MDR-Tuberkulose, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Husten bei Altenpflegerin

Einleitung

Im vergangenen Jahrzehnt hat die Zahl der Patientinnen und Patienten, die mit Mycobacterium (M.) tuberculosis und Resistenz gegenüber mindestens Rifampicin (RIF) und Isoniazid (INH), den beiden wirksamsten Medikamenten, infiziert sind, weltweit zugenommen [1] [2]. An dieser multiresistenten Tuberkulose (multidrug-resistant, MDR-TB) leiden weltweit 4,6 % aller TB-Patienten, in einigen Ländern Osteuropas liegen die Zahlen jedoch bei mehr als 25 % [1] [2]. In Deutschland, Österreich und der Schweiz wurden in den letzten Jahren nur geringe Anteile von MDR-TB an den Neudiagnosen beobachtet. Diese lagen in Deutschland 2018 und 2019 bei 3,1 und 2,6 %, in Österreich bei 3,1 und 0,8 % und in der Schweiz bei 1,4 und 2,3 % [3] [4] [5] [6] [7]. Die MDR-TB stellt bei der Versorgung der TB-Patienten eine der größten Herausforderungen dar [1] [2]. So beträgt die Therapiedauer bei voller Sensibilität des Erregers im Allgemeinen 4–6 Monate, bei der MDR-TB jedoch bis zu 24 Monate, darüber hinaus mit einem oftmals ungünstigeren Verlauf der Erkrankung [1] [2] [8]. Beschäftigte im Gesundheitswesen haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko für TB, insbesondere in bestimmten Bereichen oder bei bestimmten Tätigkeiten, z. B. TB- und Infektionsstationen, Notaufnahmen, Geriatrie, Bronchoskopie-Einheiten und bei Kontakt zu Risikopatienten [8] [9] [10] [11].

Fallbericht

Die Patientin hat der Veröffentlichung zugestimmt.

Anamnese

Die bei Diagnosestellung 30-jährige Altenpflegerin hatte seit 7 Jahren Husten ohne Auswurf, keine saisonale Abhängigkeit, jedoch verstärkt in kalter Luft. Genussmittelabusus lag nicht vor, insbesondere hatte sie nie geraucht. Die Patientin war seit 13 Jahren im Beruf und hatte stets in derselben Altenpflegeeinrichtung gearbeitet. Die anthropometrischen Parameter waren unauffällig. Bekannt war eine Allergisierung gegenüber Hausstaubmilben, Schimmelpilzen, Katzenhaaren und Frühblühern mit ganzjährig leichten rhinitischen Beschwerden. Eine 4-jährige subkutane Immuntherapie (SCIT) gegen Hausstaubmilben zeigte nur mäßigen Erfolg. Unspezifische Bronchoprovokationstestungen waren wiederholt nicht reaktiv. Unter der Annahme einer Refluxösophagitis und Gabe von Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI) zeigte sich keine wesentliche Besserung. Der Vater war 3 Jahre zuvor primär an den Folgen der assoziierten Leberbeteiligung bei schwerem Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATM)-Emphysem der homozygoten Mangelvariante PiZZ verstorben. Die molekulargenetische Analyse bei der Patientin ergab den Nachweis eines heterozygoten Status des Typs PiMZ. Der Status der Mutter und der 2 Jahre älteren Schwester der noch kinderlosen Patientin waren nicht bekannt. Die Messungen von Lungenfunktion und Blutgasen waren stets unauffällig, Hinweise für eine Leberbeteiligung bei der Patientin fanden sich nicht. Zur Abklärung des Hustens erfolgte eine stationäre Untersuchung in der auswärtigen Lungenklinik A. Der Röntgenthorax wurde als unauffällig beschrieben, jedoch zeigten sich im Computertomogramm granulomatöse Veränderungen im rechten Lungenoberlappen, die nicht weiter abgeklärt wurden ([Abb. 1 a–e]). 14 Monate später erfolgte eine ambulante Routine-Kontrolle im Rahmen des AATM. Es fanden sich nunmehr computertomografisch ausgedehnte Infiltrate mit Kavernenbildung im rechten Oberlappen ([Abb. 2 a–d]), die Anlass zur stationären Abklärung waren.

Abb. 1 a Klinik A: Röntgen-Thorax posterior-anterior (pa) und links anliegend; b–e Klinik A: CT-Thorax.

Abb. 2 a–d 14 Monate später, Klinik B: CT-Thorax.

Diagnostik und Befund

In der Bronchoskopie fanden sich bei unauffälligen Schleimhäuten keine Hinweise für eine endobronchiale TB-Manifestation. Die Routine-Laborparameter zeigten sich bis auf den positiven QuantiFERON-Test (Interferon-Gamma-Release-Assay, IGRA) und einen leicht erniedrigten Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel unauffällig. Die mikrobiologischen Befunde der Sputum- und der bronchoskopisch gewonnenen Bronchialsekret-Untersuchungen sind in [Tab. 1] und [Tab. 2] aufgelistet. Zu keinem Zeitpunkt konnten lichtmikroskopisch in der Ziehl-Neelsen-Färbung säurefeste Stäbchen (SFS) nachgewiesen werden. Mittels Nukleinsäure-Amplifikation-Technik (NAT) konnten in 2 Proben, in der ersten nur schwach, M. tuberculosis complex mit Rifampicin-Resistenz nachgewiesen werden. Die nachfolgende molekularbiologische und phänotypische Resistenzbestimmung aus der Kultur durch das Nationale Referenzzentrum für Mykobakterien, Borstel, ergab Resistenzen gegenüber Isoniazid (INH, high level), Rifampicin (RIF), Pyrazinamid (PZA), Kanamycin (KAN, low level), Protionamid (PTO), Rifabutin (RFB) und P-Aminosalicylsäure (PAS).

