Introduction
Within the last two decades, the first trimester screening at 11–13 weeks’ gestation
has evolved from a simple measurement of the nuchal translucency (NT) thickness and
the crown-rump length (CRL) towards a detailed risk stratification for several complications
that may happen within the course of the pregnancy [1]
[2]. As a consequence, first trimester screening is now considered crucial for the management
of each pregnancy. It involves a detailed risk assessment for chromosomal abnormalities,
especially for trisomy 21, for preeclampsia and fetal growth restriction as well as
a detailed anomaly scan [3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]. In a meta-analysis from Karim et al., the detection rate for fetal defects in a
high risk population exceeded 60 % [5]. These positive aspects have resulted in the concept of “turning the pyramid of
pregnancy care”. In short, this model relies on a detailed first trimester risk assessment
and stratifies the further management of the pregnancy according to the respective
risk profile [10].
The increasing availability of the cell free DNA analysis (cfDNA) in screening for
trisomy 21 has introduced alternative pregnancy care models that may challenge the
concept of an extended first trimester screening program [11]
[12]. The most commonly discussed alternative concept consists in a cfDNA analysis at
or even before 10 weeks combined with a basic ultrasound examination [13]. The purpose of the latter would be to examine if the embryo is alive, measure the
CRL for dating and determine the chorionicity in case of a multiple pregnancy. All
other first trimester screening options would be ignored and the early anatomical
assessment would be abandoned in favor of a detailed second trimester anomaly scan.
Although most fetal medicine experts would intuitively question such an approach,
there are some arguments in favor of such a policy.
Three of them are highlighted here:
First, many health authorities consider screening for trisomy 21 still as the main
aim of the combined first trimester screening test. The detection and false positive
rate is about 95 % and 2.5–5 %, respectively [4]. In contrast, screening by cfDNA provides rates of 99 % and 0.1 % [14]. So why should a screening test that is worse be kept in place instead of using
a better test?
Second, in most countries, one anomaly scan per pregnancy is implemented, that is
carried out in the second trimester. Pregnant women are aware of this midtrimester
anomaly scan and obstetricians are trained to identify anomalies at this gestational
age. The first trimester anomaly scan is carried out in addition to the second trimester
ultrasound examination without replacing the latter. From a health economic point
of view, one could question the need of an additional anomaly scan in the first trimester:
the resources for two detailed ultrasound examinations during the course of the pregnancy
are not available, most obstetricians are trained to perform the detailed ultrasound
in the second trimester, it is generally easier to detect anomalies in the second
trimester due to the size of the fetus and lastly, there are fewer unclear findings
in the second trimester that require additional follow-up examinations than in the
first trimester.
Third, there is no doubt that some anomalies such anencephaly can be detected in the
first trimester with a high level of certainty [11]. A single anomaly scan at about 20 weeks would mean that the detection of these
kind of fetal defects would be postponed although they could have been detected two
months earlier. However, most of these severe anomalies result in a termination of
pregnancy or in a postnatal palliative care- irrespective of the gestational age at
the time of diagnosis. Thus, the level of maternal stress level might be increased
if the diagnosis is postponed in the second trimester but the overall outcome remains
unchanged.
However, a model that is based on a cfDNA test at about 10 weeks and one single detailed
ultrasound examination in the second trimester carries substantial disadvantages.
Ten good reasons for an early anomaly scan
Ten good reasons for an early anomaly scan
In the following part of our review we discuss 10 reasons that highlight the importance
of an early anomaly scan at 11–13 weeks of gestation. These arguments emphasize the
benefits of a detailed first trimester ultrasound examination as a “planning and management”
scan that should not be abandoned in favor of a test which only performs better for
trisomy 21 alone.
1. Frequency of fetal defects and chromosomal abnormalities
Pregnancy care should be guided by the incidence of complications in pregnancy and
not by the performance of available screening tests. Due to the excellent detection
and false positive rate of cfDNA screening for trisomy 21, one is tempted to focus
primarily on trisomy 21 although other pregnancy complications are much more common
[15]. In short, the risk for trisomy 21 raises from about 1:1.250 in a 20 year old women
to about 1:90 in a 40 year old women. In contrast, the risk for rare chromosomal defects
is 1:270 and for major defects, preeclampsia, intrauterine growth restriction and
preterm delivery, it is about 2 %, 2 %, 5 % and 10 %, respectively [15]
[16]
[17]. Some of these complications can be addressed by first trimester screening. Regarding
preeclampsia, it was shown that combined screening for early preeclampsia at 11–13
weeks can detect about three quarters of the affected pregnancies for a false positive
rate of 10 % [6]. More importantly, Rolnik et al. showed that in the high risk population, defined
by first trimester screening, it was possible to reduce the risk for early preeclampsia
by up to 80 % with the use of Aspirin [7]. The fact, that major defects and preeclampsia are more common than trisomy 21 and
that there is a prophylaxis against preeclampsia for high risk patients identified
at 11–13 weeks underlines the importance of a detailed first trimester risk assessment.
