Latente Tuberkulose unter Kontaktpersonen inzidenter Tuberkulosepatienten: Häufigkeit und Risikofaktoren in Köln 2012–2016

Einleitung

Die global verbreitete Tuberkulose zählt zu den häufigsten 10 Todesursachen weltweit und ist die ursächlich am häufigsten zum Tode führende Infektionskrankheit, noch vor HIV/AIDS [1]. Nachdem die Anzahl der Tuberkulosefälle in Deutschland von 2014 (4529 Fälle) auf 2015 (5837 Fälle) deutlich gestiegen war und sich auch 2016 (5926 Fälle) auf vergleichbar hohem Level hielt, sanken die Fallzahlen ab 2017 (5495 Fälle) wieder [2]. 2018 betrug die Inzidenz in Deutschland laut Robert-Koch Institut (RKI) 6,5/100 000 Einwohner (5429 Fälle) [2]. 2019 lag die Inzidenz bei 5,8/100 000 Einwohner (4791 Fälle) [3].

Die Übertragung der Tuberkulose findet meist aerogen über das Einatmen erregerhaltiger Aerosole in der Raumluft von Mensch zu Mensch statt [1] [4]. Hierbei ist Husten der hauptsächliche Mechanismus, bei dem Erreger freigesetzt werden [5] [6]. Das Transmissionsrisiko ist u. a. von der Erregerkonzentration in der Luft [5], der Intensität und Dauer des Kontaktes mit dem Patienten sowie von der Umgebung, in der der Kontakt stattfindet, abhängig [7]. Das größte Risiko für ihre Umgebung stellen Patienten mit einer ansteckungsfähigen Tuberkulose der Atmungsorgane dar, bei denen die Erkrankung noch nicht diagnostiziert wurde und daher noch nicht therapiert wird [8]. Die Erstinfektion verläuft meist asymptomatisch und kann ohne Krankheitswert als latente Tuberkulose (LTBI) über lange Jahre fortbestehen [5] [9].

Bei aktiver Tuberkulose ist das am häufigsten betroffene Organ die Lunge. Die Tuberkulose kann aber auch in jedem anderen Organ oder disseminiert auftreten.

Zu den klinischen Zeichen einer aktiven Lungentuberkulose gehören Symptome wie Husten, Hämoptysen, Dyspnoe, subfebrile Temperaturen, Nachtschweiß, Gewichtsverlust [4] sowie eine im Röntgen-Thorax sichtbare Veränderung der Lunge. Die primäre Tuberkulose zeigt hierbei häufig eine hiläre oder mediastinale Lymphadenopathie und pulmonale Konsolidierung, während Aktivitätszeichen einer postprimären Tuberkulose Kavernen, zentrilobuläre Noduli oder Konsolidierungen sein können [10].

Die LTBI wird durch ein positives Testergebnis im Interferon-gamma Release Assay (IGRA) und klinisch sowie bildmorphologisch fehlenden Zeichen einer aktiven Tuberkulose definiert [4] [5] [11] [12] und ist eine nicht infektiöse Form der Tuberkulose [9].

Im Laufe des Lebens können bei bestehender LTBI Tuberkulose-Bakterien reaktiviert werden und eine postprimäre, aktive Tuberkulose auslösen [4]. Risikofaktoren hierfür sind bspw. Diabetes mellitus, Alkohol- und Drogenabhängigkeit, Mangelernährung, HIV-Infektion, immunsuppressive Therapie oder chronisches Nierenversagen [1] [5] [13]. Nach Schätzungen erkranken ca. 5–10 % der nicht-therapierten Personen mit LTBI zu Lebzeiten an aktiver Tuberkulose [1] [4] [14]. Das Progressionsrisiko ist hierbei im ersten Jahr nach der initialen Infektion am höchsten [5] und bleibt für die ersten 5 Jahre nach der Erstinfektion erhöht [7] [15].

Im Rahmen der End-TB-Strategie der WHO ist es für Niedrig-Inzidenz-Länder wie Deutschland besonders wichtig, das Vorkommen der LTBI zu reduzieren, um zukünftige Fälle aktiver, postprimärer Erkrankungen vermeiden zu können [16]. In Deutschland wird dies als Aufgabe der Gesundheitsämter im Rahmen der Umgebungsuntersuchung [17] oder anderweitiger aktiver Fallfindung, wie bspw. Screeningmaßnahmen nach § 36 des Infektionsschutzgesetzes (IfSG) bei Asylbewerbern und Flüchtlingen, umgesetzt [2].

Das Hauptziel der systematisch durchgeführten, zentrifugalen Umgebungsuntersuchung (Kontaktuntersuchung) ist es, unter den Kontaktpersonen eines Indexpatienten mit offener Lungentuberkulose die Personen zu diagnostizieren, die sich mit Tuberkulose latent oder aktiv infiziert haben [2] [7] [18]. So können Infektionsketten früh erkannt und unterbrochen werden [19]. Die Gesundheitsämter folgen bei der Durchführung der Kontaktuntersuchungen in aller Regel den Empfehlungen des Deutschen Zentralkomitees zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK) [20]. Allerdings gibt es in Deutschland keine systematische Meldung oder Dokumentation, wie viele Personen und welche Personengruppen unter Anwendung der genannten DZK-Empfehlungen als Kontaktpersonen identifiziert werden und bei welchem Anteil eine LTBI diagnostiziert wird.

Da die LTBI eine der wesentlichen Quellen für neue inzidente Tuberkulose darstellt, kann Kenntnis über diese Daten aber einen wichtigen Beitrag zur Beschreibung der epidemiologischen Situation der Tuberkulose und zur Umsetzung der End-TB-Strategie in Deutschland leisten.

Die vorliegende Arbeit untersucht für die Periode 07/2012 bis 12/2016 die Rate an LTBI-Diagnosen unter Kontaktpersonen von an Lungentuberkulose erkrankten Personen im Zuständigkeitsbereich des Kölner Gesundheitsamtes sowie Faktoren, die das LTBI-Infektionsrisiko von Kontaktpersonen erhöhen.