Tab. 1 Mikrobiologische Befunde I.

Therapiewoche	Testmaterial	Mikroskopie SFS	Kultur	NAT
0	Bronchialsekret	negativ	3 Kolonien	schwach positiv
1	Sputum (wenig geeignet)	negativ	negativ
1	Reizsputum	negativ	2 Kolonien	negativ
1	Sputum (wenig geeignet)	negativ	negativ	negativ
1	Sputum	negativ	negativ
1	Sputum	negativ	negativ
1	Bronchialsekret	negativ	7 Kolonien	positiv
1	Bronchialsekret	negativ	11 Kolonien
7	Sputum	negativ	negativ
7	Sputum	negativ	negativ
7	Sputum	negativ	negativ
9	Sputum	negativ	negativ
11	Sputum	negativ	negativ
12	Sputum	negativ	negativ
13	Sputum	negativ	negativ
14	Sputum	negativ	negativ
15	Sputum	negativ	negativ
16	Sputum	negativ	negativ
17	Sputum	negativ	negativ

säurefeste Stäbchen (SFS), Nukleinsäure-Amplifikations-Technik (NAT)

Tab. 2 Mikrobiologische Befunde II.

Molekularbiologische Resistenzbestimmung (NAT)
Fluoroquinolone (FQ)	sensibel
Injizierbare Antibiotika
Amikacin (AMK)	sensibel
Capreomycin (CAP)	sensibel
Kanamycin (KAN)	resistent (low level)
Isoniazid (INH)	resistent (high level)
Rifampicin (RIF)	resistent
Phänotypische Resistenzbestimmung (Kultur)
Isoniazid (INH)	resistent
Rifampicin (RIF)	resistent
Ethambutol (EMB)	sensibel
Pyrazinamid (PZA)	resistent
Ofloxacin (OFX)	sensibel
Protionamid (PTO)	resistent
Capreomycin (CAP)	sensibel
Amikacin (AMK)	sensibel
Rifabutin (RFB)	resistent
Linezolid (LZD)	sensibel
P-Amino-Salicylsäure (PAS)	resistent
D-Cycloserin (DCS)/Terizidon (TZD)	sensibel

Nukleinsäure-Amplifikations-Technik (NAT)

Antibiotika-Abkürzungen nach: Antimicrobial Agents and Chemotherapy (AAC), American Society for Microbiology (ASM) 03/2021; https://aac.asm.org/content/abbreviations-and-conventions

Therapie und Verlauf

Gemäß den gültigen Leitlinien wurde eine antituberkulöse Therapie mit INH, RIF, EMB und PZA in empfohlener Dosierung, ergänzt durch Vitamin B6, eingeleitet [12]. Nachdem sich molekularbiologisch in der zweiten Probe eine Woche später eine RMP- und INH-Resistenz als Indikator für eine multiple Medikamentenresistenz (MDR-TB) fanden und beide Befunde durch das Nationale Referenzzentrum für Mykobakterien, Borstel, bestätigt wurden, wurde die Vierfachtherapie abgesetzt und die Behandlung in der 3. Woche mit PZA, EMB, Amikacin (AMK), Moxifloxacin (MXF), Protionamid (PTO) und Terizidon (TRD) in empfohlener Dosierung, ergänzt durch Vitamin B6, fortgesetzt [12] [13] [14].

Nach Vorliegen des Befundes der phänotypischen Resistenztestung aus der Kultur und nach 1-wöchiger Therapiepause wegen Exanthem und pseudomembranöser Enterokolitis wurden PZA, PTO und MXF abgesetzt und die Medikation in der 10. Woche mit EMB, Levofloxacin (LVX), AMK, TRD und Linezolid (LZD) in empfohlener Dosierung, ergänzt durch Vitamin B6, fortgesetzt. Wegen Muskelschmerzen und Gefühlsstörungen wurden LZD und später AMK abgesetzt und die Behandlung mit EMB, LVX, TRD und Amoxicillin/Clavulansäure (AMC) in empfohlener Dosierung bis zu einer Gesamtdauer von 20 Monaten zu Ende geführt.

