Schlüsselwörter St.-Gallen-Konsensus 2021 - frühes Mammakarzinom - Operation - Strahlentherapie -
(neo)adjuvante Systemtherapie - zielgerichtete Therapie
Key words St. Gallen Consensus 2021 - early breast cancer - surgery - radiotherapy - (neo)adjuvant
systemic therapy - targeted therapy
Einleitung
Die diesjährige 17. St.-Gallen(SG)-Konferenz zur „Primären Behandlung des frühen Mammakarzinoms“
(SG-BCC) stand unter dem Motto „Customizing local and systemic therapies for women
with early breast cancer“. Die Behandlung des frühen Mammakarzinoms immer zielgerichteter
auf die individuelle Krankheitssituation abzustimmen stellt eine klinische Herausforderung
dar. Die 60 Brustkrebsexperten kamen aus 25 Ländern, darunter 5 Panelmitglieder aus
Deutschland (vgl. [Tab. 1 ]). Die SG-BCC-Empfehlungen basieren auf einem Mehrheitsvotum der Panelisten mit dem
Ziel, einen internationalen Konsens für den klinischen Alltag herzustellen. Die Panelisten
stammen aus unterschiedlichen Ländern mit verschiedenen Gesundheitssystemen und Ressourcen.
Es ist verständlich, dass sich dies auch im Konsens widerspiegelt. Eine deutsche Arbeitsgruppe
kommentiert bereits seit einigen Jahren die Abstimmungsergebnisse des SG-BCC-Panels
und ihre Übereinstimmung mit den Therapieempfehlungen der Kommission Mamma der „Arbeitsgemeinschaft
Gynäkologische Onkologie e. V.“ (AGO Mamma) [1 ], die ihre Empfehlungen jedes Jahr aktualisiert.
Tab. 1
Internationales SG-BCC-Panel 2021.
Vorsitz: Eric P. Winer (USA)
Co-Vorsitz: Harold Burstein (USA), Giuseppe Curigliano (Italien), Michael Gnant (Österreich),
Meredith Regan (USA), Beat Thürlimann (Schweiz), Walter Weber (Schweiz)
Stephan Aebi (Schweiz)
Fabrice André (Frankreich)
Carlos Barrios (Brasilien)
Jonas Bergh (Schweden)
Hervé Bonnefoi (Frankreich)
Denisse Bretel Morales (Peru)
Sara Y. Brucker (Deutschland)
Harold Burstein (USA)
David Cameron (GB)
Fatima Cardoso (Portugal)
Lisa Carey (USA)
Boon Chua (Australien)
Eva Ciruelos (Spanien)
Marco Colleoni (Italien)
Giuseppe Curigliano (Italien)
Suzette Delaloge (Frankreich)
Carsten Denkert (Deutschland)
Peter Dubsky (Schweiz)
Bent Ejlertsen (Dänemark)
Eun Sook Lee (Südkorea)
Florian Fitzal (Österreich)
Prudence Francis (Australien)
Viviana Galimberti (Italien)
Heba Gamal (Ägypten)
Judy Garber (USA)
Michael Gnant (Österreich)
William J. Gradishar (USA)
Bahadir Gulluoglu (Türkei)
Nadia Harbeck (Deutschland)
Chiun-Sheng Huang (Taiwan)
Jens Huober (Deutschland)
Andre Ilbawi (WHO Cancer Control Program)
Steven Johnston (GB)
Sibylle Loibl (Deutschland)
Monica Morrow (USA)
Ann H. Patridge (USA)
Martine Piccart (Belgien)
Philip Poortmans (Belgien)
Aleix Prat (Spanien)
Meredith Regan (USA)
Isabella Rubio (Spanien)
Hope Rugo (USA)
Emiel J. T. Rutgers (Niederlande)
Felix Sedlmayer (Österreich)
Vladimir Semiglazov (Russland)
Zhiming Shao (VR China)
Tanja Spanic (Europa Donna)
Petra Tesarova (Tschechische Republik)
Beat Thürlimann (Schweiz)
Sergei Tjulandin (Russland)
Masakazu Toi (Japan)
Maureen Trudeau (Kanada)
Nicholas Turner (GB)
Inez Vaz Luis (Frankreich)
Giuseppe Viale (Italien)
Toru Watanabe (Japan)
Walter Weber (Schweiz)
Eric P. Winer (USA)
Binghe Xu (VR China)
Jiang Zefei (VR China)
Genetische Testung auf Hochrisikomutationen
Genetische Testung auf Hochrisikomutationen
Allgemeine Überlegungen
Eine genetische Testung auf Mutationen in Hochrisikogenen (z. B. BRCA1/2 ) setzt eine entsprechende Aufklärung und Beratung der Frau voraus. Die deutsche Expertengruppe
stimmt dem Mehrheitsvotum (78 %) der SG-BCC-Panelisten zu, dass Patientinnen, bei
denen das berechnete Risiko für eine pathogene Keimbahnmutation > 10 % liegt, eine
genetische Testung angeboten werden sollte (Level of Evidence [LoE] 2bB AGO++). Die
deutsche Expertengruppe verweist bez. weiterer Informationen auf die aktuellen Empfehlungen
der AGO Mamma [1 ].
Genetische Testung welcher Gene?
Neben der Suche nach Mutationen in den bekannten Risikogenen BRCA1/2 empfehlen die SG-BCC-Panelisten (67 %) die Mutationsanalyse weiterer Gene wie ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, PTEN, STK11, RAD51C/RAD51 D und TP53 .
Die deutsche Expertengruppe stimmt weitgehend [1 ] zu. Die AGO Mamma differenziert zwischen Mutationen mit hohem und solchen mit moderatem
Erkrankungsrisiko. Der klinische Nutzen einer genetischen Untersuchung ist bei den
Hochrisikogenen BRCA1/2 am höchsten (LoE 1bA AGO++), da sich daraus effektive präventive Maßnahmen ergeben.
PALB2 -Mutationen hat die AGO bez. des kumulativen Erkrankungsrisikos aufgewertet (LoE 1bA
AGO++). Die Effektivität präventiver Maßnahmen ist für PALB2 -Mutationen jedoch weniger gut belegt, weshalb die Empfehlung bez. des klinischen
Nutzens einer Mutationsanalyse von PALB2 weniger hoch eingestuft wurde (LoE 3aB AGO+). Die genannten, moderat penetranten
Gene (ATM, BARD1, CHEK2, RAD51C, RAD51D) zählen zu den Core-Genen gängiger Panels und werden daher meist mitanalysiert. Ob
aus den Ergebnissen eine klinische Konsequenz zu ziehen ist, sollte vorzugsweise im
Rahmen prospektiver Studien oder klinischer Register geprüft werden (LoE 3aB AGO+/−)
[1 ].
Prophylaktische Mastektomie bei PALB2 -Mutationsnachweis?