Material und Methoden

Eingeschlossene Kontaktpersonen

IGRA-Untersuchungen wurden bei Kontaktpersonen von Patienten mit offener Lungentuberkulose durchgeführt, die zum Meldezeitpunkt mindestens 5 Jahre alt waren und eine definierte kumulierte Kontaktzeit mit dem Indexpatienten in geschlossenen Räumen verbracht hatten. Als Kontaktpersonen eingeschlossen wurden hierbei Personen, die mit dem Indexfall kumulativ ≥ 8 Stunden (bei mikroskopisch offener Lungentuberkulose) bzw. ≥ 40 Stunden (bei kulturell offener Lungentuberkulose) Kontakt hatten. Ebenso wurden Personen, die anderweitig intensive (z. B. körperliche oder pflegerische) Kontakte zu Tuberkulose-Patienten hatten, eingeschlossen. Die kumulierte Kontaktzeit wurde dabei über einen Zeitraum von 3–6 Monaten vor dem Meldedatum bzw. dem letzten Kontakt abgeschätzt. Die Testung der Kontaktpersonen erfolgte mind. 8 Wochen nach dem letzten infektionsrelevanten Kontakt zum Indexpatienten. Die Angaben zur Ermittlung dieser Kontaktpersonen wurden durch den Indexpatienten im Interview und durch Erstellung einer Liste der Kontaktpersonen durch den Indexpatienten ermittelt. Aus der Studie wurden IGRA-Untersuchungen ausgeschlossen, die aufgrund von extrapulmonaler Tuberkulose durchgeführt worden sind; Testungen, denen kein Indexfall zugeordnet werden konnte (bspw. bei Mitarbeitern des Gesundheitsamtes); Testungen nach § 36 IfSG (bspw. bei Asylbewerbern); Mehrfachtestungen; Testungen, die außerhalb des Zuständigkeitsbereichs des Kölner Gesundheitsamtes lagen; Testungen bei Kindern < 5 Jahren und Testungen mit nicht auswertbarem Testergebnis.

Definition der Alters- und Kontaktgruppe

Bei der Einteilung des Alters als kategoriale Variable wurden 3 Gruppen unterschieden: 5–14 Jahre, 15–49 Jahre und ≥ 50 Jahre. Die erste Grenze von 15 Jahren wurde gewählt, da Jugendliche ab einem Alter von 15 Jahren in der Umgebungsuntersuchung gleichwertig zu Erwachsenen behandelt werden [9]. Die zweite Grenze wurde in Anlehnung an DZK-Richtlinien bei 50 Jahren gewählt, um Einflüsse von Immunseneszenz, Komorbiditäten und weiteren altersbedingten Veränderungen zu berücksichtigen, durch die das Risiko einer Erkrankung steigt [5] [21] [22].

Für die Einteilung der Kontaktgruppe konnten 2 Gruppen aus den Daten des Gesundheitsamtes definiert werden: Arbeitsplatz- und Haushaltskontakte. Arbeitsplatzkontakte wurden als diejenigen Kontakte definiert, die den Risikokontakt zum Indexfall an ihrer Arbeitsstelle, Schule oder in sozialen (bspw. Hilfs- oder Pflege-) Einrichtungen hatten. Haushaltskontakte waren als die Personen klassifiziert, die zum potenziellen Infektions-Zeitpunkt mit dem Indexpatienten in einer gemeinsamen Wohnsituation lebten. Dies umfasste sowohl Familienangehörige als auch nicht verwandte Mitbewohner.

Diagnose der LTBI

Die Diagnose einer LTBI bei identifizierten Kontaktpersonen wurde basierend auf folgenden Kriterien gestellt:

• fehlende klinische Zeichen einer aktiven Tuberkulose (Husten, Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust)

• positives Interferon-gamma Release Assay (IGRA)-Testergebnis (Interferon-gamma-Konzentration ≥ 0,35 IU/ml über der Nullkontrolle) 8 Wochen nach dem letzten Kontakt zum Indexpatienten,

• keine tuberkuloseverdächtigen Veränderungen bei einer Röntgenuntersuchung des Thorax.

Als IGRA wurde der QuantiFERON^®-TB Gold [Plus] verwendet.

Sämtliche IGRA-Untersuchungen wurden durch das Kölner Gesundheitsamt veranlasst. Die Blutentnahme und die präanalytische Phase erfolgten direkt vor Ort. Anschließend wurden die gewonnenen Proben von einem Vertragslabor abgeholt und nach den Hersteller- und Laborstandards analysiert. Eine Röntgenuntersuchung des Thorax wurde nur bei positivem IGRA zum Ausschluss einer aktiven Tuberkulose durchgeführt.

Datenbasis und Analyse

Die zur Analyse benötigten Patientendaten wurden retrospektiv aus den Patientenakten übernommen. Die erhobenen Daten umfassten die Kennnummer des übergeordneten Indexpatienten und dessen Kontagiosität, das Alter der Kontaktpersonen zum Zeitpunkt der Untersuchung, deren Geschlecht, die Kontaktgruppe (Arbeitsplatz, Haushalt) sowie die Auswertung des IGRA-Testergebnisses (positiv, negativ). Die Variablen, die bzgl. des Einflusses auf das Infektionsrisiko getestet wurden, waren Geschlecht, Alter, Kontaktgruppe und Kontagiosität des Indexpatienten. Daten zum Geburtsland der Kontaktperson werden in der Routine nicht erfasst. Die Kontagiosität wurde für mikroskopischen Nachweis (Kultur und PCR positiv), alleinigen kulturellen Nachweis oder alleinigen PCR-Nachweis differenziert betrachtet. Ob es sich bei dem Probenmaterial hierbei um Sputum oder eine Probe aus einer bronchoalveolären Lavage handelte, konnte retrospektiv leider nicht ermittelt werden. Die Datenerfassung wurde mittels Excel-Tabellen (Microsoft Excel 2016, Microsoft-Corporation©) durchgeführt. Die anschließenden statistischen Analysen erfolgten mit dem Statistikprogramm IBM SPSS^® Version 25.0 für Microsoft Windows.

Die deskriptiven Daten wurden in absoluter und relativer Häufigkeit sowie Median, Interquartilspanne (IQS) und Spannweite dargestellt. In der Deskription des Indexpatienten wurde zusätzlich auch der Mittelwert berechnet. Mithilfe von Kreuztabellen wurde die relative Häufigkeit der möglichen Einflussfaktoren Geschlecht, Alter, Kontaktgruppe und Kontagiosität des übergeordneten Indexpatienten bivariat ermittelt und mittels Chi-Quadrat-Test auf Unabhängigkeit geprüft. Als Signifikanzniveau wurde p ≤ 0,05 definiert.