2. Detection rate of fetal defects in pregnancy
Most antenatal care programs focus on the second trimester ultrasound examination
as the most relevant scan for the detection of fetal defects. This approach implies
that the detection rate of fetal defects at this gestation is reasonably high. However,
in the Eurocat registry, the detection rate for fetal defects during the whole course
of the pregnancy is only about 40 % [18]. Similarly, in a meta-analysis from the German Institute for Quality and Efficiency
in Health Care, the detection rate for fetal defects was 44,5 % for a false positive
rate of 0,1 % [19]. Rydberg and Tunon observed the similar detection and false positive rates [20]. Their study was based on more than 10.000 pregnancies and 243 fetuses with major
defects.
These rates are disappointing, especially in direct comparison with the test performance
of the available screening tests for common trisomies [21].
There are essentially two different approaches to increase the detection rate of major
defects: a better training program for the medical professionals and/or an extension
of the time interval where the fetus is examined.
The second approach seems more promising. In a meta-analysis from Karim et al., the
detection rate for major fetal defects at 11–13 weeks was 46 % and in a high risk
population, it was even 61 %, respectively [5]. Liao et al. reviewed the outcome of more than 50.000 first trimester anomaly scans
and reported on a detection rate of 43 % [22].
Thus, the detection rate for fetal defects of the first trimester scan is similar
to the overall detection rate in pregnancy and in a high risk population, it is even
higher. We acknowledge that we compare data from first trimester studies with clinical
data from the second trimester but there are no recent studies that examine the detection
rate of fetal defects in the second trimester in a study setup.
The high risk population could be defined with the use of surrogate markers such as
the nuchal translucency thickness, the ductus venosus flow or fossa posterior markers
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]. These markers are well known first trimester markers showing a strong association
with major structural defects.
In summary, the second trimester ultrasound examination fails to detect a reasonable
proportion of fetal defects. The first trimester scan provides at least similar detection
rates. Even if the second trimester anomaly scan would be replaced by the first trimester
anomaly scan with the use of first trimester surrogate markers, one can speculate
that the detection rate would be similar or even increased. The most powerful approach,
however, is a combined use of both, the first and second trimester scan with detection
rates of more than 80 % [30].
3. Obesity
Obesity is one of the major burdens in medicine with increasing impact on obstetrics
and on prenatal medicine [31]
[32]. Estwood et al. demonstrated that image quality deteriorated as BMI increases. In
their study, in the group of women with a BMI of 40 kg/m2 or more, almost a quarter
of the second trimester ultrasound examinations were incomplete [33]. Others have shown similar results and highlighted the need of an additional ultrasound
examination later on to complete the anatomical evaluation [34].
An early anatomical assessment at 11–13 weeks’ gestation could be an beneficial alternative.
In contrast to the second trimester evaluation, the first trimester scan can be done
with the use of the transvaginal probe and gentle pressure on the maternal abdomen.
In most cases, the anatomical assessment in obese women can be done with more success
at this early gestation than at 20 weeks. This was also shown by Toscano at al. who
compared the effectiveness of the first and second trimester anatomical assessment
in women with a BMI > 35 kg/m2 [35]. Fetal anatomic survey was completed in 62 % using the second trimester assessment
versus 78 % with the addition of early transvaginal assessment. The authors concluded,
that incorporation of an early transvaginal assessment of anatomy in obese women improves
the rate of completion and leads to earlier gestational age at completion of the fetal
anatomic survey.
4. Visualization of fetal structures
Numerous studies have shown that at 11–13 weeks’ gestation, some specific anomalies
can be diagnosed in almost all cases. This group consists of anencephaly, holoprosencephaly,
abdominal wall defects, body stalk anomaly and megacystis [11].
Some anomalies can be seen even better in the first than in the second trimester.
These are gastroschisis and small omphaloceles containing bowel only, retrognathia
as well as hand and finger defects. We acknowledge that this is our personal experience
and there are no studies to support this observation. However, in terms of abdominal
wall defects and hand defects, diagnosis can be challenging in cases with reduced
amniotic fluid at later gestation. Additionally, retrognathia is generally most pronounced
in the first trimester [36].
5. Inconclusive and insufficient cell free DNA tests
Although cfDNA screening provides a high test performance in screening for common
trisomies, there are two weaknesses that need to be taken into account.
First, about 2–5 % of the cfDNA tests remain uninformative, mainly due to low fetal
fraction below the threshold of 4 % [37]
[38]
[39]. The cfDNA test can be repeated some weeks later as the average fetal fraction increases
by 0,1 % per gestational week. About two thirds of these tests are successful after
the second analysis [38]. However, if the cfDNA test remains uninformative, the women will not benefit from
an early risk assessment for trisomy 21 anymore. Another repeat analysis will not
increase the success rate any further and the first trimester combined test will not
be possible any more due to the increased gestational age. Given the fact that the
second trimester anomaly scan has a lower detection rate in screening for trisomy
21, diagnostic testing is the only alternative to assess the aneuploidy risk [40]. If all women with an inconclusive cfDNA test opt for invasive testing, the most
relevant beneficial effect of cfDNA screening – low invasive testing rate – will be
diluted [41].