Als Nebenwirkung kam es in der 6. Woche zu einem Hautexanthem und zeitgleich zu einer pseudomembranösen Enterokolitis (Clostridium difficile Toxin A/B negativ), als deren Ursache am ehesten MXF angesehen wurde. Unter Pausieren sämtlicher Medikamente, Gabe von Prednisolon, Dimetinden (Fenistil) und Mesalazin (Salofalk) klangen die Symptome rasch ab. Eine koloskopische Kontrolle in der 18. Woche zeigte bei weiterhin gelegentlichen rektalen Blutabgängen noch geringe erosive Areale der Kolonschleimhaut, die durch intermittierende Mesalazin-Gaben beherrschbar waren. In der 31. Woche traten erneut starke blutige Durchfälle auf. Die Pausierung von Levofloxacin änderte die Symptomatik nicht. Nach Gabe von Mesalazin (Salofalk) und Budesonid (Budenofalk) kam es jedoch zum raschen Sistieren der Symptome, sodass Levofloxacin, als nicht ursächlich gewertet, wieder eingesetzt wurde.

Wegen seit der 13. Woche zunehmender, zuletzt ausgeprägter Muskel- und Gelenkbeschwerden sowie Missempfindungen an den Händen erfolgte eine neurologische Abklärung. In der Elektromyografie (EMG) fanden sich Zeichen einer Myopathie, als deren Ursache LZD angesehen und leitlinienkonform zunächst nur noch intermittierend gegeben, in der 17. Woche abgesetzt und durch AMC ersetzt wurde. Creatinkinase (CK)- und Myoglobin-Erhöhungen fanden sich laborchemisch nicht. Die Elektroneurografie (ENG) ergab in der 15. Woche keinen Hinweis auf eine peripher neurogene Schädigung im Bereich der oberen und unteren Extremitäten. Die neurologische Kontrolluntersuchung in der 17. Woche zeigte zwar keine Progredienz, AMK wurde jedoch wegen fortbestehender Sensibilitätsstörungen Ende der 20. Woche abgesetzt. Bei der Kontrolluntersuchung in der 42. Woche waren EMG und ENG unauffällig.

Nach der stationären Entlassung in der 18. Woche wurden AMC, LVX, TRD und EMB sowie Vitamin B6 bei TRD-Gabe [8] als Erhaltungstherapie fortgesetzt. In der 79. Woche kam es erneut zu leichten Missempfindungen in den Händen mit Entgleiten von Gegenständen, die nach Reduktion der LVX-Dosis von 1000 mg auf 750 mg/die und der EMB-Dosis von 1250 mg auf 1000 mg/die sistierten. Leichte Beschwerden der großen Gelenke waren in wechselnder Intensität weiterhin vorhanden, diese wurden am ehesten LVX zugeschrieben.

Während der gesamten Therapiedauer kam es zu vaginalen Schleimhautentzündungen wechselnder Intensität mit Nachweis von Candida albicans, die lokal mit Fluconazol und Nystatin behandelt wurden.

Die wegen der EMB-Therapie durchgeführten monatlichen ophthalmologischen Kontrollen zeigten normale Befunde für Visus, Farbensehen und Gesichtsfeld. HNO-ärztliche Audiometrie-Untersuchungen unter AMK-Therapie ergaben eine Normakusis bds. Die Laborkontrollen zeigten bis auf ein erhöhtes CRP im Rahmen der pseudomembranösen Kolitis durchgehend normale Werte für CRP, Blutbild, Leber- und Nierenfunktion.

Die eingesetzten Medikamente mit Therapiedauer sowie die wichtigsten Nebenwirkungen sind im Zeitstrahl in [Abb. 3] dargestellt.

Abb. 3 Eingesetzte Wirkstoffe nach WHO-Gruppen (8), Dauer der Gabe in Tagen (d) und wichtigste Nebenwirkungen im Zeitstrahl. Antibiotika-Abkürzungen nach: Antimicrobial Agents and Chemotherapy (AAC), American Society for Microbiology (ASM) 03/2021; https://aac.asm.org/content/abbreviations-and-conventions.

Computertomografisch zeigte sich in der 8. Woche mit zunehmenden Vernarbungen der TB-Herde im rechten Oberlappen ein gutes Ansprechen der Therapie ([Abb. 4 a–d]) und nach abgeschlossener Therapie in der 89. Woche nur noch narbig indurative Veränderungen ([Abb. 5 a–d]).

Abb. 4 a–d 8. Therapiewoche, Klinik B: CT-Thorax.

Abb. 5 a–d 89. Therapiewoche, Klinik B: CT-Thorax.

Auch nach Beendigung der Therapie in der 90. Woche hat die Patientin bis heute eine Neigung zu Durchfällen, vaginalen Schleimhautirritationen sowie neurologische Beschwerden. Bei der neurologischen Untersuchung 2 Jahre und 8 Monate nach Therapieende fanden sich noch Muskelschmerzen mit schneller muskulärer Ermüdbarkeit, neuropathische Reiz- und Ausfallssymptome in Form von distal symmetrischen sensiblen Kribbeln-Missempfindungen, eine gesteigerte Schmerzempfindlichkeit (Allodynie), eine diskrete Hypästhesie, des Weiteren lanzierende neuropathische Schmerzattacken im Bereich der unteren Extremitäten. Im ENG fielen eine leicht verminderte sensible Nervenleitgeschwindigkeiten des N. suralis rechts von 42 m/s und links von 44 m/s auf, welche nicht dem alterstypischen Maß entsprechen. Die beschriebenen Symptome wurden als plausibel eingestuft und korrelieren als Residualsymptome zu den beschriebenen Nebenwirkungen der verwendeten Präparate. Weiterhin bestehen Symptome eines Chronic Fatigue-Syndroms, die zwar unspezifisch aber in Zusammenhang zur stattgehabten Grunderkrankung sowie auch zu medikamenteninduzierten Begleiterkrankungen zu bringen sind.