Die analytische Auswertung wurde mit univariater und multivariater logistischer Regression durchgeführt. Die Variablen, die sich in der Deskription als signifikant herausgestellt hatten, wurden zunächst univariat mittels z-Test und 95 %-Konfidenzintervall der Odds Ratio auf einen signifikanten Einfluss geprüft. Konnte dieser nachgewiesen werden, wurden sie ins Gesamtmodell übernommen, erneut auf Signifikanz geprüft und der Einfluss auf das LTBI-Infektionsrisiko der Kontaktpersonen mittels Odds Ratio bestimmt. Das Signifikanzniveau wurde mit p ≤ 0,05 definiert. Für das multivariate Gesamtmodell wurden die Variablen Geschlecht, Altersgruppe und Kontaktgruppe getestet. Der Einfluss der Kontagiosität des Indexpatienten als Risikofaktor wurde gesondert mittels univariater logistischer Regression analysiert, da es keine unabhängige Variable der Kontaktpersonen darstellte. Um zu überprüfen, ob die berechneten Einflüsse der unabhängigen Variablen des Gesamtmodells in gleicher Weise für die Kontaktpersonen von mikroskopisch offenen wie auch von kulturell offenen Indexpatienten gelten, wurde das Regressionsmodell für beide Gruppen zusätzlich separat gerechnet. Entsprach der Mittelwert der Odd Ratios aus den getrennt gerechneten Modellen in etwa Odds Ratios des Gesamtmodells, wurde davon ausgegangen, dass die im Gesamtmodell berechneten Einflüsse für beide Kontaktgruppen galten.

Die Erstellung von Tabellen und Abbildungen erfolgte mit IBM SPSS^® Version 25.0 für Microsoft Windows und Microsoft Excel 2016, Microsoft-Corporation©.

Ergebnisse

Der Zeitraum der Datenerhebung umfasste 4,5 Jahre, vom 01.07.2012 bis zum 31.12.2016. Von 3862 IGRA-Untersuchungen, die das Kölner Gesundheitsamt im Untersuchungszeitraum durchführte, waren 2834 IGRA-Untersuchungen Teil einer Kontaktuntersuchung und erfüllten die Einschlusskriterien. Die ausgeschlossenen 1028 IGRA-Untersuchungen wurden nicht im Rahmen einer Kontaktuntersuchung durchgeführt. Die getesteten Kontaktpersonen waren 227 Indexpatienten zugeordnet. Für 10 Kontaktpersonen konnte die Kontagiosität des Indexpatienten nicht ermittelt werden. Des Weiteren mussten Kontaktuntersuchungen, die wegen des Kontakts zu Indexpatienten mit ausschließlich positiver PCR im Sputum durchgeführt worden sind, aufgrund der geringen Gruppengröße (n = 7) aus einigen Tests ausgeschlossen werden. Dies betraf die Analyse der Positivitätsrate in Abhängigkeit der Kontagiosität des übergeordneten Indexpatienten, den Signifikanztest zwischen Kontagiosität und Ergebnis und die logistische Regression ([Tab. 1]).

Tab. 1 Darstellung der IGRA-Untersuchungen pro Jahr vor und nach Anwendung der Ausschlusskriterien. Interferon-gamma Release Assay (IGRA).

Jahr	Anzahl aller IGRA-Untersuchungen des Gesundheitsamtes Köln im Untersuchungszeitraum	Anzahl der eingeschlossenen und auswertbaren IGRA-Untersuchungen der Kontaktuntersuchung
Gesamt	3862	2834
2012 (2. Halbjahr)	395	306
2013	714	547
2014	833	549
2015	947	663
2016	973	769

Indexpatienten

Das Alter der 227 Indexpatienten betrug im Median 45,9 (IQS 30,5–61,2) Jahre. 64,3 % (146) der Indexpatienten waren Männer, 35,7 % (81) waren Frauen. Im Median wurden 7 (IQS 3–16) Kontaktpersonen pro Indexpatient (KP/I) bei einem Minimum von 1 KP/I und einem Maximum von 229 KP/I gemeldet. Dabei war die Zahl der KP/I von Geschlecht und Kontagiosität des Indexpatienten abhängig (siehe [Tab. 2]). Von den 3778 gemeldeten Kontaktpersonen wurden 2834 in die Kontaktuntersuchung eingeschlossen. 944 Kontaktpersonen wurden aus vielfältigen Gründen nicht mittels IGRA getestet, z. B. bei einem Alter < 5 Jahren, bei Zeichen einer aktiven Tuberkulose oder bei Zuständigkeit eines anderen Gesundheitsamtes aufgrund einer auswärtigen Meldeadresse.

Tab. 2 Darstellung der Strukturmerkmale der Indexpatienten (Geschlecht und Kontagiosität) sowie der gemeldeten Kontaktpersonen und Positivfälle in Abhängigkeit der Strukturmerkmale. Die Häufigkeit wird absolut und relativ angegeben (als n [%]). Die Kontaktpersonen pro Indexfall sind als Median und Interquartilspanne (IQS) angegeben. Kontaktpersonen pro Indexpatient (KP/I). Interferon-gamma Release Assay (IGRA).

Indexpatient		Häufigkeit (N [%])	Anzahl gemeldeter Kontaktpersonen	KP/I (IQS)	Anzahl IGRA-positiv (% der gemeldeten KP)
Gesamt		227	3778	7 (3–16)	308 (8,2)
Geschlecht	männlich	146 (64,3)	2441	6,5 (3–14,25)	188 (7,7)
	weiblich	81 (35,7)	1337	10 (4–18)	120 (9,0)
Kontagiosität	mikroskopisch	123 (54,2)	2523	8 (4–20)	197 (7,8)
	kulturell	102 (44,9)	1247	7 (3–13,25)	109 (8,7)
	PCR	2 (0,9)	8	4 (4–4)	2 (25)

Betrachtet man die Positivfälle pro Indexpatient, so konnten durchschnittlich 1,36 LTBI-positiv getestete Kontaktpersonen pro Indexpatient ermittelt werden. Bei mikroskopisch offener Erkrankung des Indexpatienten wurden durchschnittlich 1,60 LTBI-Infektionen pro Indexpatient diagnostiziert, dagegen lag dieser Wert bei 1,07 LTBI-Infektionen für Fälle kulturell offener Tuberkulose des Indexpatient.