Nur die Hälfte der SG-BCC-Panelisten sieht im Fall einer PALB2 -Mutation eine prophylaktische Mastektomie als gerechtfertigt an. Aus deutscher Sicht
ist die prophylaktische Mastektomie aufgrund des hohen Erkrankungsrisikos eine gerechtfertigte
Option, wenngleich derzeit keine Daten zum Einfluss auf das Überleben vorliegen. Aufgrund
der begrenzten Datenlage ist eine kompetente Beratung in einem spezialisierten Zentrum
anzustreben.
Testung für den adjuvanten Einsatz von Olaparib?
Die PARP(Poly-ADP-Ribose-Polymerase)-Inhibition ist eine wirksame Therapieoption beim
metastasierten Mammakarzinom mit BRCA1/2 -Mutation in der Keimbahn (gBRCA1/2) . Beim frühen Mammakarzinom hat die OlympiA-Studie [3 ] (NCT02;032823) mit dem PARP-Inhibitor Olaparib ihren primären Endpunkt erreicht.
Dies ist einer Pressemitteilung zu entnehmen. Die wissenschaftlichen Daten werden
anlässlich der Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie
(ASCO) 2021 vorgestellt. Die SG-BCC-Panelisten (56 %) votierten dafür, zukünftig alle Patientinnen, die für eine adjuvante Behandlung mit Olaparib infrage kommen,
genetisch zu testen. Die deutsche Expert*innengruppe stimmt dem Mehrheitsvotum grundsätzlich
zu.
Vorgehen bei Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation
Anhand von fiktiven Fällen mit unterschiedlichen klinischen Szenarien diskutierten
die SG-BCC-Panelisten, was einer Frau mit dem Befund eines genetisch erhöhten Brustkrebsrisikos
zu raten ist.
Bei Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation in BRCA1, BRCA2 oder PALB2 – hohe Penetranz (Odds Ratio [OR] > 3) würden fast 85 % der SG-BCC-Panelisten einer
40-jährigen Frau zur risikoreduzierenden bilateralen Mastektomie raten. Bei der 60-jährigen
Frau votierte nur noch knapp die Hälfte der SG-BCC-Panelisten (46 %) für diese Maßnahme.
Die deutsche Expertengruppe empfiehlt für die Entscheidungsfindung ein beratendes
Aufklärungsgespräch. Die risikoreduzierende Mastektomie ist ein effektives Vorgehen.
Eine regelmäßige radiologische Überwachung, inkl. MRT, kann eine Option sein. Bei
der älteren Frau kann im Einzelfall auch die medikamentöse Prophylaxe mit Tamoxifen
erwogen werden [1 ].
Bei Nachweis einer krankheitsverursachenden Mutation mittlerer Penetranz (OR 2–3)
in den Genen in BARD1, CHEK2, CDH1, TP53 empfahlen zwei Drittel der SG-BCC-Panelisten für die 40-jährige Frau eine intensivierte
Überwachung, inkl. MRT, während es bei der 60-jährigen Frau nur noch 42 % der SG-BCC-Panelisten
sind. Gut ein Drittel (35 %) hält bei der älteren Frau eine Routineüberwachung für
ausreichend.
Bei Nachweis von krankheitsverursachenden Mutationen in den Niedrigrisikogenen ATM, BRIP1, NF1, RAD51C, RAD51D, FRANCC, STK11 (niedrige Penetranz; OR 1–2) votierten 50 % der SG-BCC-Panelisten bei einer 40-jährigen
Frau für die intensivierte Früherkennung, inkl. MRT, während 40 % die Routineüberwachung
für ausreichend ansahen. Bei der 60-jährigen Frau votierten die SG-BCC-Panelisten
mehrheitlich (62 %) für eine Routineüberwachung der Brust. Nur 30 % empfahlen eine intensivierte
Überwachung, inkl. MRT. Die deutschen Expert*innen schließen sich den SG-BCC-Mehrheitsvoten
zu den Genen mit mittlerer oder niedriger Penetranz an. Je niedriger die Penetranz
und je höher das Alter der Patientin ist, desto weniger aggressiv sollte interveniert
werden. Grundsätzlich wird die Zuweisung betroffener Frauen an spezialisierte Zentren
empfohlen (LoE 5D AGO+) [1 ].
Pathologie
Stellenwert des Proliferationsindex (Ki-67)
Seit Jahren werden Stellenwert und Validität der Ki-67-Bestimmung für die Therapieentscheidung
beim frühen östrogenrezeptorpositiven (ER+) und HER2-negativen (HER2−) Mammakarzinom
diskutiert. Erst kürzlich hat eine internationale Arbeitsgruppe (International Working
Group) [4 ] die Ki-67-Testung mit dem Hinweis empfohlen, dass eine Patientin mit frühem ER+/HER2−-Mammakarzinom
(T1–2 N0–1) und einem Ki-67 ≤ 5 % keine adjuvante Chemotherapie benötigt, während
ein Ki-67 ≥ 30 % den Einsatz einer Chemotherapie rechtfertigen würde. Knapp zwei Drittel
(62 %) der SG-BCC-Panelisten stimmten dieser Aussage zu.
Die deutsche Expertengruppe schließt sich dem SG-BCC-Votum grundsätzlich an, weist
aber darauf hin, dass es sich bei der Fragestellung um extreme „Cut-off“-Werte mit
hoher „Inter-Observer“-Konkordanz handelt [4 ]
[5 ]
[6 ]
[7 ]].
Für Patientinnen mit ER+/PR+/HER2−-Mammakarzinom ohne Lymphknotenbefall (N0) steht
laut SG-BCC-Votum (42 %) ein Ki-67 ab 30 % für ein hohes Risiko und eine Chemotherapie-Indikation.
Die deutsche Expertengruppe stimmt diesem Mehrheitsvotum nicht zu, sondern schließt
sich jenen Panelisten (36 %) an, die angeben, dass es keinen definitiven Ki-67-Grenzwert
in dieser Situation (N0) gibt, der per se für eine Chemotherapie-Indikation steht.
Bei intermediärem Ki-67 zwischen 10 und 25 % ist es aus deutscher Sicht zudem erforderlich,
weitere Kriterien zur Risikoabschätzung heranzuziehen.