If cfDNA testing is done at 11–13 weeks, the nuchal translucency thickness can be
measured at the same time when blood is taken for cfDNA screening and another blood
sample can be drawn and stored. If cfDNA testing is inconclusive, PAPP-A and free
beta-hCG can be measured in the stored sample and the first trimester combined risk
can be used for the risk assessment [26].
Second, as shown in our first argument, there are many more chromosomal abnormalities
than just those ones that can be detected by cfDNA testing. A large proportion of
these cases have an increased nuchal translucency thickness, severely abnormal serum
markers or major fetal defects [26]
[42]
[43]
[44]
[45]
[46]. These findings should trigger diagnostic testing instead of a cfDNA test. Of course,
major anomalies can be seen in the second trimester, too, but the other hints towards
a rare chromosomal defect are not available anymore at 20 weeks’ gestation.
6. Timing
Contemporary genetic analysis involves cytogenetic and micro-array analysis as well
as next generation sequencing (NGS) [47]
[48]. In general, the indication for the diagnostic test determines the genetic analysis.
If there is a suspected trisomy, cytogenetic analysis is still the method of choice
expanded by a microarray if required. However, in case of multiple anomalies without
cytogenetic or microarray pathology, NGS methods are indicated. The most relevant
disadvantage of the latter is, that it is currently not carried out as first line
analysis but as a secondary test and that it still takes 2–4 weeks until a result
is available. The explanation for such an approach goes beyond the scope of this paper.
If the diagnosis of a fetal defects is postponed until 20 weeks, the time interval
between counseling, decision making in view of the diagnostic testing and the final
result of the genetic test may involve several weeks. As a consequence, if the couple
opts for termination of pregnancy, it would need to be carried out in the third trimester.
In several countries, there are legal restrictions that do not allow such a late termination.
In contrast, if the fetal defect is already identified at 11–13 weeks, there is enough
time to finalize the whole diagnostic process until 20 weeks.
7. Women’s choice
To the best of our knowledge, there are no studies that examined if women prefer a
first or a second trimester ultrasound examination for the detection of fetal defects.
However, there are older studies showing that if women could choose, they would opt
for first trimester screening for trisomy 21 rather than second trimester screening
[49]. A large proportion of the pregnant women have limited knowledge about Down syndrome.
For them, trisomy 21 is a substitute for an array of disabilities in the fetuses and
newborns. Consequently the screening for trisomy 21 has for them a much larger scope
than just trisomy 21.
One can assume that if screening in the first trimester is the preferred choice and
if trisomy 21 is just a surrogate for a child with disabilities, the preferred time
for the assessment of the fetal anatomy would at 11–13 weeks’ gestation.
The next three arguments focus on termination of pregnancy and its complications.
They underline that termination of pregnancy is safer with less long term complications
if it is done in the first compared to the second trimester. Thus, screening for aneuploidy
as well as major defects should be done as early as possible to prevent late terminations.
8. Risks of termination of pregnancy
With increasing gestational age, the maternal risk of a termination of pregnancy increases.
Bartlett et al. examined the maternal mortality rate after termination of pregnancy
and observed an increase of 38 % per each week [50]. Mark et al. focused on the morbidity in cases with surgical termination [51]. The overall complication rate was 2,2 %. In the second trimester the complication
rate was double compared to the first trimester group. This was particularly true
for obese women. For instance, in women with a BMI of 40 kg/m2 and more, the complication
rate in the first trimester was 1,1 % and in the second trimester 8,7 %.
9. Psychological consequences of termination of pregnancy
Termination of pregnancy can result in long-lasting mental health problems for both
partners. Korenromp et al. observed posttraumatic stress and symptoms of depression
in 44 % and 28 % of the women after termination of pregnancy, respectively. The partners
were affected in 22 % and 16 % of the cases [52]. The authors searched for predictors for an adverse psychological outcome and found
that advanced gestational age was significantly associated with psychological complications.
Similarly, Davies et al. found an increased post-traumatic stress 6 weeks after second
trimester termination compared to first trimester termination of pregnancy [53].
10. Dichorionic twin pregnancy with major defects
Decision making in cases with dichorionic diamniotic twin pregnancies with major defects
in one fetus is particularly difficult. The wish to protect the healthy co-twin stands
against the potential aim to terminate the pregnancy with fetal anomalies. The method
of choice is a selective termination which consists of a fetocide of the affected
fetus and continuation of pregnancy. However, timing is of critical importance for
this approach.
Zemet al. examined the outcome of selective terminations in dichorionic twin pregnancies
between 15 and 23 weeks. 28 % of the healthy co-twins were born preterm and 12.0 %
before 34 weeks, respectively [54] In contrast, selective terminations carried out between 11 and 14 weeks resulted
in a preterm delivery rate of 14 % and only 1,8 % of the co-twins were born before
34 weeks’ gestation.
In conclusion to the arguments listed above, we have shown that the increasing number
and variety of prenatal diagnostic tools must not lead to abandon the proven benefits
of a detailed first-trimester anomaly scan, but rather places increased and more complex
demands on it. The qualified ultrasound in the first trimester must retain its crucial
planning and triage function in order to ensure optimal pregnancy care.