Untersuchungskollektiv der Kontaktpersonen

Das Alter der 2834 Kontaktpersonen lag im Median bei 36 (IQS 24,1–50,8) Jahren. Das Minimum betrug 5,0 Jahre und das Maximum 99,4 Jahre. 53,9 % (1527) der Kontaktpersonen waren männlichen Geschlechts, 46,1 % (1307) waren weiblichen Geschlechts. Weitere Merkmale des Untersuchungskollektivs können [Tab. 3] entnommen werden.

Tab. 3 Darstellung der Merkmale des Untersuchungskollektivs im Gesamtbeobachtungszeitraum 2012–2016. Die relative Häufigkeit ist in % angegeben, die Altersgruppe in Jahren.

		absolute Häufigkeit	relative Häufigkeit	p-Wert
Geschlecht	männlich	1527	53,9	< 0,001
	weiblich	1307	46,1
Altersgruppe	5–14	170	6,0	< 0,001
	15–49	1920	67,75
	≥ 50	744	26,25
Kontaktgruppe	Arbeitsplatz	2023	71,4	< 0,001
	Haushalt	811	28,6

Positivitätsrate

Die IGRA-Positivitätsrate für die Kontaktpersonen lag über den Gesamtzeitraum bei 12,5 %. Die Positivitätsrate der männlichen Kontaktpersonen lag mit 15,5 % höher als die der weiblichen Kontaktpersonen (9,0 %). Außerdem nahm sie mit dem Alter zu und war bei Haushaltskontakten höher (19,6 %) als bei Arbeitsplatzkontakten (9,7 %). Die Positivitätsrate in Abhängigkeit verschiedener Merkmale der Kontaktpersonen ist in [Tab. 4] dargestellt. Es zeigte sich, dass Geschlecht, Altersgruppe, Kontaktgruppe und Kontagiosität des Indexpatienten einen signifikanten Einfluss auf das LTBI-Infektionsrisiko hatten.

Tab. 4 Darstellung der Positivitätsrate für den Gesamtzeitraum und in Abhängigkeit der Merkmale der Kontaktpersonen. Die Positivitätsrate ist in % (n[positiv]/n[gesamt]) angegeben.

		Positivitätsrate	p-Wert
Gesamt		12,5 (355/2834)	0,003
Geschlecht	männlich	15,5 (237/1527)	< 0,001
	weiblich	9,0 (118/1307)
Altersgruppe	5–14	2,4 (4/170)	< 0,001
	15–49	11,1 (213/1920)
	≥ 50	18,6 (138/744)
Kontaktgruppe	Arbeitsplatz	9,7 (196/2023)	< 0,001
	Haushalt	19,6 (159/811)
Kontagiosität des Indexpatienten	mikroskopisch	11,4 (218/1906)	0,033
	kulturell	14,3 (130/911)

LTBI-Risikofaktoren

In das multivariate Gesamtmodell konnten 2827 Kontaktuntersuchungen eingeschlossen werden. Es konnte gezeigt werden, dass das männliche Geschlecht (OR = 1,95), Alter ≥ 50 Jahre (OR = 1,8) und die Exposition im Haushalt (OR = 2,37) das LTBI-Infektionsrisiko der Kontaktpersonen von Tuberkulose-Erkrankten erhöhten (siehe [Tab. 5]). Kinder im Alter von 5–14 Jahren hatten im Vergleich zu Erwachsenen im Alter von 15–49 Jahren ein geringeres Infektionsrisiko (OR = 0,19). Die berechneten Einflüsse galten hierbei gleichermaßen für Kontaktpersonen von Indexpatienten mit mikroskopisch sowie kulturell offener Tuberkulose.

Tab. 5 Einfluss der Strukturmerkmale der Kontaktpersonen auf das LTBI-Infektionsrisiko in der multivariaten logistischen Regression. Odds Ratio (OR), Konfidenzintervall (KI).

		OR	95 %-KI	p-Wert
Geschlecht	Weiblich	Referenzgruppe	–	–
	Männlich	1,95	1,53–2,48	< 0,001
Alter [Jahre]	5–14	0,19	0,07–0,52	0,001
	15–49	Referenzgruppe	–	–
	≥ 50	1,8	1,43–2,28	< 0,001
Kontaktgruppe	Arbeitsplatz	Referenzgruppe	–	–
	Haushalt	2,37	1,88–3,00	< 0,001

In das univariate Regressionsmodell bzgl. des Einflusses der Kontagiosität des Indexpatienten auf das LTBI-Infektionsrisiko der Kontaktpersonen konnten 2817 Fälle eingeschlossen werden. Dabei zeigte sich, dass die Kontagiosität des Indexpatienten einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Chancen eines positiven Quantiferon-Ergebnisses und damit einer LTBI der Kontaktpersonen hatte (p = 0,033; OR = 1,29; 95 %-KI 1,02–1,63).

Diskussion

Die vorliegende Untersuchung analysierte über einen Zeitraum von 4,5 Jahren das Auftreten von LTBI bei 2834 Kontaktpersonen von Tuberkulosepatienten in Köln. Die Untersuchung ist damit nach unserer Kenntnis die umfangreichste Analyse zum Risiko einer LTBI bei Kontaktpersonen in Deutschland seit 2009 [23]. Wie andere Gesundheitsämter legt das Gesundheitsamt Köln die vom DZK empfohlenen Richtlinien und Kriterien zur Definition eines potenziell infektiösen Kontaktes und Einschluss einer Person in die Kontaktuntersuchungen bei einem inzidenten Tuberkulosefall zugrunde. Die vorliegende Untersuchung erfasst damit die Rate an LTBI-Infektionen unter Kontaktpersonen unter Routinebedingungen und der Anwendung des in Deutschland üblichen Standardvorgehens. Sie liefert einen Baustein zur Beurteilung der Häufigkeit der LTBI bei Kontaktpersonen und des Potenzials einer präventiven Behandlung einer LTBI auf die Tuberkulose-Inzidenz in Deutschland.