Die Patientin hat weiterhin Hustenreiz ohne saisonale Abhängigkeit, verstärkt in kalter Luft. Probatorisch eingesetzte inhalative Kortikosteroide (ICS), später in Kombination mit langwirksamen Beta-2-Mimetika (LABA), waren ohne wesentlichen Einfluss auf den Hustenreiz.

Diskussion

Diagnose

Im Verlauf einer TB-Erkrankung kann es im Rahmen der komplexen Immunreaktionen zu relevanten immunologischen, endokrinen und metabolischen Veränderungen kommen. Dies kann auch zu Gewichtsverlust mit Abnahme des Body-Mass-Index (BMI) führen, der ein wichtiger Indikator des klinischen Status des Patienten darstellt. Dabei spielen pro- und anti-inflammatorische Zytokine, Adipozytokine und Hormone der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse eine wichtige Rolle, die sowohl an der Regulierung als auch an der Steuerung der Immunaktivität und des Energiehaushalts beteiligt sind [15] [16] [17] [18] [19] [20]. Diese Parameter verändern sich während der Therapie und signalisieren eine fortschreitende klinische Heilung [21]. Die Abgeschlagenheit in den beiden Jahren vor Diagnosestellung war das einzig fassbare Symptom bei unserer Patientin, welches jedoch dem anstrengenden Schichtdienst in der Altenpflege zugeschrieben wurde. Nachtschweiß, Fieber oder grippeähnliche Symptome wurden nicht bemerkt. Insbesondere war es zum Zeitpunkt der Diagnosestellung noch nicht zu einer Abnahme des BMI gekommen, welcher mit 23,0, bis auf eine passagere geringe Abnahme während der kurzen Phase der pseudomembranösen Enterokolitis im Rahmen der Medikamenten-Nebenwirkungen, stets im Normbereich blieb. Der Husten ohne Auswurf bestand schon etliche Jahre zuvor und stand vermutlich nicht mit der TB im Zusammenhang. In Klinik A ließen sich computertomografisch granulomatöse Veränderungen im rechten Oberlappen nachweisen, die jedoch nicht weiter abgeklärt wurden. 14 Monate später fanden sich in Klinik B bereits fortgeschrittene Infiltrationen mit Einschmelzung und Kavernenbildung.

Bei Verdacht auf Lungen-TB sollen laut WHO-Empfehlungen mindestens 2 Sputumproben guter Qualität auf Mykobakterien untersucht werden [4] [22] [23]. Den höchsten Stellenwert in der initialen Diagnostik haben Nukleinsäure-Amplifikationstests (NAT), durch die es möglich ist, M. tuberculosis-Komplex von nichttuberkulösen Mykobakterien (NTMs) zu unterscheiden. Mit automatisierten Verfahren kann ein Testergebnis zur Erregeridentifikation und zur Rifampicin-Resistenz schon nach weniger als 2 Stunden erwartet werden [4]. Durch diese Verfahren konnte bei unserer Patientin die Verdachtsdiagnose einer TB frühzeitig bestätigt und bei Nachweis einer Rifampicin-Resistenz zusätzlich der Hinweis auf eine MDR-TB gegeben werden. Die negativen Mikroskopien auf säurefeste Stäbchen sprachen für eine geringe Keimlast. Nach Vorliegen der ersten positiven Kulturen wurde phänotypisch u. a. eine Resistenz gegenüber INH (high level) und RIF bestätigt, definitionsgemäß lag somit eine Multiresistenz (Multi Drug Resistance, MDR) vor. Bei vorhandener Sensibilität gegenüber einem Fluorchinolon und 2 der injizierbaren Medikamente AMK, CAP oder KAN konnte eine Extensively drug-resistant (XDR-)TB ausgeschlossen werden [8].