Ki-67-Bestimmung vor und während neoadjuvanter endokriner Therapie
Knapp zwei Drittel der SG-BCC-Panelisten (61 %) und die deutsche Expertengruppe stimmen
überein, dass im klinischen Alltag bei allen Patientinnen mit frühem ER+/HER2−-Mammakarzinom
eine Ki-67-Bestimmung routinemäßig durchgeführt werden sollte. Ebenfalls zwei Drittel
(68 %) der SG-BCC-Panelisten empfehlen die Ki-67-Bestimmung unter oder nach neoadjuvanter
endokriner Therapie (NET), um das Therapieansprechen einschätzen zu können. Sie votierten
zudem mehrheitlich (70 %) dafür, dass sich nach gut 2-wöchiger endokriner Therapie
(NET) die Prognose von Patientinnen mit ER+/HER2−-duktalem Mammakarzinom anhand der
Veränderung des Ki-67-Werts abschätzen lässt. Die deutsche Expertengruppe stimmt zu,
dass eine 2- bis 4-wöchige NET zum Abschätzen der endokrinen Sensitivität, wie sie
zum Beispiel in der deutschen ADAPT-Studie [8 ] oder in der POETIC-Studie [9 ] eingesetzt wurde, eine geeignete Maßnahme ist [1 ].
Multigensignaturen im Fokus
Multigensignaturen können beim frühen ER+/HER2−-Mammakarzinom unter bestimmten Voraussetzungen
die Therapieentscheidung für/gegen eine Chemotherapie-Indikation unterstützen. Die
SG-BCC-Panelisten stimmten anhand verschiedener klinischer Szenarien darüber ab, wann
der Einsatz einer Multigensignatur hilfreich ist. Ausgangspunkt ist jeweils eine chemotherapiegeeignete
Patientin mit frühem ER+/HER2−-Mammakarzinom (Tumorgröße 1–3 cm). Die klinische Situation
dieser Patientin variierte hinsichtlich des Geschlechts (Mann/Frau), Menopausenstatus
bzw. Alter (prä-/postmenopausal), des axillären Lympknoten(LK)-Befalls (pN0, 1–3 LK,
≥ 4 LK) sowie des Tumor-Gradings (G1, G2, G3).
Vor dem Hintergrund besagter Patientin empfahlen die SG-BCC-Panelisten mehrheitlich
in ausgesuchten Fällen („selected patients“) eine Genexpressionsanalyse ([Tab. 2 ]). Ab 4 befallenen Lymphknoten lehnten sie mehrheitlich (79 %) den Einsatz einer
Multigensignatur bei Patienten mit ER+/HER2−-primärem Mammakarzinom (1–3 cm) ab.
Tab. 2
Beim frühen ER+/PR+/HER2−-Mammakarzinom (T 1–3 cm) wird der Einsatz einer Multigensignatur
in ausgewählten Fällen vom SG-BCC-Panel empfohlen. Zustimmung der deutschen Expert*innen.
Patientenprofil
Genexpressionsanalyse …
nie
in ausgesuchten Patienten
Routine
Geschlecht
x (56%)[* ]
x (72%)
Menopausenstatus
x (67%)
x (64%)
Nodalstatus
x (63%)
x (83%)
x (79%)[* ]
Tumor-Grading
x (60%)
x (72%)
x (61%)
* jeweils Mehrheitsvotum
Die deutsche Expertengruppe stimmt grundsätzlich zu und betont, dass Genexpressionsanalysen
aufgrund der prospektiven Datenlage nur für Patienten mit maximal 3 befallenen Lymphknoten
indiziert sind. Zudem sollten Genexpressionsanalysen nur durchgeführt werden, wenn
die Entscheidung für/gegen eine Chemotherapie nicht anhand der üblichen klinisch-pathologischen
Faktoren getroffen werden kann. Die Abstimmungsergebnisse der SG-BCC-Panelisten stimmen
mit den AGO-Empfehlungen überein [1 ]. Ergänzend weisen die deutschen Expert*innen auf die schlechte Datenlage bei Männern
hin, weshalb für diese nur mit Analogieschluss argumentiert werden kann. Im Kontext
der SG-BCC-Empfehlung ist zu erwähnen, dass in Deutschland die von der AGO empfohlenen
Multigen-Untersuchungen bei N0-Patientinnen in der Routineversorgung bezahlt werden,
bei Patientinnen mit LK-Befall hingegen nur in speziellen vertraglichen Regelungen
(z. B. ASV) [1 ].
Frühes TNBC: keine PD1-/PD-L1-Testung
Einigkeit besteht zwischen den SG-BCC-Panelisten und der deutschen Expertengruppe,
dass bei Patienten mit frühem triplenegativem Mammakarzinom (TNBC: ER−/PR−/HER2−),
die systemisch behandelt werden, weder eine PD1/PD-L1-Bestimmung (Mehrheitsvotum:
93 %) noch eine Bestimmung der tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs; Mehrheitsvotum:
61 %) routinemäßig indiziert ist [1 ].
Neoadjuvante Systemtherapie
Neoadjuvante Systemtherapie
Allgemeine Überlegungen
Das neoadjuvante Therapiekonzept ist in Deutschland ein anerkanntes und favorisiertes
Standardvorgehen beim frühen Mammakarzinom, sobald eine Chemotherapie-Indikation bei
gleichem Therapieregime besteht [1 ]. Die SG-BCC-Panelisten (60 %) favorisieren dagegen das neoadjuvante Therapiekonzept
(60 %) nicht. Das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR) nach neoadjuvanter
Systemtherapie (NAST) kann als Surrogat-Endpunkt für die Zulassung eines Medikaments
beim frühen Mammakarzinom eingesetzt werden. Mit deutlicher Mehrheit (83 %) relativierten
die SG-BCC-Panelisten dieses Vorgehen: Das Erreichen einer pCR ist vielversprechend,
aber nicht ausreichend, um eine Standardtherapie zu definieren. Diese könne nur anhand
von Überlebensdaten definiert werden. Die deutschen Expert*innen stimmen zu.
NACT oder NET?
Fast einstimmig (98,21 %) votierten die SG-BCC-Panelisten dafür, dass bei einer postmenopausalen
Patientin mit ER+/HER2−-Mammakarzinom und niedrigem Risiko anhand klinisch-pathologischer
Kriterien oder einer Genexpressionsanalyse, die neoadjuvant behandelt werden soll,
vorzugsweise eine endokrine Therapie und keine Chemotherapie eingesetzt werden sollte.
Die deutsche Expertengruppe stimmt zu, dass in diesem Fall keine Chemotherapie-Indikation
besteht. Eine neoadjuvante endokrine Therapie (NET) ist in Deutschland kein Standard
[1 ].
Beim frühen ER+/HER2−-Mammakarzinom befürworteten 74 % der SG-BCC-Panelisten eine
Genexpressionsanalyse an Stanzbiopsien („core biopsies“), um zu entscheiden, ob eine
NET oder eine neoadjuvante Chemotherapie (NACT) eingesetzt wird. Aus deutscher Sicht
ist die Fragestellung – NET oder NACT – klinisch nicht relevant, da die NET in Deutschland
kein Standardvorgehen ist. Eine Multigensignatur ist nur sinnvoll, wenn fraglich ist,
ob eine Chemotherapie-Indikation besteht.