Der Einschluss der Kontaktpersonen erfolgte anhand einer Schätzung der kumulierten Kontaktzeit zwischen Indexpatient und Kontaktperson. Betrug die Gesamtzeit ≥ 8 [24] [25] / ≥ 40 [26] Stunden bei mikroskopisch/kulturell offener Tuberkulose-Erkrankung der Indexpatienten, wurden diese Kontaktpersonen in die Kontaktuntersuchung des Gesundheitsamtes Köln eingeschlossen. Die zeitlichen Grenzen entsprachen dem standardisierten Ablauf der Kontaktuntersuchung in Deutschland, wie das DZK es empfiehlt [5]. Für die vorliegende Untersuchung bedeuteten die unterschiedlichen Einschlusskriterien aber auch, dass die Beurteilung des Einflusses der Kontagiosität des Indexpatienten auf das Vorkommen von LTBI nur eingeschränkt möglich war. Um eine Vergleichbarkeit beider Gruppen herzustellen, müssten für beide Gruppen die gleichen Einschlusskriterien gewählt werden.

Die Diagnose der LTBI wurde in dieser Untersuchung anhand eines positiven IGRA-Testergebnisses und fehlenden Zeichen einer aktiven Tuberkulose (Klinik und Röntgenuntersuchung des Thorax, siehe Diagnose der LTBI) gestellt. Dies entspricht der gängigsten Definition der LTBI, wie sie in nahezu allen Studien der letzten Jahre eingesetzt wurde [4] [5] [11] [12]. Generell gibt es allerdings keinen festgelegten Goldstandard zur LTBI-Diagnostik [5]. In der aktuellen S2k-Leitlinie wird bei vorliegendem positiven IGRA ein Röntgen-Thorax empfohlen [9]. Hiermit werden extrapulmonale Manifestationen einer möglichen aktiven Tuberkulose nicht erfasst. Des Weiteren muss beachtet werden, dass die Studienlage zum Einsatz des IGRAs bei älteren Personen uneinheitlich ist und möglicherweise ältere Kontaktpersonen falsch-negativ getestet wurden [12] [17] [27].

Positivitätsrate

Die Positivitätsrate lag über den Gesamtzeitraum betrachtet bei 12,5 %. Die einzige vergleichbare Studie zur Umgebungsuntersuchung, die in einem Niedrig-Inzidenz-Land mittels IGRA durchgeführt wurde, war eine multizentrische, europäische Studie, in der eine Positivitätsrate von 27,2 % ermittelt wurde [28]. Einheitliche Einschlusskriterien gab es aufgrund der verschiedenen Zentren in Europa nicht, meist wurden nicht näher beschriebene, enge Kontaktpersonen ohne definierte Kontaktzeiten eingeschlossen. Im Median wurden hier 2 Kontaktpersonen pro Indexpatient eingeschlossen [28]. Im Vergleich lag die Anzahl der gemeldeten Kontaktpersonen pro Index in unserer Studie im Median bei 7 gemeldeten Kontaktpersonen pro Indexpatient. Weitere vergleichbare Studien aus Niedrig-Inzidenz-Ländern zeigten Positivitätsraten von 18,1 % [29] bzw. 28,1 % [7]. Allerdings war der Vergleich insofern schwierig, dass in diesen Studien keine zeitlichen Einschlusskriterien für die Kontaktuntersuchung angewendet wurden und statt eines IGRAs mittels Tuberkulin-Hauttest (THT) auf LTBI getestet wurde. Da der THT jedoch mehr falsch-positive Ergebnisse als der IGRA generiert und eine geringere Spezifität hat [30], wird er nicht mehr zur LTBI-Diagnostik ab dem 5. Lebensjahr empfohlen [5] und beinhaltet weiterhin die Gefahr einer falsch hohen Positivitätsrate in der Kontaktuntersuchung. Insgesamt lag in allen vergleichbaren Studien die Positivitätsrate höher als in der vorliegenden Untersuchung. Da in diesen Studien jedoch weniger Kontaktpersonen pro Indexpatient eingeschlossen wurden und/oder mittels THT getestet wurde, könnte dies zu den im Vergleich höheren Positivitätsraten geführt haben. Auf Basis dieser Annahme kann man schlussfolgern, dass die Kriterien der Kontaktuntersuchung in Deutschland nicht zu eng gefasst sind und das Risiko, Fälle zu „verlieren“, eher gering einzuschätzen ist. Dies kann als Bestätigung für die DZK-Kriterien für die Kontaktuntersuchung in Deutschland interpretiert werden.

Kontagiosität

Die Positivitätsrate der Kontaktpersonen fiel überraschenderweise bei kulturell offenem Indexpatient mit 14,3 % signifikant höher aus als bei Kontaktpersonen mit mikroskopisch offenem Indexpatient (11,4 %, p = 0,033). Der Einfluss der Kontagiosität des Indexpatienten auf das LTBI-Infektionsrisiko war aber aufgrund der unterschiedlichen Einschlusskriterien (siehe oben) nicht direkt beurteilbar. Erwartet wären ähnlich hohe Positivitätsraten innerhalb beider Kontagiositätsgruppen. Denn durch den zeitlichen Filter (d. h. die Länge der kumulierten Kontaktzeiten) sollten die Unterschiede der Infektiosität zwischen mikroskopisch bzw. kulturell offener Tuberkulose aufgrund der unterschiedlichen Erregerkonzentrationen im Sputum theoretisch ausgeglichen werden. Da die Positivitätsrate innerhalb der beiden Kontagiositätsgruppen jedoch signifikant unterschiedlich war (p = 0,033), stellt sich die Frage, ob die Mindestkontaktzeit bei mikroskopisch negativen/kulturell offenen Indexpatienten verringert werden könnte, um in diese Kontaktgruppe mehr Kontaktpersonen einzuschließen. Diel et al. hatten 2009 in ihrer Studie u. a. die Positivitätsrate in Abhängigkeit der kumulierten Kontaktzeit zum Indexpatient untersucht. Das Untersuchungskollektiv umfasste 812 Kontaktpersonen von Patienten mit Lungentuberkulose, die bereits mittels THT positiv getestet worden waren. Bei mikroskopisch negativem/kulturell positivem Indexpatient wurde bei der Testung mittels Quantiferon bei einer Kontaktzeit von < 8 Stunden eine Positivität von 4,8 %, bei einer Kontaktzeit von 8–40 Stunden eine Positivität von 5,6 % und bei einer Kontaktzeit von > 40 Stunden eine Positivität von 37,0 % ermittelt [23]. Dabei zeigte sich erst ab einer Kontaktzeit von > 40 Stunden ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Kontaktzeit und Quantiferon-Positivität bei mikroskopisch negativem/kulturell positivem Indexpatient [23]. Bei mikroskopisch positivem Indexpatient konnte ein statistisch signifikanter Zusammenhang bereits ab der Kontaktzeit > 8 Stunden ermittelt werden [23]. Die Ergebnisse unserer Studie liefern zwar zunächst nur einen Hinweis für die Möglichkeit, dass es bereits bei einer geringeren Kontaktzeit als ≥ 40 Stunden zu vermehrter Transmission kommt, eine erneute Prüfung des Zusammenhangs zwischen Kontaktzeit und Positivität bei mikroskopisch negativem/kulturell positivem Indexpatient mit der Testung anderer Zeitintervalle erscheint dennoch sinnvoll.