Therapie und Nebenwirkungen

Die Therapiedauer einer MDR-TB betrug vor 5 Jahren noch 18–24 Monate, wobei häufig bis zu 6 Medikamente, einschließlich injizierbarer Substanzen, gegeben werden mussten [23]. Die Inzidenz von Nebenwirkungen bei diesen Therapieregimen ist hoch, wobei 45 % der Patienten leichte bis schwere Nebenwirkungen erleiden [24] [25]. Unsere Patientin erhielt über einen Behandlungszeitraum von 20 Monaten insgesamt 11 verschiedene Medikamente aus allen 5 Gruppen der WHO-Klassifikation von 2011, die teilweise wegen Resistenz oder schwerer Nebenwirkungen ausgetauscht werden mussten [8] [26] [27], s. [Abb. 3]. Laut WHO-Jahresbericht 2019 lag der Therapieerfolg bei MDR-TB weltweit bei nur 56 % [4] [28]. Für MDR-TB-Patienten, die in einem Behandlungszentrum individualisiert nach ausführlicher Resistenztestung behandelt werden, wird jedoch eine deutlich bessere Prognose angenommen [4] [29] [30]. Die neuen WHO-Empfehlungen schlagen eine Therapiedauer von 18–20 Monaten vor, diese kann jedoch an das individuelle Ansprechen auf die MDR-TB-Therapie angepasst werden. Für die meisten MDR-TB-Patienten sollte eine Therapiedauer von 15–17 Monaten nach Kulturkonversion ausreichend sein [4] [31] [32]. In einer gemeinsamen Stellungnahme zu diesen Empfehlungen durch das Forschungszentrum Borstel (FZB) und das Deutsche Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK) werden die neuen WHO-Empfehlungen unterstützt. Für die MDR-TB-Behandlung in Deutschland wird die Einleitung einer aus 5 Medikamenten bestehenden Therapie mit Bedaquilin (BDQ), LZD, LVX oder MXF, Clofazimin (CLO) und TRD nach molekularbiologischem Nachweis einer RIF-Resistenz und Ausschluss von FQ-Resistenzen empfohlen [4] [33]. Somit wird in diesen Empfehlungen, wie bereits in den WHO-Empfehlungen, auf die Gabe eines injizierbaren Zweitrang-Medikaments wie Amikacin primär verzichtet. Weitere Einzelheiten finden sich in den Stellungnahmen zu den neuen WHO-Empfehlungen für MDR-TB [4] [33]. Weitere Wirkstoffe und Therapieregime werden in klinischen Studien getestet. So konnte in einer kürzlich veröffentlichen Studie gezeigt werden, dass bei extensiver Medikamenten-Resistenz (XDR) und bei komplizierter MDR-TB durch die orale Gabe von BDQ, Pretomanid und LZD nach 26 Wochen ein Therapieerfolg von 90 % erreicht werden konnte, vergleichbar den Ergebnissen moderner Studien für voll sensible Tuberkulose mit der Standardtherapie aus INH, RIF, PZA und EMB [24] [34] [35] [36].

Die bei unserer Patientin aufgetretenen Nebenwirkungen (Arzneimittelexanthem, rezidivierende Enterokolitiden, Myalgie, Sensibilitätsstörungen, Arthralgien, Vaginitis) waren teils schwerwiegend und zwangen zur Umstellung der Therapie. Diese Nebenwirkungen sind 3 Jahre nach Beendigung der Therapie noch immer rezidivierend in wechselnder Intensität vorhanden. Im Vordergrund der Beschwerden stehen die Sensibilitätsstörungen und das Chronic Fatigue-Syndrom. Insbesondere EMB und KAN sind dabei als Verursacher zu nennen, INH und LZD wurden vergleichsweise nur kurzfristig eingesetzt, jedoch auch TRD und LVX können zu zentralnervösen Störungen führen. Pyridoxin (Vitamin B6), welches nahezu die gesamte Therapiedauer in niedriger Dosierung von 40 mg/die, wie bei TRD-Gabe empfohlen, eingenommen wurde, kann paradoxerweise in zu hohen Dosen selbst eine Polyneuropathie auslösen [8] [37] [38] [39]. Die MDR-TB-Therapie ist langwierig und bedarf einer Kombination mehrerer Zweitrang-Medikamente, die bekanntermaßen mit einer Vielzahl von Nebenwirkungen einhergehen und schwere Krankheitsbilder, bis hin zum Tod, auslösen können [39]. Eine Meta-Analyse von 35 Therapie-Studien mit insgesamt 9178 MDR-TB-Patienten zeigte, dass die Fluorchinolone LVX und MXF sowie CLO und BDQ die niedrigsten Raten an Nebenwirkungen hatten, die zum kompletten Absetzen der Substanz führten, die injizierbaren Zweitrang-Medikamente AMK, KAN und CAP sowie PAS und LZD dagegen die höchsten [39]. Die Ergebnisse bestätigen, dass eine engmaschige Überwachung von Nebenwirkungen bei Patienten mit MDR-TB erforderlich ist [39].

Infektionsquelle

Eine Indexperson als Überträger der TB konnte nicht identifiziert werden. Eine Reise in oder ein wissentlicher Kontakt zu Personen aus Hochinzidenzländern lag nicht vor. Bei 5 Personen im beruflichen Umfeld fand sich ein positiver QuantiFERON-Test als Nachweis einer latenten TB. Ob unsere Patientin die Indexperson war, eine Person aus dem beruflichen Umfeld oder eine zu pflegende Person bleibt offen. Unsere Patientin hatte als Altenpflegerin häufig sehr engen Kontakt mit den zu Pflegenden, insbesondere bei Schluckstörungen und spontanem Husten kam es zu einer erheblichen Exposition gegenüber Aerosolen. Ein früherer TB-Fall in dem Seniorenheim war zwar nicht bekannt, ist jedoch als wahrscheinlichste Infektionsquelle zu vermuten. Beschäftigte im Gesundheitswesen haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein erhöhtes Risiko für TB, insbesondere in bestimmten Bereichen oder bei bestimmten Tätigkeiten [8] [9] [10] [11]. Da unsere Patientin als Altenpflegerin der Infektionsgefahr einer TB besonders ausgesetzt war, erfolgte nach Berufskrankheiten (BK)-Verdachtsmeldung und Begutachtung die Anerkennung als BK-Nummer 3101 durch die zuständige Berufsgenossenschaft [40].