Neoadjuvante Systemtherapie beim HER2 +-Mammakarzinom
Mit deutlicher Mehrheit (85 %) sahen die SG-BCC-Panelisten keine Notwendigkeit, bei
Patientinnen im Stadium II ohne LK-Befall (cN0) zusätzlich zur neoadjuvanten raxan-/anti-HER2-basierten
Therapie ein Anthrazyklin einzusetzen. Bei LK-Befall (c/pN+) befürworteten dagegen
54 % der SG-BCC-Panelisten neoadjuvant eine anthrazyklin-/taxanbasierte Chemotherapie
zuzüglich einer Anti-HER2-Therapie.
Im modifizierten Fall einer cN0-Patientin im Stadium II/III votierten 35 % der Panelisten
dafür, zusätzlich zum neoadjuvanten Taxan-/Trastuzumab-Regime ein Anthrazyklin plus Pertuzumab zu geben. Knapp 30 % (27 %) wollten Pertuzumab/Platin einsetzen und 24 %
entschieden sich dafür, nur Pertuzumab zu ergänzen.
Die AGO Mamma [1 ] stuft anthrazyklinfreie und anthrazyklinhaltige Standardregime in Kombination mit
Trastuzumab plus Pertuzumab als gleich effektiv ein. Allerdings werden unterschiedliche
Langzeitfolgen beschrieben, was mit der Patientin besprochen werden muss. Die deutsche
Expertengruppe stimmt daher dem SG-BCC-Votum zu, dass bei cN0 auf den Einsatz von
Anthrazyklinen verzichtet werden kann, wenn die Patientin eine von der Leitlinie empfohlene
Therapie erhält. Dies gilt auch für Patientinnen mit LK-Befall und unabhängig vom
Stadium (z. B.: 6 Zyklen TCbH [Docetaxel, Carboplatin, Trastuzumab] oder 6 Zyklen
TCbHP [TCbH + Pertuzumab]). Ein Teil der deutschen Expert*innen bevorzugt bei höherem
Risiko, zum Beispiel LK-Befall, eine anthrazyklinhaltige Therapie.
Neoadjuvante Therapie beim TNBC
Beim frühen TNBC ist Carboplatin neben Anthrazyklinen und Taxanen eine wirksame Therapieoption.
Gut 60 % der SG-BCC-Panelisten lehnten den neoadjuvanten Einsatz von Carboplatin zusätzlich
zu einer anthrazyklin-/cyclophosphamid-/taxanbasierten Behandlung ab. Die deutsche
Expertengruppe sieht darin einen Unterschied zu den deutschen Empfehlungen. Laut AGO
Mamma [1 ] kann eine neoadjuvante platinhaltige Chemotherapie beim frühem TNBC in Abhängigkeit
vom Risikoprofil der Patientin und möglichen Nebenwirkungen eingesetzt werden (LoE
1aA AGO+). In Deutschland wird Carboplatin in der Regel mit einem Taxan kombiniert.
Keine Checkpoint-Inhibition beim frühen TNBC
Die deutsche Expertengruppe stimmt den SG-BCC-Panelisten (90 %) zu, dass Checkpoint-Inhibitoren
derzeit beim frühen TNBC außerhalb klinischer Studien nicht eingesetzt werden sollten
[1 ]. Die Studienteilnahme (GeparDouze, Alexandra, NeoMono) wird empfohlen [10 ]
[11 ]
[12 ].
Lokale Behandlung nach NAST
Lokale Behandlung nach NAST
Tumorrest in der Axilla
Die SG-BCC-Panelisten (73 %) und die deutsche Expertengruppe waren sich einig, dass
eine axilläre Lymphknotendissektion (ALND) indiziert ist, wenn nach NAST eine Makrometastase
(> 2 mm) im Sentinel-LK (SLN) oder Target-LK (= biopsierter und markierter LK; TLN)
nachgewiesen wurde.
Keine Indikation für eine ALND sehen die SG-BCC-Panelisten mehrheitlich dann, wenn
nach NAST Mikrometastasen (≤ 2 mm) (Mehrheitsvotum: 60 %) oder isolierte Tumorzellen
(ypN0[i+]) nur im SLN nachweisbar sind (Mehrheitsvotum: 89 %). Bei 1/3 befallenen
SLN empfehlen 72 % der SG-BCC-Panelisten eine ALND. Die deutsche Expertengruppe stimmt
grundsätzlich zu, verweist aber auf die differenzierten Empfehlungen der AGO Mamma
[1 ] ([Abb. 1 ]). Ist ein SLN bzw. der TLN nach NAST „positiv“, besteht eine ALND-Indikation unabhängig
von der Zahl der untersuchten LK und der Größe der detektierten Metastase. Einigkeit
besteht, dass beim alleinigen Nachweis isolierter Tumorzellen (ypN0[i+]) eine axilläre
Dissektion nicht gerechtfertigt ist.
Abb. 1 Empfehlungen der AGO Mamma zum operativen Vorgehen in der Axilla nach neoadjuvanter
Chemotherapie, nach: [1 ]. Quelle: mit freundlicher Genehmigung der AGO Mamma.
Die deutschen Expert*innen kritisieren, dass die zur Abstimmung gestellten Fragen
keine Angaben zum Axillastatus vor NAST enthalten. Sie ergänzen, dass die ALND ebenso wie die SLND oder die TAD („targeted
axillary dissection“, also TLN plus SLN-Exzision [SLNE]) diagnostischen Zwecken dient.
Derzeit gibt es allerdings keine Evidenz für die Überlegenheit einer regionären Therapieoption
(ALND vs. Radiotherapie) bei Patientinnen mit ycN0- bzw. ypN1-Status. Grundsätzlich,
so die deutschen Expert*innen, ist die Evidenz limitiert und basiert in Teilen auf
empirischen Erfahrungswerten. Die von der AGO-B-Studiengruppe und der AWOgyn (Arbeitsgemeinschaft
für wiederherstellende Operationsverfahren in der Gynäkologie) durchgeführte internationale
Studie AXSANA/EUBREAST 3 [13 ] wird die Wissenslücken schließen.
Verzicht auf ALND möglich?
Kein einheitliches SG-BCC-Abstimmungsergebnis gab es zu der Frage, ob bei einer Patientin
mit prätherapeutisch positivem Nodalstatus (cN1) und markiertem TLN, die zu einem
ycN0-Status konvertiert und für die eine Bestrahlung der Lymphabflussgebiete (LAG)
indiziert ist, auf eine ALND verzichtet werden kann. Dem Verzicht auf die ALND stimmten
41 % der SG-BCC-Panelisten bei 3/3 tumorfreien SLNs zu und 37 % der Panelisten, wenn
1/1 SLN tumorfrei ist.