Der Einfluss der Kontagiosität des Indexpatienten auf die Infektiosität zeigt sich besser bei der Betrachtung der LTBI-Fälle pro Indexpatient. Pro Fall mikroskopisch offener Tuberkulose wurden durchschnittlich 1,60 LTBI-Infektionen diagnostiziert, während bei kulturell offener Tuberkulose des Indexpatienten pro Fall 1,07 LTBI-Infektionen gefunden wurden. Die Ergebnisse bestätigen somit die höhere Infektiosität eines mikroskopisch offenen Indexpatienten im Vergleich zum kulturell offenen Indexpatienten. Eine Studie von Young et al. zeigte diesbezüglich einen noch eindeutigeren Unterschied in der Infektiosität: 3,13 bzw. 1,30 LTBI-Infektionen pro Fall mikroskopisch bzw. kulturell offener Tuberkulose-Erkrankung des Indexpatienten [29]. Trotzdem bleibt hervorzuheben, dass 14,3 % der identifizierten Kontaktpersonen von Patienten mit kulturell offener Tuberkulose positiv auf eine LTBI getestet wurden.

Geschlecht

Betrachtet man die Positivitätsrate in Abhängigkeit des Geschlechts, so fällt auf, dass das männliche Geschlecht ein höheres LTBI-Infektionsrisiko hat als das weibliche: Zum einen war die Positivitätsrate innerhalb des männlichen Geschlechts (15,5 %) signifikant höher als innerhalb des weiblichen Geschlechts (9,0 %; p < 0,001), und zum anderen lag die Odds Ratio für eine LTBI-Infektion beim männlichen Geschlecht, verglichen mit dem weiblichen Geschlecht, bei 1,95. Eine ähnliche Tendenz fanden Cubilla-Batista et al. in ihrer Studie zur LTBI-Prävalenz unter Haushaltskontakten von Tuberkulose-Erkrankten im Niedrig-Inzidenz-Land Panama [31]. Dort lag die Positivitätsrate innerhalb der männlichen Kontaktgruppe bei 12,5 %, die Positivitätsrate innerhalb der weiblichen Kontaktgruppe bei 10,8 % (n = 61; p > 0,99) [31]. Ein signifikanter Unterschied konnte aufgrund des kleinen Untersuchungskollektivs jedoch nicht gezeigt werden. Da keine weitere Vergleichsstudie zum Einfluss des Geschlechts bei der Umgebungsuntersuchung der Tuberkulose gefunden werden konnte, soll hier der Vergleich mit einer italienischen Prävalenzstudie unter Krankenhauspersonal aufgeführt werden. In dieser Studie hatte das männliche Geschlecht einen signifikanten Einfluss auf die LTBI-Infektionswahrscheinlichkeit, die Odd Ratio lag bei 2,14.

Die höhere LTBI-Positivitätsrate des männlichen Geschlechts könnte also Hinweis auf die Geschlechtsverteilung der aktiven Tuberkulose sein. Betrachtet man die Epidemiologie der aktiven Tuberkulose, so stellt sich heraus, dass Männer eine höhere Erkrankungsrate haben als Frauen [8]. In Deutschland gehen hierbei die meisten aktiven Erkrankungen an Tuberkulose auf die Reaktivierung einer LTBI zurück [32]. Dass die LTBI-Positivitätsrate höher ist, lässt also vermuten, dass Männer tatsächlich nicht nur ein höheres Progressionsrisiko haben als Frauen, sondern dass sie auch ein höheres Infektionsrisiko für Tuberkulose haben. Ob dafür Genetik oder Verhalten die entscheidende Ursache ist, bedarf weiterer Forschung.

Alter

Im Vergleich der Positivitäten der 3 Altersgruppen 5–14 Jahre (2,4 %); 15–49 Jahre (11,1 %) und ≥ 50 Jahre (18,6 %) war auffällig, dass in den Altersgruppen 15–49 und ≥ 50 Jahren die Positivitätsrate signifikant höher ausfiel als in der jeweils jüngeren Gruppe (p < 0,001). Ebenso zeigte sich im Regressionsmodell, dass ein Alter ≥ 50 Jahren im Vergleich zur Altersgruppe 15–49 Jahre ein höheres LTBI-Infektionsrisiko bedeutete (OR [≥ 50 Jahre] = 1,8), während die jüngere Gruppe von 5–14 Jahren ein geringeres Infektionsrisiko hatte (OR = 0,19). Ähnlich zu dieser Beobachtung wurde in einer japanische Studie zur Untersuchung älterer Kontaktpersonen von Seto und Ahiko beschrieben, dass mit zunehmendem Alter die Positivitätsrate anstieg [27]. Die Zunahme der Positivität konnte in dieser Studie ab der Altersgruppe ≥ 60 Jahren gezeigt werden [27]. Eine Studie von Zellweger et al. fand ebenso eine Zunahme der LTBI-Positivitätsrate zwischen den 15–64-jährigen und ≥ 65-jährigen Kontaktpersonen von 25,0 % auf 40,9 % [28]. Allerdings lag die Positivitätsrate in dieser Studie bei den 5–14-Jährigen bei 43,1 % und fiel somit im Vergleich zur nächst älteren Gruppe (5–64 Jahre) höher aus [28]. Dieses Ergebnis steht im Gegensatz zu der hier vorliegenden Untersuchung.

Zu berücksichtigen ist weiterhin, dass die IGRA-Positivität keinen Rückschluss auf den Zeitpunkt der TB-Infektion erlaubt [33]. Dies ist eine wesentliche Limitation in der Betrachtung des Alters als Risikofaktor. Ältere Personen könnten sich schon lange vor dem Kontakt zum Indexpatienten, bspw. in der Nachkriegszeit, in der die Tuberkulose-Prävalenz in Deutschland noch deutlich größer war als heutzutage, unentdeckt mit Tuberkulose infiziert haben [2] [19]. Dies trifft auch auf Personen zu, die in einem Land mit höherer Tuberkulose-Inzidenz geboren wurden und dort bereits zu einem früheren Zeitpunkt eine LTBI erwarben.