Einleitung
In den letzten 2 Jahrzehnten hat sich das Ersttrimester-Screening zwischen 11–14 Schwangerschaftswochen
(SSW) von einer einfachen Bestimmung der Nackentransparenz (NT) und der Scheitel-Steiß-Länge
(SSL) zu einer detaillierten Risikostratifizierung für verschiedene Komplikationen
weiterentwickelt, die im Schwangerschaftsverlauf auftreten können [1]
[2]. Infolgedessen wird das Ersttrimester-Screening heute als entscheidend für das
Management jeder Schwangerschaft angesehen. Es umfasst eine detaillierte Risikobewertung
für Chromosomenanomalien, insbesondere für die Trisomie 21, Präeklampsie und auch
für die fetale Wachstumsrestriktion sowie für eine detaillierte Fehlbildungsdiagnostik
[3]
[4]
[5]
[6]
[7]
[8]
[9]. In einer Metaanalyse von Karim et al. lag die Detektionsrate für fetale Fehlbildungen
in einer Hochrisikopopulation bei über 60 % [5]. Diese positiven Aspekte haben zu dem Konzept der „Umgedrehten Pyramide der Schwangerenbetreuung“
geführt. Zusammengefasst bedeutet dies, dass dieses Modell auf einer detaillierten
Risikobewertung im ersten Trimester basiert und das weitere Management einer Schwangerschaft
nach ihrem individuellen Risikoprofil stratifiziert [10].
Der rasante zunehmende Einsatz der zellfreier DNA (cfDNA) für das Screening auf Trisomie
21 impliziert nun alternative Schwangerschaftsvorsorgemodelle, die das Konzept des
erweiterten Ersttrimester-Screenings infrage stellen könnten [11]
[12]. Das am häufigsten diskutierte alternative Konzept besteht in der Durchführung des
Nicht-Invasiven Pränataltests (NIPT) bereits mit 10 SSW oder früher in Kombination
mit einer Basis-Ultraschalluntersuchung [13]. Die Zielsetzung hierbei wäre, die Vitalität des Embryos zu überprüfen, die Scheitelsteisslänge
zur Bestimmung des Gestationsalters zu messen und die Chorionizität bei Mehrlingsschwangerschaften
zu diagnostizieren. Alle übrigen diagnostischen Möglichkeiten des Ersttrimester-Screening
würden unbeachtet bleiben. Damit würde die frühzeitige Beurteilung der fetalen Anatomie
zugunsten einer detaillierten Zweittrimester-Fehlbildungsdiagnostik aufgegeben werden.
Obwohl die meisten Pränatalmediziner einen derartigen Ansatz intuitiv hinterfragen
würden, gibt es einige Argumente, die für diese Strategie sprechen.
Drei davon sollen an dieser Stelle diskutiert werden:
Erstens gilt für viele Gesundheitsbehörden das Screening auf Trisomie 21 immer noch
als das Hauptziel eines kombinierten Ersttrimester-Screenings. Die Detektionsrate
beträgt etwa 95 % und die Falsch-Positiv-Rate 2,5–5 % [4]. Im Gegensatz dazu liegt beim cfDNA-Screening die Detektionsrate bei 99 % und die
Falsch-Positiv-Rate bei 0,1 % [14]. Warum also sollte ein schlechterer Screeningtest beibehalten werden, wenn man einen
besseren Test einsetzen kann?
Zweitens wird in den meisten Ländern ein Fehlbildungsultraschall pro Schwangerschaft
im zweiten Trimester durchgeführt. Die Schwangeren kennen diese Untersuchung, und
die Frauenärzte sind darin geschult, Fehlbildungen in diesem Gestationsalter zu erkennen.
Die Ersttrimester-Fehlbildungsdiagnostik würde zusätzlich zur Ultraschalluntersuchung
im zweiten Trimester durchgeführt, ohne diese zu ersetzen. Aus gesundheitsökonomischer
Sicht könnte man den Nutzen einer zusätzlichen Ersttrimester-Fehlbildungsdiagnostik
infrage stellen: Die Mittel für zwei detaillierte Ultraschalluntersuchungen im Verlauf
der Schwangerschaft sind begrenzt; die meisten Frauenärzte sind für die detaillierte
Zweittrimester-Ultraschalluntersuchung ausgebildet; es ist allgemein einfacher, aufgrund
der Größe des Feten Anomalien im zweiten Trimester zu erkennen; und nicht zuletzt
gibt es im zweiten Trimester weniger unklare Befunde, die zusätzliche Nachuntersuchungen
erfordern als im ersten Trimester.
Drittens gibt es keinen Zweifel daran, dass man einige Fehlbildungen wie die Anenzephalie
mit hoher Sicherheit im ersten Trimester erkennen kann [11]. Eine einzige Fehlbildungsdiagnostik mit 20 Schwangerschaftswochen würde bedeuten,
dass die Entdeckung dieser Fehlbildungen verzögert wird, obwohl sie bereits 2 Monate
früher hätte erkannt werden können. Allerdings führen die meisten dieser schweren
Anomalien zum Schwangerschaftsabbruch oder zur postnatalen Palliativversorgung – unabhängig
davon, wann die Diagnose gestellt wird. Dadurch könnte die Belastung für die Schwangere
größer sein, wenn die Diagnose einer Anomalie in das zweite Trimester verlegt wird,
auch wenn das Outcome grundsätzlich unverändert bleibt.