Aus deutscher Sicht ist die Frage nicht zu beantworten, weil unklar ist, ob der TLN
entfernt wurde. Die Datenlage dazu ist spärlich. Die deutsche Expertengruppe betont,
dass auf eine ALND verzichtet werden kann, wenn sowohl der TLN als auch der SLN tumorfrei
ist. Entspricht der TLN dem SLN, reicht ein negativer SLN aus [14 ]
[15 ]. Über 80 % der SG-BCC-Panelisten (82 %) empfehlen eine ALND, wenn eine Patientin
mit cN1-Status (bioptisch gesichert) nicht oder nur marginal auf eine NAST angesprochen
hat (ypN1). Die AGO Mamma hat für diese Situation (ypN+) die ALND empfohlen ([Abb. 1 ]) [1 ].
cN0-Patientin mit positivem SLN nach NAST
Die SG-BCC-Panelisten stimmten bei initial cN0-Patientinnen, aber positivem SLN (ypN1)
darüber ab, ob in dieser Situation die Radiotherapie der Axilla in ausgesuchten Fällen
(„selected patients“) eine ALND ersetzen kann.
Die SG-BCC-Panelisten lehnten dies mehrheitlich (62 %) bei 2/3 „positiven“ SLN ab,
wenn mindestens eine Makrometastase (> 2 mm) vorliegt.
Weist nur 1/3 SLNs eine Makrometastase (> 2 mm) auf, lehnten 48 % der SG-BCC-Panelisten
die Axillabestrahlung statt ALND ab; 52 % votierten dafür.
Bei Nachweis von ypN1mic (> 0,2–2 mm) oder ypN0(i+) (≤ 0,2 mm) in 1/3 SLNs befürworteten
die SG-BCC-Panelisten mehrheitlich (72 bzw. 88 %) die axilläre Radiotherapie statt
der ALND.
Je mehr Tumorrest nach NAST vorhanden ist, desto mehr SG-BCC-Panelisten vertraten
die Meinung, dass die alleinige Radiotherapie der Level I/II keinen ausreichenden
therapeutischen Effekt hat, sodass eine ALND durchgeführt werden sollte. Die deutschen
Expert*innen stimmen grundsätzlich zu, verweisen aber auf die deutlich differenzierteren
AGO-Empfehlungen ([Abb. 1 ]) [1 ]. Die AGO Mamma tendiert aufgrund der eingeschränkten Evidenzgrundlage stärker zur
ALND. Bei LK-Befall nach NAST besteht ein erhöhtes Risiko für weitere befallene LK
und dass es sich – anders als bei primärer Operation [16 ]
[17 ] – jeweils um therapieresistente Zellen handelt, die unzureichend auf eine Bestrahlung
ansprechen. Bei insgesamt schlechter Datenlage müssen die derzeit laufenden Studien
[13 ]
[16 ]
[18 ] abgewartet werden. Insgesamt spiegeln die SG-BCC-Fragen zum LK-Staging nach NAST
die Komplexität der Situation nicht wider.
Axillaintervention unabhängig vom Subtyp
Weder der Tumorsubtyp noch die jeweils verfügbaren post-neoadjuvanten Therapieoptionen
haben bei Patientinnen mit positiven LK nach NAST einen Einfluss auf die Notwendigkeit
einer ALND. Die SG-BCC-Panelisten lehnten es mehrheitlich ab, zugunsten einer SLNE
plus Radiotherapie auf eine ALND zu verzichten. Die deutsche Expertengruppe stimmt
zu, da es keine Daten dazu gibt, dass die Entscheidung zur ALND nach NAST von der
Morphologie oder dem intrinsischen Subtyp abhängt.
TAD nach NAST?
Das operative Vorgehen in der Axilla nach NAST ist nicht von der Tumorbiologie abhängig.
Die deutsche Expertengruppe stimmt dem jeweiligen Mehrheitsvotum der SG-BCC-Panelisten
zur TAD-Indikation zu – Optimierung und Standardisierung der Methode vorausgesetzt
[13 ]:
Die TAD ist eine adäquate Alternative zur Standard-ALND (60 %).
Die TAD ist eine Option für c/pN1-Patientinnen mit Konversion zu ycN0 (90 %).
Die TAD ist unabhängig vom Mammakarzinom-Subtyp eine Option (85 %).
Auf dem SG-BCC wurde dieses Jahr keine neue Stellungnahme zur Operation der Brust
nach NAST abgegeben. Es sollte aus deutscher Sicht jedoch nicht unerwähnt bleiben,
dass die Operation in den neuen, geschrumpften Tumorgrenzen laut AGO Mamma weiterhin
Standard bleibt und damit eine sehr hohe BEO-Rate ermöglicht wird [1 ].
Operation, Radiotherapie und Brustrekonstruktion
Operation, Radiotherapie und Brustrekonstruktion
Vorgehen nach Mastektomie
Zu der Frage, wie und wann Patientinnen einer Postmastektomie-Radiotherapie (PMRT)
zugeführt werden sollten, votierten 32 % der SG-BCC-Panelisten für einen Expander
als Platzhalter während der PMRT (vor geplanter Rekonstruktion), während 20 % erst
bestrahlen und danach rekonstruieren würden. Die übrigen sprachen sich für eine sofortige
Rekonstruktion mittels Eigengewebes (25 %) bzw. für ein Implantat (ein- oder zweistufiges
Vorgehen; 23 %) aus.
Aus deutscher Sicht sind auch alle anderen Optionen möglich und sollten im Tumorboard
und mit der Patientin besprochen werden (AGO ++) [1 ]. Bevorzugt wird die verzögerte autologe Rekonstruktion, ggf. mit vorübergehendem
Expander. [Abb. 2 ] zeigt den von der AGO Mamma empfohlenen Algorithmus zur Brustrekonstruktion [1 ]. Die Entscheidung zur Brustrekonstruktion, insbesondere der verzögerten Rekonstruktion,
muss mit der Patientin individuell besprochen werden. Die deutschen Expert*innen verweisen
auf ein erhöhtes Komplikationsrisiko (z. B. Kapselfibroserisiko), wenn nach Implantatrekonstruktion
eine Bestrahlung durchgeführt wird.
Abb. 2 Algorithmus der AGO Mamma zur Brustrekonstruktion nach Mastektomie, nach: [1 ]. Quelle: mit freundlicher Genehmigung der AGO Mamma.
Hypofraktionierung nach Rekonstruktion?
Benötigt eine Patientin mit sofortigem Brustaufbau eine PMRT, sehen die SG-BCC-Panelisten
(64 %) in der moderaten Hypofraktionierung ohne Einschränkungen eine geeignete Option.
Die deutsche Expertengruppe verweist auf die deutlich eingeschränkte Datenlage. Die
AGO Mamma hat sich zur Fraktionierung der PMRT nicht geäußert [1 ].
Strahlentherapie nach brusterhaltender Operation
Strahlentherapie nach brusterhaltender Operation
Hypofraktionierung als Standard?