Husten und AATM

Auch nach abgeschlossener MDR-TB-Therapie besteht bei unserer Patientin Hustenreiz, insbesondere bei Kälteexposition. Eine wichtige Differenzialdiagnose als Ursache ist der AATM. Die gemessenen Serum-Alpha-1-Antitrypsin-Spiegel waren nur leicht erniedrigt: Therapiebeginn // 38 Monate später // 46 Monate später: 0,83 g/l // 0,77 g/l // 0,75 g/l (Norm 0,9–1,8 g/l). Patienten mit AATM haben sehr häufig Luftnot, weniger häufig jedoch Husten und Giemen [41] [42] [43] [44] [45]. Bei Patienten mit schwerem AATM (ZZ-Träger) und Symptomen von chronischem Husten, Auswurf und Giemen wurde eine höhere Empfänglichkeit für einen rascheren Abfall der Lungenfunktion diskutiert [46]. Im Screening-Programm des Deutschen Alpha-1-Antitrypsin-Labors der Universität Marburg fanden sich unter 18 638 ausgewerteten Proben 1835 Individuen mit schwerem AATM. Von den klinischen Charakteristika, die sich als signifikante Prädiktoren für den Genotyp PiZZ erwiesen, waren eine COPD in der Vorgeschichte, Lungenemphysem und Bronchiektasen, wohingegen ein Asthma in der Vorgeschichte, Husten und Auswurf Prädiktoren gegen den Genotyp PiZZ waren [47]. In einer frühen Arbeit von 1970 wird auf die Möglichkeit von Symptomen eines Asthma bronchiale bei AATM hingewiesen. Von den 11 der dort beschriebenen Patienten hatten initial alle Luftnot bei Belastung, 6 davon klagten jedoch über Husten und Auswurf nach Belastung oder nach Exposition zu kalter Luft, jedoch ohne nächtliches Erwachen wegen Giemen und Luftnot und ohne Ansprechen nach Gabe von Bronchodilatatoren [48]. Unsere Patientin hatte zwar eine Allergie, jedoch im Bronchoprovokationstest keine Hyperreagibilität, kein Ansprechen auf ICS oder ICS/LABA, und weitere Ursachen, wie ein gastroösophagealer Reflux und eine endobronchiale Läsion, waren ausgeschlossen worden. Somit ist es wahrscheinlich, dass der Husten als Symptom des AATM zu erklären ist. Obgleich der Husten nicht Symptom der erlittenen MDR-TB war, führte dessen Abklärung zur Diagnosestellung.

Tuberkulose und AATM

In der Literatur finden sich zu diesem Thema nur sehr begrenzte Aussagen. Aus Österreich wird der Fall einer jungen Patientin mit homozygotem AATM (PiZZ) und assoziierter Lebererkrankung berichtet, die kurz nach der Geburt eines gesunden Mädchens eine primäre Lebertuberkulose erlitt; eine Empfänglichkeit für hepatische Infektionen bei AATM wurde postuliert [49]. Aus dem Iran werden 2 Fälle berichtet, bei denen es bei ausgedehnter Lungen-TB und emphysematösen Veränderungen jeweils etwa 6 Wochen nach Beginn der Therapie mit RIF, INH, PZA und EMB zu einem Leberversagen kam. Es zeigten sich erniedrigte AAT-Werte als Korrelat eines zuvor nicht bekannten AATM mit Lungenemphysem. Hinweise für eine anderweitige Lebererkrankung fanden sich nicht, sodass die Kombination einer assoziierten Leberbeteiligung bei AATM und die potenzielle Lebertoxizität der Medikation sehr wahrscheinlich das Leberversagen verursachten. Die Autoren schlussfolgern, dass bei AATM mit Lungenemphysem eine assoziierte Leberbeteiligung bedacht werden sollte und somit ein erhöhtes Risiko hepatotoxischer Reaktionen durch die antituberkulöse Medikation besteht [50].

Fazit für die Praxis

Medizinisches Personal, besonders auch in der Altenpflege, hat durch intensiven Kontakt mit Aerosolen von Patientinnen und Patienten ein erhöhtes Infektionsrisiko für eine TB und andere aerogen übertragbare Erkrankungen. Eine MDR-TB kann auch bei in Mitteleuropa lebenden Menschen auftreten, die keinen wissentlichen Kontakt zu Personen aus Ländern mit hoher Inzidenz multiresistenter Tuberkulosen hatten. Eine floride TB kann relativ symptomlos sein und über Jahre unerkannt bleiben. Die Zusammenarbeit mit einem Expertenzentrum ist zur differenzierten Diagnosestellung und Therapie einer MDR-TB obligat. Nebenwirkungen der erforderlichen Medikation können teils lebensbedrohlich akut auftreten und zu einer Dauerschädigung mit anhaltenden Residualsymptomen führen. Eine subtile, engmaschige und langfristige Überwachung unter Beteiligung anderer Fachdisziplinen wie Mikrobiologie, HNO, Gastroenterologie, Neurologie und ggfs. Gynäkologie ist deshalb erforderlich, um Nebenwirkungen der komplexen Medikation zu vermeiden, frühzeitig zu erkennen und auf ein Minimum zu reduzieren. Bei Patienten mit AATM sollte großzügig die Indikation zur Durchführung eines IGRA gestellt werden, um insbesondere bei Risikoberufen, wie in der Kranken- und Altenpflege, eine möglicherweise symptomlos vorhandene TB frühzeitig zu erkennen. Bei einer TB-Erkrankung und gleichzeitig vorhandenem AATM muss eine potenziell assoziierte Leberbeteiligung bedacht werden, da bei antituberkulöser Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwerwiegende hepatotoxische Reaktion besteht.