Allerdings birgt ein Modell mit 10 SSW basierend auf einem Screeningtest für eine
Trisomie 21 und einer einzigen detaillierten Ultraschalluntersuchung im zweiten Trimester
erhebliche Nachteile.
Zehn gute Gründe für eine frühzeitige Fehlbildungsdiagnostik
Zehn gute Gründe für eine frühzeitige Fehlbildungsdiagnostik
Im nun folgenden Teil unserer Übersicht diskutieren werden 10 Gründe, die für eine
frühe Fehlbildungsdiagnostik mit 11–14 SSW sprechen diskutiert. Diese Argumente unterstreichen
den Nutzen einer detaillierten Ersttrimester-Sonografie als „Grundlage in der Planung
und im Management“. Dieser Aspekt sollte nicht zugunsten einer Diagnostik aufgegeben
werden, die lediglich bei einer Trisomie 21 besser abschneidet.
1. Häufigkeit von fetalen Fehlbildungen und Chromosomenanomalien
Die Schwangerenvorsorge sollte sich an der Inzidenz von Schwangerschaftskomplikationen
orientieren und nicht allein an der Leistungsfähigkeit der verfügbaren Screeningtests
im Einzelnen. Aufgrund der ausgezeichneten Detektions- und Falsch-Positiv-Rate des
cfDNAScreeningstests für eine Trisomie 21 drängt sich die Versuchung auf, sich primär
auf die Trisomie 21 zu konzentrieren, obwohl andere Komplikationen und Anomalien wesentlich
häufiger auftreten [15]. Kurzum als Bespiel, das Risiko für eine Trisomie 21 steigt von etwa 1:1.250 bei
einer 20-jährigen Frau auf etwa 1:90 bei einer 40-jährigen Frau. Im Gegensatz dazu
liegt das Risiko für seltene Chromosomenstörungen bei 1:270 und für schwere Fehlbildungen
bei etwa 2 %, für eine Präeklampsie bei 2 %, für eine intrauterine Wachstumsrestriktion
bei 5 % und für eine Frühgeburtlichkeit bei 10 % [15]
[16]
[17]. Einige dieser Komplikationen können durch ein Ersttrimester-Ultraschall -Screening
diagnostiziert oder vorbeugend behandelt werden. In Bezug auf Präeklampsie wurde gezeigt,
dass durch ein kombiniertes Screening auf eine frühe Präeklampsie mit 11–14 SSW etwa
3/4 der betroffenen Schwangerschaften erkannt werden können, bei einer Falsch-Positiv-Rate
von 10 % [6]. Noch wichtiger ist,wie Rolnik et al. gezeigt haben, dass in der durch das Ersttrimester-Screening
ermittelten Hochrisikopopulation das Risiko für eine frühe Präeklampsie durch die
Gabe von Aspirin um bis zu 80 % gesenkt werden konnte [7]. Die Tatsache, dass schwere Fehlbildungen und die Präeklampsie häufiger vorkommen
als eine Trisomie 21 und dass es eine Präeklampsie-Prophylaxe für Hochrisikopatientinnen
gibt, die mit 11–14 SSW identifiziert wurden, unterstreicht die Bedeutung einer detaillierten
Risikobewertung im ersten Trimester.
2. Entdeckungsraten von Fehlbildungen in der Schwangerschaft
Die meisten Programme zur Schwangerschaftsvorsorge konzentrieren sich auf die Zweittrimester-Ultraschalluntersuchung
als wichtigste Untersuchung zur Erkennung fetaler Fehlbildungen.
Dieser Ansatz impliziert, dass die Detektionsrate für Fehlbildungen in diesem Schwangerschaftsstadium
höher ist. Im Eurocat-Register beträgt die Nachweisrate für Fehlbildungen im gesamten
Schwangerschaftsverlauf jedoch nur etwa 40 % [18]. Nach einer Metaanalyse des Deutschen Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit
im Gesundheitswesen betrug die Detektionsrate für Fehlbildungen ebenfalls nur 44,5 %
bei einer Falsch-Positiv-Rate von 0,1 % [19]. Rydberg und Tunon stellten ähnliche Detektions- und Falsch-Positiv-Raten fest [20]. Ihre Studie basierte auf mehr als 10 000 Schwangerschaften und 243 Feten mit schweren
Fehlbildungen.
Diese Raten sind enttäuschend, insbesondere im direkten Vergleich mit dem Potenzial
der verfügbaren Screeningtests für häufige Trisomien [21].
Es gibt im Wesentlichen 2 verschiedene Ansätze, um die Detektionsrate von schweren
Fehlbildungen zu erhöhen: ein besseres Schulungsprogramm für das medizinische Fachpersonal
und/oder eine Verlegung des Zeitpunkts, in dem der Fetus untersucht wird.