Die SG-BCC-Panelisten votierten beim ER+/HER2−-Mammakarzinom im Stadium I/II nach
brusterhaltender Operation (BEO) mit tumorfreien Schnitträndern mehrheitlich (72 %)
für die moderat hypofraktionierte Ganzbrustbestrahlung (WBRT; 15–16 Fraktionen) als
bevorzugtes Fraktionierungsschema; dies unabhängig vom Alter der Patientin. Das entspricht
der S3-Leitlinie und der Empfehlung der AGO Mamma [1 ]
[2 ]. Die ultra-hypofraktionierte WBRT mit nur 5 Fraktionen („ultra-short course WBRT“)
analog den FAST- bzw. FAST-Forward-Studien [19 ]
[20 ] favorisierten 9 % der SG-BCC-Panelisten. Die AGO Mamma definiert die ultra-hypofraktionierte
WBRT als Option für individuelle Fälle (LoE 1bB AGO+/−), wenn eine hypofraktionierte
Standard-WBRT nicht infrage kommt [1 ]. Eine Stellungnahme der Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO) unterstützt
dies [21 ]. Die ultra-hypofraktionierte Bestrahlung mag die Perspektive der Zukunft sein.
Teilbrustbestrahlung im Fokus
Zur Frage des Stellenwerts der Teilbrustbestrahlung (PBI) beim ER+/HER2−-Mammakarzinom
ohne LK-Befall im Stadium I/II sahen die SG-BCC-Panelisten mehrheitlich keine PBI-Indikation beim lobulären Mammakarzinom (80 %) bzw. bei lymphovaskulärer Invasion
(87 %) oder bei Nachweis einer Keimbahnmutation (85 %) und/oder bei Patientinnen < 40
Jahre (92 %). Die deutsche Expertengruppe stimmt grundsätzlich zu, verweist aber auf
die einschränkte Datenlage, speziell zu den Keimbahnmutationen, weshalb es keine explizite
Stellungnahme der Fachgesellschaften gibt [1 ]
[22 ]. Das aufgrund der genetischen Prädisposition erhöhte Risiko für ipsilaterale Zweitkarzinome
und der protektive Effekt der WBRT unterstützen jedoch die Empfehlung [23 ].
Stellenwert von Multigensignaturen für die Bestrahlung
Kommerziell erhältliche Multigensignaturen sind laut SG-BCC-Mehrheitsvotum keine Grundlage
für die Entscheidung, ob eine Bestrahlung der Lymphabflusswege (RNI: regional nodal
irradiation; 92 %) oder eine Thoraxwandbestrahlung (89 %) indiziert ist. Das gilt
auch für die Entscheidung, bei einem brusterhaltend operierten invasiven Mammakarzinom
auf eine Strahlentherapie zu verzichten (84 %). Die deutsche Expertengruppe stimmt
jeweils zu. Die AGO Mamma [1 ] und die DEGRO [24 ] raten von der Verwendung von Multigensignaturen für diese Therapieentscheidung ab.
Post-neoadjuvante Systemtherapie
Post-neoadjuvante Systemtherapie
Allgemeine Überlegung
Die prognostische Bedeutung der pathologischen Komplettremission (pCR: ypT0/is pN0)
nach neoadjuvanter Chemotherapie (NACT) ist unumstritten. Die Frage, ob auch das Tumorstadium
bei Erstdiagnose oder der intrinsische Tumorsubtyp Einfluss auf die weitere Prognose
einer Patientin mit pCR haben, bejahten zwei Drittel der SG-BCC-Panelisten (65 %).
Die deutsche Expertengruppe stimmt zu und ergänzt, dass sich die Prognose nach NACT
mit verschiedenen Modellen bestimmen lässt [25 ]
[26 ]
[27 ].
Post-neoadjuvante Therapie bei HER2-Positivität
Bei Patientinnen mit HER2 +-Mammakarzinom und klinisch suspekten Lymphknoten bei Erstdiagnose
(cN+), die unter neoadjuvanter Chemotherapie plus Trastuzumab und Pertuzumab eine
pCR erreichen, empfehlen die SG-BCC-Panelisten (56 %), post-neoadjuvant mit Trastuzumab
und Pertuzumab weiter zu behandeln. War die Patientin bei Erstdiagnose cN0, sollte
laut SG-BCC-Panelisten (70 %) post-neoadjuvant auf die zusätzliche Pertuzumab-Gabe
verzichtet werden. Die deutsche Expertengruppe stimmt beiden Mehrheitsvoten zu. Die
AGO Mamma empfiehlt die post-neoadjuvante Trastuzumab-Gabe (komplettiert auf 12 Monate)
(LoE 2aC AGO++) bei niedrigem Rezidivrisiko und die zusätzliche Gabe von Pertuzumab
nur bei hohem Risiko (cN+: LoE 2bC AGO+) [1 ].
Erreicht eine Patientin nach Standard-NAST keine pCR, ist die post-neoadjuvante Weiterbehandlung mit Trastuzumab Emtansin (T-DM1)
für fast alle SG-BCC-Panelisten (89 %) die Therapie der Wahl. Dies entspricht der
AGO-Empfehlung (LoE 1bB AGO+). Die Indikation für den post-neoadjuvanten Einsatz von
T-DM1 besteht laut SG-BCC-Mehrheitsvotum (77 %) und deutschen Expert*innen auch bei
kleinem Tumorrest (< 5 mm) [28 ].
Post-neoadjuvante Therapie beim TNBC
Bei Patientinnen mit frühem TNBC und pCR nach NACT plus Immuntherapie sehen die SG-BCC-Panelisten
(85 %) keine Indikation für den post-neoadjuvanten Einsatz eines Checkpoint-Inhibitors.
Die deutsche Expertengruppe stimmt zu. Noch liegen keine Überlebensdaten aus klinischen
Studien dazu vor.
Erreicht die Patientin keine pCR, ist die Weiterbehandlung mit Capecitabin eine post-neoadjuvante
Option. Die deutschen Expert*innen stimmen dem Mehrheitsvotum der SG-BCC-Panelisten
(88 %) zu. Die AGO Mamma empfiehlt bis zu 8 Zyklen Capecitabin (LoE 1bB AGO+). Die
Studienteilnahme wird empfohlen (LoE 5D AGO+) [1 ], zum Beispiel an der SASCIA-Studie [29 ].
Post-neoadjuvante Therapie beim ER+/HER2–-Mammakarzinom
Einstimmig (100 %) votierten die SG-BCC-Panelisten dafür, dass eine Patientin mit
einem frühen, hormonsensiblen (ER+/HER2−) Mammakarzinom, die unter NET keine pCR in
der Brust, aber ein gutes Ansprechen in der Axilla (pN0) erreicht hat, post-neoadjuvant
eine Chemotherapie erhalten sollte. Die deutsche Expertengruppe stimmt mit der Einschränkung
zu, dass in Deutschland eine klassische (4- bis 6-monatige) NET nur selten eingesetzt
wird und primär älteren oder Patientinnen mit deutlichen Komorbiditäten vorbehalten
ist.