Da die IGRA-Untersuchung nur einmalig 8 Wochen nach dem letzten potenziell infektiösen Kontakt stattfand, lässt sich eine bereits vorbestehende LTBI in der vorliegenden Untersuchung nicht ausschließen. Jeder positive IGRA wurde deshalb als LTBI-Neuinfektion infolge des Risikokontaktes gewertet. Um den Zeitpunkt der Erstinfektion besser einschätzen zu können, könnte eine Punkt-Null-Untersuchung unter den potenziellen Kontaktpersonen durchgeführt werden. Da die Inkubationszeit (präallergische Phase) bis zu einer messbaren Immunantwort 6–8 Wochen beträgt [5], könnte der Infektionsstatus vor dem Risikokontakt durch eine IGRA-Untersuchung vor Ablauf der 6 Wochen erhoben werden. Eine erneute Testung mindestens 8 Wochen nach dem Risikokontakt würde die Konversion von zuvor negativ getesteten Personen zeigen können.

Kontaktgruppe

Die hier durchgeführte Untersuchung bestätigt weiterhin, dass das LTBI-Infektionsrisiko unter Haushaltskontakten von Tuberkulose-Erkrankten signifikant höher ist als von Arbeitsplatzkontakten. Die Positivitätsrate unter den Haushaltskontakten lag bei 19,6 %, während sie unter den Arbeitsplatzkontakten nur bei 9,7 % lag (p < 0,001). Auch im Regressionsmodell zeigte sich das höhere LTBI-Infektionsrisiko bei Haushaltskontakten (OR = 2,37). Hierbei ist es wichtig zu beachten, dass nicht nur berufstätige Erwachsene als Arbeitsplatzkontakte eingestuft wurden, sondern auch Kontaktpersonen von Schulen, sozialen Hilfseinrichtungen und Heimen zu den Arbeitsplatzkontakten gerechnet wurden. Bisher konnte bereits in mehreren Studien gezeigt werden, dass Haushaltskontakte ein besonders hohes Tuberkulose-Infektionsrisiko haben [7] [18] [28]. Dies wurde sowohl für die aktive als auch für die latente Infektion mit Tuberkulose herausgefunden. Allerdings hatten Diel et al. 2009 keine statistisch signifikante Risikoerhöhung bei Haushaltskontakten im Vergleich zu anderen Kontaktgruppen finden können [23]. Im direkten Vergleich zu der vorliegenden Studie fielen die Positivitätsraten der anderen Studien innerhalb der Haushaltskontakte meist höher als 19,6 % aus. In der Metaanalyse von Fox et al. wurde bspw. eine LTBI-Infektionsrate von 30,0 % in der Kontaktuntersuchung der Haushaltskontakte mittels THT in Niedrig-Inzidenz-Ländern beschrieben [7]. Zellweger et al. beobachteten sogar eine LTBI-Inzidenz von 45,4 % unter den Haushaltskontakten [28]. Die einzige Studie, die auf eine niedrigere Positivitätsrate als 19,6 % in den Haushaltskontakten kam, war die panamaische Studie von Cubilla-Batista et al. [31]. Sie untersuchten die LTBI-Inzidenz ausschließlich innerhalb der Haushaltskontakte von Tuberkulose-Indexpatienten. Die Untersuchung fand in einem Niedrig-Inzidenz-Gebiet statt und wurde ebenfalls mittels IGRA durchgeführt [31]. Die Positivitätsrate/LTBI-Inzidenz lag in diesem Setting bei 11,5 % [31]. Keine der oben beschriebenen Studien hatte jedoch zeitliche Begrenzungen als Einschlusskriterien, was den Vergleich zu der hier vorliegenden Untersuchung erschwert. Dennoch bleibt hervorzuheben, dass Haushaltskontakte ein signifikant höheres LTBI-Infektionsrisiko im Vergleich zu Arbeitsplatzkontakten hatten. Deshalb sollte das häusliche Umfeld von Indexpatienten mit aktiver, offener Lungentuberkulose im Rahmen der Umgebungsuntersuchung besonders gründlich auf mögliche Kontaktpersonen evaluiert werden. Dies gilt gleichermaßen für Kontaktpersonen von Patienten mit mikroskopisch sowie kulturell offener Tuberkulose.

Schlussfolgerung

Die in Deutschland angewendeten Kriterien zur Kontaktuntersuchung werden durch die vorliegende Untersuchung bestätigt und ermöglichen auch im internationalen Vergleich eine weitgehende Erfassung der potenziell infizierten Kontaktpersonen. Die Rate an identifizierten IGRA-positiven Kontaktpersonen war über den Untersuchungszeitraum recht stabil. Die Faktoren männliches Geschlecht, höheres Alter und Haushaltskontakt waren assoziiert mit einem höheren Infektionsrisiko für LTBI. Die signifikant höhere Positivitätsrate unter Kontaktpersonen mikroskopisch negativer, aber kulturell positiver Indexpatienten (p = 0,033) unterstreicht hierbei die Notwendigkeit, auch in dieser Gruppe eine ausführliche Kontaktuntersuchung durchzuführen, möglicherweise auch bei Personen einer kumulativen Kontaktzeit von weniger als 40 Stunden. Auch wenn die Datengrundlage aus dem Kölner Gesundheitsamt recht groß ist, wären vergleichbare Erhebungen aus anderen Orten wünschenswert, um die Ergebnisse einzuordnen. Aufgrund unserer Untersuchung regen wir erneut an, in Deutschland eine einheitliche Erfassung und Dokumentation von Kontaktuntersuchungen bei Tuberkulose einzuführen, die auch das Geburtsland der Kontaktperson und die Ergebnisse der IGRA-Testung erfasst.