Der zweite Ansatz scheint vielversprechender zu sein. In einer Metaanalyse von Karim
et al. lag die Detektionsrate für schwere Fehlbildungen mit 11–14 SSW bei 46 % und
in einer Hochrisikopopulation sogar bei 61 % [5]. Liao’s Studie mit mehr als 50 000 Ersttrimester-Fehlbildungsuntersuchungen zeigte
eine Detektionsrate von 43 % [22].
Somit ist die Detektionsrate für Fehlbildungen bei der Ersttrimester-Untersuchung
ähnlich hoch wie die Detektionsrate in der gesamten Schwangerschaft, und in einer
Hochrisikopopulation ist sie sogar noch höher. Zu berücksichtigen ist aber, dass die
Daten aus Ersttrimesterstudien mit den klinischen Daten aus dem zweiten Trimenon verglichen
werden; es gibt jedoch keine neueren Studien, die die Detektionsrate fetaler Fehlbildungen
im zweiten Trimester in einem Studienkollektiv untersuchen.
Eine Hochrisikopopulation könnte mithilfe von sonographischen Markern wie der Nackentransparenz,
dem Ductus-venosus-Fluss oder Fossa-posterior-Parametern definiert werden [23]
[24]
[25]
[26]
[27]
[28]
[29]. Diese Marker sind bekannte Ersttrimesterparameter, die in hohem Masse mit größeren
strukturellen Fehlbildungen korrelieren. Im zweiten Trimester gibt es dagegen keine
derartigen vergleichbar guten Marker.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass auch die Zweittrimester-Untersuchung einen
beträchtlichen Anteil von Fehlbildungen nicht erkennen kann. Das Ersttrimester-Screening
zeigt zumindest ähnliche Detektionsraten. Selbst wenn die Zweittrimester-Fehlbildungsdiagnostik
durch eine Untersuchung im ersten Trimester mit zusätzlichen Hinweiszeichen (aus dem
ersten Trimester) ersetzt würde, ist zu vermuten, dass die Detektionsrate ähnlich
hoch oder sogar noch höher wäre. Der leistungsstärkste Ansatz ist jedoch der kombinierte
Einsatz von Erst- und Zweittrimester-Fehlbildungsdiagnostik mit Detektionsraten von
mehr als 80 % [30].
3. Adipositas
Adipositas ist eine der größten Gesundheitsbelastungen mit zunehmender Bedeutung in
der Geburtshilfe und Pränatalmedizin [31]
[32]. Estwood et al. zeigten, dass sich die Bildqualität mit steigendem BMI verschlechterte.
In ihrer Studie war in der Gruppe von Frauen mit einem BMI ab 40 kg/m2 fast ein Viertel
der Zweittrimester-Ultraschalluntersuchungen nicht vollständig [33]. Andere Studien kommen zu ähnlichen Ergebnissen und betonen die Notwendigkeit einer
zusätzlichen Ultraschalluntersuchung zu einem späteren Zeitpunkt, um die anatomische
Beurteilung zu vervollständigen [34].
Eine frühe anatomische Beurteilung mit 11–14 SSW könnte eine nützliche Alternative
darstellen. Im Gegensatz zur Zweittrimesteruntersuchung kann im ersten Trimenon der
Ultraschall mittels transvaginaler Sonographie ggf.mit sanften Drucks auf die mütterliche
Bauchdecke durchgeführt werden. In den meisten Fällen kann die anatomische Beurteilung
bei adipösen Frauen in diesem frühen Schwangerschaftsstadium erfolgreicher durchgeführt
werden als nach 20 Schwangerschaftswochen. Dies wurde auch von Toscano at al. gezeigt,
die den Erfolg der anatomischen Beurteilung im ersten und zweiten Trimester bei Frauen
mit einem BMI > 35 kg/m2 verglichen haben[35]. Die anatomische Untersuchung des Feten konnte bei 62 % der Frauen im 2. Trimenon
vollständig durchgeführt werden im Vergleich zu 78 % mit zusätzlicher früher transvaginaler
Untersuchung. Die Autoren schlussfolgerten, dass bei Adipositas die zusätzliche frühe
transvaginale anatomische Beurteilung zu einer besseren abschliessenden Befundung
führt, und das in einem früheren Gestationsalter.
4. Darstellung fetaler Strukturen
Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass mit 11–14 SSW bestimmte Anomalien in fast allen
Fällen diagnostiziert werden können. Dazu gehören die Anenzephalie, Holoprosenzephalie,
Bauchwanddefekte, die Body stalk Anomalie und die Megazystis [11].
Einige Anomalien sind im ersten Trimester noch besser zu erkennen als im Zweiten.
Dazu gehören die Gastroschisis und kleine Omphalozelen, die nur Darm enthalten, Retrognathien
sowie Hand- und Fingerfehlbildungen. Bei Bauchwanddefekten und Handfehlbildungen z. B.
kann die Diagnose in Schwangerschaften mit verminderter Fruchtwassermenge zu einem
späteren Zeitpunkt schwierig sein. Zudem ist z. B. eine Retrognathie im ersten Trimester
im Allgemeinen am stärksten ausgeprägt [36].