Keine pCR nach NET
Weitere SG-BCC-Fragestellungen zum Einsatz einer post-neoadjuvanten Chemotherapie,
wenn die Patientin (ER+/HER2−) unter NET keine pCR erzielt hat, stellen sich in Deutschland nur selten, da die NET in Deutschland
kein Standard ist. Zudem liegt die Wahrscheinlichkeit einer pCR nach NET bei etwa
5 %.
Duktales Carcinoma in situ (DCIS)
Duktales Carcinoma in situ (DCIS)
Postoperative Bestrahlung beim ER+-DCIS?
Der Verzicht auf eine postoperative Bestrahlung nach BEO eines ER+-DCIS mit ausreichendem
Resektionsrand ist laut SG-BCC-Panelisten (Mehrheitsvotum: 58 %) bei allen Patientinnen
über 70 Jahre gerechtfertigt sowie grundsätzlich (kein Altersbezug in der Fragestellung)
bei niedrigem biologischem („luminal-like“) oder genomischem (Multigentestung) Risiko
(70 %) sowie bei niedrigem Grading (G1) (74 %). Zwei Drittel der SG-BCC-Panelisten
(67 %) empfahlen den Verzicht auf die postoperative Bestrahlung nur bei älteren Patientinnen
(> 70 Jahre) mit mindestens einem der genannten Niedrigrisiko-Faktoren. Eine einfache
Mehrheit (53 %) sah dagegen eine Indikation für die postoperative Bestrahlung bei
einem unifokalen DCIS (≤ 2 cm) ohne Nekrose, 74 % votierten für den Verzicht auf die
Bestrahlung beim Grading 1.
Die deutsche Expertengruppe verweist darauf, dass eine postoperative Bestrahlung nach
BEO eines ER+-DCIS mit ausreichend freiem Schnittrand die Rezidivrate in der betroffenen
Brust senkt, aber keine Auswirkungen auf das Gesamtüberleben hat [30 ]. Dies sollte mit der Patientin individuell diskutiert werden. Die Abstimmungsergebnisse
spiegeln aus Sicht der deutschen Expertengruppe wider, dass bei der Entscheidung für
bzw. gegen die DCIS-Bestrahlung nach BEO die Gesamtkonstellation und der Patientenwunsch
Berücksichtigung finden sollten.
Endokrine Therapie nach BEO und R0-Situation
Wünscht eine Patientin mit ER+-DCIS als Rezidivprophylaxe zusätzlich zur postoperativen
Bestrahlung eine endokrine Therapie, stehen verschiedene Optionen zur Verfügung [1 ]. Die überwiegende Mehrheit des Panels sprach sich für eine endokrine Therapie aus
(83 %), mit Tamoxifen in der Standarddosierung (20 mg/d) oder in erniedrigter Dosierung
(5 mg/d) oder mit einem Aromatasehemmer (AI).
Die AGO Mamma sieht die endokrine Therapie als Zusatz zur adjuvanten Bestrahlung als
Option für den Einzelfall (AGO+/−). Ist eine endokrine Therapie geplant, sind alle
aufgeführten Möglichkeiten (Tamoxifen 20 mg, Tamoxifen 5 mg, AI [nur bei postmenopausalem
Status]) eine Option [1 ]. Die deutschen Expert*innen betonen, dass die endokrine Therapie-Indikation in Abhängigkeit
von möglichen Risikofaktoren, potenziellen Nebenwirkungen und dem Patientenwunsch
gestellt wird. Die Patientin sollte darüber aufgeklärt werden, dass die endokrine
Therapie nicht mit einem Gesamtüberlebensvorteil einhergeht, aber insbesondere das
Risiko für ein kontralaterales Zweitkarzinom verringern kann (LoE 1a) [1 ].
Radiotherapie
Stellenwert des Boost
Die Frage der routinemäßigen Boost-Bestrahlung nach BEO und WBRT bei Patientinnen
mit frühem invasivem Mammakarzinom diskutierte das SG-BCC-Panel heterogen. Knapp die
Hälfte (47 %) würde eine Aufsättigung des Tumorbetts nur bei jüngeren Patientinnen
vornehmen (18 % bei < 40 Jahre, 29 % bei < 50 Jahre), 31 % würden allein die Tumorbiologie
(G3, extensive intraduktale Komponente, HER2-positiv, TNBC) als Grundlage für die
Indikation zum Boost sehen, und 20 % halten einen Boost bei jeder Patientin für indiziert.
Aus deutscher Sicht spiegelt sich die heterogene Abstimmung auch in den Empfehlungen
der AGO Mamma wider ([Abb. 3 ]) [1 ]. Die AGO Mamma empfiehlt den Boost klar für prämenopausale Patientinnen (LoE 1bB
AGO++). Bei postmenopausalen Patientinnen ist der Boost nur bei erhöhtem Risiko indiziert
(LoE 2bB AGO+) [1 ].
Abb. 3 Empfehlungen der AGO Mamma zur „Boost“-Bestrahlung nach BEO beim invasiven Mammakarzinom,
nach: [1 ]. Quelle: mit freundlicher Genehmigung der AGO Mamma.
Boost beim DCIS?
Eine routinemäßige Boost-Bestrahlung lehnen die SG-BCC-Panelisten sowohl generell
beim DCIS (89 %) als auch für DCIS-Patientinnen mit niedrigem Risiko (96 %) ab. Eine
knappe Mehrheit (55 %) lehnt die routinemäßige Boost-Bestrahlung bei DCIS-Patientinnen
< 50 Jahre ab. Zwei Drittel der SG-BCC-Panelisten (65 %) empfehlen dagegen die routinemäßige
Boost-Bestrahlung für DCIS-Patientinnen mit erhöhtem Risiko, zum Beispiel aufgrund
von Nekrosen, knapper Resektionsränder (< 2 mm) oder bei großem Tumordurchmesser.
Die AGO Mamma empfiehlt eine Boost-Bestrahlung bei DCIS-Patientinnen nur im Einzelfall
bei erhöhtem Risiko (LoE 1bB AGO+/−). Dazu zählen laut AGO Mamma Patientinnen < 50
Jahre oder jene ≥ 50 Jahre, wenn zusätzliche Risikofaktoren vorliegen (z. B. G2/3,
zentrale Nekrose, knappe Resektionsränder, Multifokalität etc.) [1 ]. Die deutschen Expert*innen verweisen darauf, dass dies eine Einzelfallentscheidung
ist, die in der interdisziplinären Tumorkonferenz und mit der Patientin besprochen
werden sollte. Auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium 2020 wurden erstmals Daten
einer randomisierten Studie [31 ] zu dieser Fragestellung vorgestellt.
