)

Klinik

Klinisch besteht bei den meist über 50-jährigen Patienten eine Trias aus Quadrizepsparesen, Paresen der langen Fingerbeuger und Schluckdefiziten [59].

Auch wenn die Ätiologie der Erkrankung bis heute ungeklärt ist, wurden Teilaspekte intensiv beleuchtet. Hierzu gehören inflammatorische, degenerative, neoplastische und [25] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65] genetische Aspekte [25] [59] [60] [61] [62] [63] [64] [65].

Labor

Bei moderater Sensitivität, aber hoher Spezifität haben Mup44-(Synonym CN1A; NT5c1A) AK-positive Patienten oft klinisch schwerere Verläufe der IBM als AK-negative Patienten [66].

Die CK ist bei der Erkrankung nur moderat erhöht und eignet sich nicht gut zur Beurteilung des Langzeitverlaufes bzw. der Krankheitsaktivität. Die Erkrankung tritt ausschließlich im Erwachsenenalter auf. Patienten in jüngerem Alter sollten auf eine HIV-Infektion untersucht werden. Meist ist jedoch die HIV-Erkrankung bei der HIV-assoziierten IBM bereits lange bekannt.

Die IBM kann in seltenen Fällen in Kombination mit Kollagenosen (z. B. Sjögren-Syndrom) auftreten.

Morphologie

Die morphologische Diagnose bei der IBM ist meist eindeutig, wenn die nachfolgend beschriebenen vier Komponenten in der Muskelbiopsie identifiziert werden können i) Eine spezifische CD8+- lymphozytäre‚ inflammatorische Komponente kombiniert mit kräftiger MHC-Klasse-I- und –II-Färbung der Fasermembranen, ii) eine degenerative Komponente, die durch die geränderten Vakuolen und durch einen autophagischen Proteinabbau gekennzeichnet ist (z. B. p62, LC3, TDP43 etc.) und den Nachweis von amyloidogenen Proteinen, und/oder tubulofilamentären Strukturen in Myonuklei oder in Vakuolen, iii) eine mitochondriale Komponente mit Nachweis von COX-negativen SDH-positiven Fasern und parakristallinen Einschlüssen in Mitochondrien, sowie iv) ein schwer myopathisch-dystroph verändertes Gewebsbild mit Muskelfasernekrosen und endomysialer Fibrose.

Polymyositis (PM)

Das Konzept der PM, definiert durch endomysiale entzündliche Infiltrate und Invasion von Lymphozyten in nicht nekrotische Muskelfasern ohne sarkoplasmatische 'rimmed vacuoles', wurde in den letzten Jahrzehnten intensiv, klinisch [67] [68] [69] [70], und histomorphologisch [71] [72] [73] hinterfragt. Postuliert wird, dass die PM insgesamt sehr selten ist und/oder, dass die PM eine frühe Form der sIBM darstellt [72]. Die Diagnose einer PM wird somit mehr und mehr zu einer Ausschlussdiagnose, da wahrscheinlich eine Vielzahl von Erkrankungen hierunter subsummiert werden, die sich aktuell nicht zuordnen lassen. Hierzu gehören die (frühe) sIBM, [70] [72], die bereits erwähnte 'Unspezifische Myositis' oder die sog. 'Overlap Myositis' (s.u.) [73]. Auch hereditäre Myopathien sollten in diesem Kontext ausgeschlossen werden [74].

Overlap-Myositis/Unspezifische Myositis

Für den sowohl in den Klassifikationsdiskussionen als auch im klinischen Alltag häufig verwendeten Begriff „Overlap-Myositis“ gibt es aktuell kein spezifisches histomorphologisches Korrelat.

Daher wird alternativ auch der Begriff der 'non-specified myositis' [70] benutzt, wobei histologisch die Kriterien für eine DM, PM oder IBM nicht erfüllt sind. Morphologisch wurden inflammatorische Veränderungen in überwiegend perimysialer und perivaskulärer Lage, bestehend aus mononukleären Zellen ohne endomysial gelegene Zellen und ohne perifaszikuläre Atrophie beschrieben [70]. Die meisten dieser Patienten litten bei Nachbeobachtung unter einer (ev. undifferenzierten) Kollagenose unter oftmaliger Anwesenheit von MSA.

Zusammenfassung

Neben der Erweiterung der Kenntnisse um Myositis-spezifische Antikörper, die vorbestehende Diskussionen um die Praktikabilität bekannter Klassifikationskriterien neu entfacht und die spezifische Zuordnung zu Subentitäten ermöglicht haben, trägt auch das deutlich gewachsene Wissen um entitätsspezifische Immunsignaturen wie Typ-I IFN bei DM oder ultrastrukturelle Veränderungen in der Myopathologie, sowohl zum Verständnis der Pathogenese, als auch zur intraindividuellen Therapieentscheidung und -steuerung bei. Neben ‚klassischen‘ Serumbiomarkern (CK usw.) haben sich Gewebsbiomarker (MxA, ISG15), welche die Aktivität der Interferonsignatur unterstreichen, etabliert.

Diese lassen sich womöglich in der nahen Zukunft auch mit Serumbiomarkern aus derselben Kategorie (Typ-I IFN) kombinieren. Autoantikörper haben einen hohen prognostischen Wert für bestimmte Krankheitsverläufe und können formal somit auch als Biomarker gesehen werden. Die Sensitivität und Spezifität der verfügbaren Myositis-Blots hat sich in den letzten Jahren deutlich verbessert.

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