Einschränkend zu erwähnen ist aber, dass dies persönliche Erfahrung sind und es z. T.
hierzu keine oder wenige Studien gibt, die einige dieser Beobachtung stützen.
5. Unklare und unzureichende zellfreie DNA-Analysen
Obwohl der NIPT auf häufige Trisomien eine hohe Sicherheit bietet, gibt es 2 Schwachstellen,
die berücksichtigt werden müssen:
Erstens sind etwa 2–5 % der cfDNA-Analysen nicht erfolgreich, hauptsächlich aufgrund
einer zu niedrigen fetalen Fraktion unter dem Schwellenwert von 4 % [37]
[38]
[39]. Der NIPT kann einige Wochen später wiederholt werden, da die fetale Fraktion in
der Schwangerschaft durchschnittlich um 0,1 % pro Woche ansteigt. Etwa 2/3 dieser
Zweitanalysen sind erfolgreich [38]. Bleibt die cfDNA-Analyse jedoch ergebnislos, so profitieren die Frauen nicht mehr
von einer Risikobewertung für Trisomie 21.
Eine weitere Wiederholung der Analyse kann die Erfolgsquote nicht weiter erhöhen,
und der kombinierte Ersttrimestertest wird aufgrund des erhöhten Gestationsalters
nicht mehr möglich sein. Da die Zweittrimester-Fehlbildungsdiagnostik eine geringere
Entdeckungsrate für eine Trisomie 21 hat, ist dann die diagnostische Punktion die
einzige Alternative, um Aneuploidien zu erkennen [40]. Wenn sich alle Frauen mit einer unklaren cfDNA-Analyse für die invasive Pränataldiagnostik
entscheiden, wird der wichtigste positive Effekt des cfDNA-Screenings – eine niedrige
Rate an invasiver Diagnostik – verwässert [41].
Wenn die cfDNA-Analyse mit 11–14 SSW durchgeführt wird, dann kann die Nackentransparenz
gleichzeitig mit der Blutentnahme für das cfDNA-Screening bestimmt werden, und eine
weitere Blutprobe kann ggf parallel entnommen und aufbewahrt werden. Bei einer nicht
aussagekräftigen cfDNA-Analyse können in der Rückstellprobe PAPP-A und freies beta-hCG
nachgeholt werden, und das kombinierte Ersttrimesterrisiko kann für die Risikobewertung
herangezogen werden [26].
Zweitens gibt es, wie bereits anesprochen, weitaus mehr Chromosomenanomalien als diejenigen,
die mittels cfDNA-Analyse nachgewiesen werden können. Viele dieser Fälle zeigen eine
erhöhte Nackentransparenz, stark abnorme Serummarker oder schwere fetale Fehlbildungen
[26]
[42]
[43]
[44]
[45]
[46]. Diese Befunde sind anstelle der cfDNA-Analyse eine Indikation für eine weitergehende
diagnostische Abklärung. Natürlich können auch im zweiten Trimester größere Fehlbildungen
festgestellt werden, aber die zusätzlichen Hinweise auf seltene Chromosomendefekte
sind nach 20 SSW i. R. seltener von Nutzen.
6. Zeitnahe Abklärung
Aktuelle genetische Untersuchungen umfassen zytogenetische und Microarray-Analysenverfahren
sowie Next-Generation-Sequencing Technologien (NGS) [47]
[48]. Im Allgemeinen bestimmt die Indikation für den diagnostischen Test das Ausmass
der genetischen Analyse. Bei Verdacht auf eine Trisomie ist die zytogenetische Analyse
nach wie vor die Methode der Wahl, die bei Bedarf um einen Microarray erweitert wird.
Bei multiplen Anomalien ohne pathologische zytogenetische oder Microarray-Ergebnis
sind allerdings NGS-Methoden indiziert. Der größte Nachteil Letzterer ist, dass sie
derzeit nicht als erste Wahl in der diagnostischen Abklärung stehen, sondern als Folgediagnostik
durchgeführt werden und dass deren Dauer bis zur Befundstellung immer noch 2–4 Wochen
betragen kann. Eine weiterführende Diskussion dieser Verfahrensweisen würde den Rahmen
dieses Beitrags sprengen.
Wenn aber die Diagnostik fetaler Fehlbildungen bis 20 SSW aufgeschoben wird, kann
der Zeitabstand zwischen der Beratung, der Entscheidungsfindung im Hinblick auf die
Diagnostik und dem Endergebnis des genetischen Abklärung mehrere Wochen betragen.
Entscheidet sich das Paar für einen Schwangerschaftsabbruch, müsste dieser im dritten
Trimester erfolgen. In mehreren Ländern gibt es jedoch gesetzliche Beschränkungen,
die einen so späten Abbruch nicht zulassen.
Wird eine Fehlbildung hingegen bereits zwischen 11–14 SSW festgestellt, bleibt ausreichend
Zeit, um die gesamte Diagnostik vor 20 SSW abzuschließen.