• Literatur

• 1 Lange C, Dheda K, Chesov D. et al. Management of drug-resistant tuberculosis. Lancet 2019; 394: 953-966
• 2 WHO. Global tuberculosis report 2018. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2018
• 3 Otto-Knapp R, Häcker B, Bauer T. et al. Tuberkulose – Die neuen WHO-Empfehlungen für schnelle Diagnostik und Behandlung. InFo Pneumologie & Allergologie 2020; 3: 6-11
• 4 Otto-Knapp R, Knappik M, Häcker B. et al. Die neuen WHO-Empfehlungen für schnelle Diagnostik und Therapie resistenter Tuberkulose in Deutschland, Österreich und der Schweiz. Pneumologie 2020; 74: 742-749
• 5 Bericht zur Epidemiologie der Tuberkulose in Deutschland für 2018. Berlin: Robert Koch-Institut; 2019
• 6 Bericht zur Epidemiologie der Tuberkulose in Deutschland für 2019. Berlin: Robert Koch-Institut; 2020
• 7 Jahresbericht 2018. Nationale Referenzzentrale für Tuberkulose: Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit (AGES); 2019
• 8 Schaberg T. et al. S2k-Leitlinie: Tuberkulose im Erwachsenenalter. Eine Leitlinie zur Diagnostik und Therapie, einschließlich Chemoprävention und -prophylaxe des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose e.V. im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e. V. Pneumologie 2017; 71: 325-397
• 9 Seidler A, Nienhaus A, Diel R. Review of epidemiological studies on the occupational risk of tuberculosis in low-incidence areas. Respiration 2005; 72: 431-446
• 10 Diel R, Loddenkemper R, Nienhaus A. Predictive value of interferongamma release assays and tuberculin skin testing for progression from latent TB infection to disease state: a meta-analysis. Chest 2012; 142: 63-75
• 11 Dulon M, Lisiak B, Wendeler D. et al. Berufsbedingte Infektionskrankheiten bei Beschäftigten im Gesundheitsdienst 2014. Zbl Arbeitsmed 2015; 65: 210-216
• 12 Schaberg T, Bauer T, Castell S. et al. Empfehlungen zur Therapie, Chemoprävention und Chemoprophylaxe der Tuberkulose im Erwachsenen- und Kindesalter. Pneumologie 2012; 66: 133-171
• 13 World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis – 2011 update. 2011. 6. ed. WHO/HTM/TB/2011
• 14 Falzon D, Jaramillo E, Schunemann HJ. et al. WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. Eur Respir J 2011; 38: 516-528
• 15 Bottasso O, Bay ML, Besedovsky H. et al. Immunoendocrine alterations during human tuberculosis as an integrated view of disease pathology. Neuroimmunomodulation 2009; 16: 68-77
• 16 Bottasso O, Bay ML, Besedovsky H. et al. The immune-endocrine-metabolic unit during human tuberculosis. Current Immunol Rev 2010; 6: 314-322
• 17 Santucci N, DʼAttilio L, Besedovsky H. et al. A clinical correlate of the dysregulated immunoendocrine response in human tuberculosis. Neuroimmunomodulation 2010; 17: 184-187
• 18 Santucci N, DʼAttilio L, Kovalevski L. et al. A multifaceted analysis of immune-endocrine-metabolic alterations in patients with pulmonary tuberculosis. PLoS One 2011; 6 (10) e26363
• 19 Bottasso O, Bay ML, Besedovsky H. et al. Adverse neuro-immune-endocrine interactions in patients with active tuberculosis. Mol Cell Neurosci 2013; 53: 77-85
• 20 DʼAttilio L, Díaz A, Fernández RDV. et al. The neuro-endocrine-immune relationship in pulmonary and pleural tuberculosis: a better local profile in pleural fluid. Int J Tuberc Lung Dis 2018; 22: 321-327
• 21 Díaz A, Bongiovanni B, DʼAttilio L. et al. The clinical recovery of tuberculosis patients undergoing specific treatment is associated with changes in the immune and neuroendocrine responses. Pathog Dis 2017; 75
• 22 Mase SR, Ramsay A, Ng V. et al. Yield of serial sputum specimen examinations in the diagnosis of pulmonary tuberculosis: a systematic review. Int J Tuberc Lung Dis 2007; 11: 485-495
• 23 WHO. Operational handbook on tuberculosis. Module 3: diagnosis – rapid diagnostics for tuberculosis detection. Geneva: World Health Organisation; 2020
• 24 Conradie F, Diacon AH, Ngubane N. et al. Nix-TB Trial Team. Treatment of Highly Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis. N Engl J Med 2020; 382: 893-902
• 25 Nunn AJ, Phillips PPJ, Meredith SK. et al. A trial of a shorter regimen for rifampin-resistant tuberculosis. N Engl J Med 2019; 380: 1201-1213
• 26 Alsultan A, Peloquin CA. Therapeutic drug monitoring in the treatment of tuberculosis: an update. Drugs 2014; 74: 839-854