• Literatur

• 1 World Health Organization. Global tuberculosis report 2019. Geneva: World Health Organization; 2019
• 2 Brodhun B, Altmann D, Hauer B. et al. Bericht zur Epidemiologie der Tuberkulose in Deutschland für 2018. 2019;
• 3 Brodhun B, Altmann D, Hauer B. et al. Bericht zur Epidemiologie der Tuberkulose in Deutschland für 2019. Robert Koch-Institut 2020;
• 4 Häcker B, Otto-Knapp R, Bauer T. et al. Die Tuberkulose – ein Problem in Deutschland?. MMW Fortschr Med 2018; 160: 44-51
• 5 Diel R, Loytved G, Nienhaus A. et al. Neue Empfehlungen für die Umgebungsuntersuchungen bei Tuberkulose. Pneumologie 2011; 65: e50-e50
• 6 Loudon RG, Spohn SK. Cough frequency and infectivity in patients with pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1969; 99: 109-111
• 7 Fox GJ, Barry SE, Britton WJ. et al. Contact investigation for tuberculosis: A systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2013; 41: 140-156
• 8 Ziegler R, Just H-M, Castell S. et al. Infektionsprävention bei Tuberkulose - Empfehlungen des DZK. Tuberculosis infection control – recommendations of the DZK. Das Gesundheitswesen: Sozialmedizin, Gesundheits-System-Forschung, medizinischer Dienst, public health, öffentlicher Gesundheitsdienst, Versorgungsforschung; 2012 74. 337-350
• 9 Schaberg T, Bauer T, Brinkmann F. et al. S2k-Leitlinie. Tuberkulose im Erwachsenenalter. Pneumologie 2017; 71: 325-397
• 10 Eisenhuber E, Prosch H, Mostbeck G. Radiologische Diagnostik der pulmonalen Tuberkulose und der nicht typischen Mykobakteriosen. Radiologie up2date 2013; 13: 345-363
• 11 Erkens CGM, Kamphorst M, Abubakar I. et al. Tuberculosis contact investigation in low prevalence countries: A European consensus. Eur Respir J 2010; 36: 925-949
• 12 Gonzślez-Moreno J, García-Gasalla M, Gállego-Lezaun C. et al. Role of QuantiFERON(^®)-TB Gold In-Tube in tuberculosis contact investigation: Experience in a tuberculosis unit. Infect Dis (Lond) 2015; 47: 244-251
• 13 American Thoracic Society. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July 1999. This is a Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS) and the Centers for Disease Control and Prevention (CDC). This statement was endorsed by the Council of the Infectious Diseases Society of America. (IDSA), September 1999, and the sections of this statement. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: S221-247
• 14 Chee CB-E, Sester M, Zhang W. et al. Diagnosis and treatment of latent infection with Mycobacterium tuberculosis. Respirology 2013; 18: 205-216
• 15 Diel R, Nienhaus A. Interferon-gamma Release Assays (IGRA): Bedeutung in der Diagnostik der latenten Tuberkuloseinfektion und der aktiven Tuberkulose. Der Pneumologe: Organ der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin: Organ der Westdeutschen Gesellschaft für Pneumologie 2011; 8: 162-168
• 16 World Health Organization. The End Tb Strategy. Verfügbar unter (Stand 27.12.2020): http://www.who.int/tb/End_TB_brochure.pdf?ua=1
• 17 Katsenos S, Nikolopoulou M, Gartzonika C. et al. Use of interferon-gamma release assay for latent tuberculosis infection screening in older adults exposed to tuberculosis in a nursing home. J Am Geriatr Soc 2011; 59: 858-862
• 18 Morrison J, Pai M, Hopewell PC. Tuberculosis and latent tuberculosis infection in close contacts of people with pulmonary tuberculosis in low-income and middle-income countries: A systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2008; 8: 359-368
• 19 Hauer B, Perumal N. Tuberkulose bleibt eine Herausforderung – auch für Deutschland. Epidemiologisches Bulletin 2018; 11/12: 109-111
• 20 Deutsches Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose e. V. Empfehlungen zu Screening und Prävention. Verfügbar unter (Stand 27.12.2020): https://www.dzk-tuberkulose.de/aerzte/leitlinien-und-empfehlungen/
• 21 Byng-Maddick R, Noursadeghi M. Does tuberculosis threaten our ageing populations?. BMC Infect Dis 2016; 16: 119
• 22 Fu H, Lin H-H, Hallett TB. et al. Explaining age disparities in tuberculosis burden in Taiwan: a modelling study. BMC Infect Dis 2020; 20: 191
• 23 Diel R, Loddenkemper R, Meywald-Walter K. et al. Comparative performance of tuberculin skin test, QuantiFERON-TB-Gold In Tube assay, and T-Spot. TB test in contact investigations for tuberculosis. Chest 2009; 135: 1010-1018
• 24 National Institute for Health and Clinical Excellence (UK). Tuberculosis. Clinical Diagnosis and Management of Tuberculosis, and Measures for Its Prevention and Control. London: National Institute for Health and Clinical Excellence (UK); 2011
• 25 National Tuberculosis Controllers Association, Centers for Disease Control and Prevention. Guidelines for the investigation of contacts of persons with infectious tuberculosis. Recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC. MMWR Recomm Rep 2005; 54: 1-47
• 26 Behr MA, Hopewell PC, Paz EA. et al. Predictive value of contact investigation for identifying recent transmission of Mycobacterium tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 465-469
• 27 Seto J, Ahiko T. Effectiveness of interferon-gamma release assays in the tuberculosis contact investigation of elderly people. Kekkaku 2014; 89: 503-508
• 28 Zellweger J-P, Sotgiu G, Block M. et al. Risk Assessment of Tuberculosis in Contacts by IFN-γ Release Assays. A Tuberculosis Network European Trials Group Study. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: 1176-1184
• 29 Young KH, Ehman M, Reves R. et al. Tuberculosis Contact Investigations – United States, 2003–2012. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016; 64: 1369-1374
• 30 Menzies D, Pai M, Comstock G. Meta-analysis: New tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research. Ann Intern Med 2007; 146: 340-354
• 31 Cubilla-Batista I, Ruiz N, Sambrano D. et al. Overweight, Obesity, and Older Age Favor Latent Tuberculosis Infection among Household Contacts in Low Tuberculosis-Incidence Settings within Panama. Am J Trop Med Hyg 2019; 100: 1141-1144
• 32 Zumla A, Maeurer M. IFN-γ Release Assays for Risk Assessment in Contacts of Patients with Tuberculosis in Low-Burden European Countries. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: 1101-1103
• 33 Richter E. Tuberkulose, Mykobakteriose. 5, Ed. 3. MiQ. 3. Aufl. München: Elsevier; 2019