7. Entscheidungsfindung der Schwangeren
Nach unserer Kenntnis gibt es keine Studien, die untersucht haben, ob Frauen eine
Ultraschalluntersuchung im ersten oder im zweiten Trimester bevorzugen, um fetale
Schäden diagnostizieren zu können. Es gibt jedoch ältere Studien, die zeigen, dass
Schwangere, wenn sie die Wahl hätten, sich eher für ein Ersttrimester-Screening auf
Trisomie 21 entscheiden würden als für ein Zweittrimester-Screening [49]. Ein Großteil der schwangeren Frauen hat nur begrenzte Kenntnisse über das Down-Syndrom.
Für sie steht Trisomie 21 stellvertretend für eine Reihe von Behinderungen bei Feten
und Neugeborenen. Folglich hat für sie das Trisomie-21-Screening eine viel größere
Bedeutung, als die Trisomie 21 im eigentlichen Sinn.
Zu vermuten ist, dass der präferierte Zeitpunkt für die anatomische Beurteilung des
Feten zwischen 11–14 SSW ist, und eine Trisomie 21 nur eine Umschreibung für ein
Kind mit Behinderungen darstellt.
Die nächsten 3 Argumente beziehen sich auf den Schwangerschaftsabbruch und seine Komplikationen.
Sie unterstreichen, dass ein Schwangerschaftsabbruch im ersten Trimester sicherer
ist und weniger Langzeitkomplikationen mit sich bringt, als wenn er im zweiten Trimester
vorgenommen wird. Daher sollte das Screening auf Aneuploidien und größere Fehlbildungen
so früh wie möglich durchgeführt werden, um späte Abbrüche zu vermeiden.
8. Risiken eines Schwangerschaftsabbruchs
Mit zunehmendem Gestationsalter steigt das mütterliche Risiko bei einem Schwangerschaftsabbruch.
Bartlett et al. untersuchten die mütterliche Mortalität nach einem Schwangerschaftsabbruch
und stellten einen Anstieg von 38 % pro Woche fest [50]. Mark et al. konzentrierten sich auf die Morbidität in Fällen mit operativem Abbruch
[51]. Die Gesamtkomplikationsrate betrug 2,2 %. Im zweiten Trimenon war die Komplikationsrate
doppelt so hoch wie in der Ersttrimestergruppe. Dies galt insbesondere für übergewichtige
Frauen. So lag die Komplikationsrate bei Frauen mit einem BMI von 40 kg/m2 und mehr
im ersten Trimenon bei 1,1 % und im zweiten Trimester bei 8,7 %.
9. Psychische Folgen eines Schwangerschaftsabbruchs
Ein Schwangerschaftsabbruch kann bei beiden Partnern zu lang anhaltenden psychischen
Problemen führen. Korenromp et al. beobachteten bei 44 % der Frauen posttraumatischen
Stress und bei 28 % Symptome einer Depression nach einem Schwangerschaftsabbruch.
Die Partner waren in 22 % (posttraumatischer Stress) bzw. 16 % (Depression) der Fälle
betroffen [52]. Die Autoren suchten nach Prädiktoren für psychische Folgen und stellten fest,
dass ein höheres Gestationsalter signifikant mit psychischen Komplikationen assoziiert
war. Vergleichbare Ergebnisse mit einer erhöhten posttraumatischen Belastung 6 Wochen
nach Abbruch zeigte die Studie von Davies et al. im zweiten Trimenon verglichen mit
einem Abbruch im ersten Trimenon [53].
10. Dichoriale Zwillingsschwangerschaft mit schweren Fehlbildungen
Die Entscheidungsfindung bei dichorialen Zwillingsschwangerschaften mit schwerer Fehlbildung
eines Geminus ist besonders schwierig. Dem Wunsch, den gesunden Zwilling zu schützen,
steht das potenzielle Bestreben gegenüber, die Schwangerschaft mit der fetalen Anomalie
zu beenden. Die Methode der Wahl ist ein selektiver Schwangerschaftsabbruch, der aus
dem Fetozid des betroffenen Zwillings und der Fortsetzung der Schwangerschaft besteht.
Die Wahl des richtigen Zeitpunkts ist jedoch für diesen Ansatz von entscheidender
Bedeutung.
Zemet al. untersuchten das Outcome selektiver Abbrüche bei dichorialen Zwillingsschwangerschaften
zwischen der 15. und 23. SSW. Unter den verbliebenen Zwillingen waren 28 % Frühgeburten,
und 12,0 % wurden vor der 34. SSW geboren [54]. Bei selektiven Abbrüchen zwischen der 11 und 14Schwangerschaftswochen betrug dagegen
die Frühgeburtenrate 14 % und nur 1,8 % der Schwangerschaften kamen vor der 34. SSW
zur Welt.
Abschließend lässt sich sagen, dass mit den oben aufgeführten Argumenten die zunehmende
Zahl und Vielfalt der pränataldiagnostischen Methoden nicht dazu führen muss, dass
die detaillierte Ersttrimester-Fehlbildungsdiagnostik mit ihrem erwiesenen Nutzen
aufgegeben wird, sondern dass vielmehr erhöhte und komplexere Anforderungen an diese
gestellt werden. Der qualifizierte Ersttrimester-Ultraschall muss seine entscheidende
Planungs- und Triagefunktion beibehalten, um eine optimale Schwangerenvorsorge zu
gewährleisten.