• 27 Lange C, Abubakar I, Alffenaar JW. et al. Management of patients with multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis in Europe: a TBNET consensus statement. Eur Respir J 2014; 44: 23-63
• 28 Global tuberculosis report 2019. Geneva: World Health Organization; 2019. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO
• 29 Olaru ID, Heyckendorf J, Andres S. et al. Bedaquiline-based treatment regimen for multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J 2017; 49: 1700742
• 30 Heyckendorf J, van Leth F, Kalsdorf B. et al. Relapse-free cure from multidrug-resistant tuberculosis in Germany. Eur Respir J 2018; 51: 1702122
• 31 WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organisation; 2019
• 32 WHO Consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment – drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organisation; 2020
• 33 Maurer FP, Bauer T, Diel R. et al. Gemeinsame Stellungnahme zur neuen Empfehlung der WHO zur Behandlung der multiresistenten und Rifampicin-resistenten Tuberkulose. Pneumologie 2019; 73: 270-273
• 34 Gillespie SH, Crook AM, McHugh TD. et al. Four-month moxifloxacin-based regimens for drug-sensitive tuberculosis. N Engl J Med 2014; 371: 1577-1587
• 35 Jindani A, Harrison TS, Nunn AJ. et al. High-dose rifapentine with moxifloxacin for pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 2014; 371: 1599-1608
• 36 Merle CS, Fielding K, Sow OB. et al. A four-month gatifloxacin-containing regimen for treating tuberculosis. N Engl J Med 2014; 371: 1588-1598
• 37 Helgren ME, Cliffer KD, Torrento K. et al. Neurotrophin-3 administration attenuates deficits of pyridoxine-induced large-fiber sensory neuropathy. J Neurosci 1997; 17: 372-382
• 38 Vrolijk MF, Opperhuizen A, Jansen EHJM. et al. The vitamin B6 paradox: Supplementation with high concentrations of pyridoxine leads to decreased vitamin B6 function. Toxicol In Vitro 2017; 44: 206-212
• 39 Lan Z, Ahmad N, Baghaei P. et al. Collaborative Group for the Meta-Analysis of Individual Patient Data in MDR-TB treatment 2017. Drug-associated adverse events in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: an individual patient data meta-analysis. Lancet Respir Med 2020; 8: 383-394
• 40 Merkblatt zur BK Nr. 3101: Infektionskrankheiten, wenn der Versicherte im Gesundheitsdienst, in der Wohlfahrtspflege oder in einem Laboratorium tätig oder durch eine andere Tätigkeit der Infektionsgefahr in ähnlichem Maße besonders ausgesetzt war. Merkblatt für die ärztliche Untersuchung (Bek. des BMA v. 1.12.2000, BArbBl. 1/2001, S. 35).
• 41 Dummer J, Dobler CC, Holmes M. et al. Diagnosis and treatment of lung disease associated with alpha one-antitrypsin deficiency: A position statement from the Thoracic Society of Australia and New Zealand. Respirology 2020; 25: 321-335
• 42 Silverman EK, Sandhaus RA. Clinical practice. Alpha1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med 2009; 360: 2749-2757
• 43 McElvaney NG, Stoller JK, Buist AS. et al. Baseline characteristics of enrollees in the National Heart, Lung and Blood Institute Registry of alpha 1-antitrypsin deficiency. Alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Chest 1997; 111: 394-403
• 44 Needham M, Stockley RA. Alpha 1-antitrypsin deficiency. 3: Clinical manifestations and natural history. Thorax 2004; 59: 441-445
• 45 Eden E, Hammel J, Rouhani FN. et al. Asthma features in severe alpha1-antitrypsin deficiency: experience of the National Heart, Lung, and Blood Institute Registry. Chest 2003; 123: 765-771
• 46 Demeo DL, Sandhaus RA, Barker AF. et al. Determinants of airflow obstruction in severe alpha-1-antitrypsin deficiency. Thorax 2007; 62: 806-813
• 47 Greulich T, Nell C, Herr C. et al. Results from a large targeted screening program for alpha-1-antitrypsin deficiency: 2003–2015. Orphanet J Rare Dis 2016; 11: 75
• 48 Makino S, Chosy L, Valdivia E. et al. Emphysema with hereditary alpha-1 antitrypsin deficiency masquerading as asthma. J Allergy 1970; 46: 40-48
• 49 Propst T, Vogel W, Dietze O. et al. Primary hepatic tuberculosis in homozygous alpha-1-antitrypsin deficiency. Ital J Gastroenterol 1992; 24: 126-128
• 50 Habibzadeh S, Shahi JM, Ghobadi H. et al. The first report of two cases of fatal liver injury due to anti-tuberculosis drugs in the presence of alpha-1 antitrypsin deficiency. Int J Mycobacteriol 2017; 6: 187-190