Moderate Hypofraktionierung beim invasiven Karzinom
Die SG-BCC-Panelisten sehen in der moderaten Hypofraktionierung eine geeignete Bestrahlungsart
nach Mastektomie (90 %) und für Lymphabflussgebiete (76 %). Die AGO Mamma hat bez.
der Fraktionierung bei alleiniger PMRT keine Stellungnahme abgegeben. Für die kombinierte
Bestrahlung der Brustwand mit den Lymphabflusswegen empfiehlt die deutsche Expertengruppe
aufgrund der eingeschränkten Datenlage zur Hypofraktionierung die konventionelle Fraktionierung.
Die hypofraktionierte Radiotherapie der Lymphabflussgebiete (RNI: regional node irratiation)
bewertet die AGO Mamma als Option für den Einzelfall (LoE 2bB AGO+/−). Die Publikation
von Wang et al. [32 ] basiert ausschließlich auf Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom
bei noch relativ kurzer Nachbeobachtungszeit. Standard ist in Deutschland die konventionelle
Fraktionierung über 5 Wochen (LoE 1aA AGO++). Die derzeit laufenden Studien müssen
abgewartet werden [33 ]
[34 ]
[35 ]
[36 ].
Die Mehrheit der SG-BCC-Panelisten (59 %) stimmte für die hypofraktionierte Bestrahlung
als Standardoption für Brust, Thoraxwand und Lymphabflussgebiete – lediglich seltene
Umstände wie eine erneute (zweite) Bestrahlung wurden ausgenommen. Die AGO Mamma empfiehlt
in dieser Indikation aufgrund der eingeschränkten Datenlage zur Hypofraktionierung
die konventionell fraktionierte Bestrahlung und sieht in der hypofraktionierten Strahlentherapie
eine Option (LoE 2bB AGO+/−). Lediglich 21 % der SG-BCC-Panelisten sahen in der hypofraktionierten
Bestrahlung unabhängig vom Alter der Patientin nur nach BEO eine Standardoption. Dieses
Votum kommt den Empfehlungen der AGO Mamma am nächsten [1 ]. Unabhängig davon wurde auf dem SG-BCC darauf hingewiesen, dass Hindernisse bei
der Implementierung der Hypofraktionierung, zum Beispiel Abrechnungsmodelle, die auf
der Zahl der Bestrahlungsfraktionen basieren, abgebaut werden sollten [37 ]
[38 ].
Bestrahlung der Lymphabflussgebiete (RNI) nach NAST
Ein weiterer Fokus der SG-BCC-Abstimmung war der Stellenwert der RNI nach NAST beim
TNBC bzw. HER2 +-Mammakarzinom ab Stadium II. Bei klinisch unauffälligen LK vor NACT (cN0) sah eine deutliche Mehrheit der SG-BCC-Panelisten bei pCR des Primärtumors
keine RNI-Indikation (TNBC: 86 %; HER2 +: 90 %). Bei pCR-Patientinnen im Stadium II/III
und klinisch suspekten LK (cN1) vor NACT empfahlen dagegen 70 % (TNBC) bzw. 65 % (HER2 +) trotz pCR des Primärtumors
routinemäßig eine RNI-Indikation. Nur 26 % (TNBC) bzw. 30 % (HER2 +) beschränkten
dies auf Patientinnen mit Stadium III.
Die deutsche Expertengruppe betont mit Verweis auf die Empfehlung der AGO Mamma, dass
die RNI-Indikation risikoadaptiert erfolgen sollte ([Abb. 4 ]) [1 ]. Sie stimmt daher den SG-BCC-Voten bei der cN0-Patientin uneingeschränkt zu. Bei
cN1-Patientinnen mit initial Stadium III besteht dagegen trotz pCR eine RNI-Indikation.
Im Stadium II sollte die RNI-Indikation in Abhängigkeit von weiteren Risikofaktoren
mit der Patientin besprochen werden.
Abb. 4 Empfehlungen der AGO Mamma zum Einsatz der Radiotherapie nach neoadjuvanter Systemtherapie,
nach: [1 ]. Quelle: mit freundlicher Genehmigung der AGO Mamma.
Ältere Patientinnen mit Lebenserwartung > 10 Jahre
Laut AGO Mamma kann bei einer brusterhaltend operierten Patientin mit kleinem ER+/HER2−-invasivem
Mammakarzinom (pT1pN0) und einer Lebenserwartung von unter 10 Jahren nach individueller
Beratung und unter Inkaufnahme eines erhöhten Risikos für ein intramammäres Rezidiv
auf eine adjuvante Bestrahlung verzichtet werden. Voraussetzung ist, dass das Karzinom
komplett reseziert (R0) wurde und die Patientin eine adjuvante endokrine Therapie
erhält (LoE 1aB AGO+) [1 ].
Auf dem SG-BCC ging es um die Frage, ob bei älteren brusterhaltend operierten Patientinnen
(> 70 Jahre) mit ER+/HER2−-Mammakarzinom und einer Lebenserwartung von über 10 Jahren auf die Bestrahlung nach BEO verzichtet werden kann. Mehrheitlich wollten
die SG-BCC-Panelisten diese Option weder generell empfehlen (90 %) noch generell ausschließen
(73 %). Einen Verzicht auf die zusätzliche Bestrahlung halten die SG-BCC-Panelisten
(88 %) insbesondere bei Patientinnen mit einem kleinen ER+/HER2−-Mammakarzinom (< 2,5 cm)
und niedrigem klinischem bzw. genomischem Risiko für möglich. Laut SG-BCC-Mehrheitsvotum
sollte bei größeren Tumoren (> 2,5 cm/N0; Mehrheitsvotum: 80 %), bei einem positiven
SLN (90 %) sowie bei ungünstigen klinischen/biologischen Faktoren bzw. hohem genomischem
Risiko (92 %) nicht auf die Bestrahlung verzichtet werden.
Aus deutscher Sicht erfordert die Entscheidung für bzw. gegen eine adjuvante Bestrahlung
bei älteren Frauen mit Niedrigrisiko-Mammakarzinom eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung.
Studiendaten liegen bislang nur mit einer Nachbeobachtungszeit von bis zu ca. 10 Jahren
vor [39 ]. Wichtige Alternativen für die ältere Patientin, die die Risiko-Nutzen-Abwägung
zukünftig beeinflussen können, sind die Teilbrustbestrahlung oder ggf. auch die ultra-hypofraktionierte
Bestrahlung [1 ].
Intraoperative Radiotherapie
Insgesamt stimmten 61 % der SG-BCC-Panelisten überein, dass es Patientinnen gibt,
die für die alleinige intraoperative Bestrahlung (IORT) infrage kommen. Die deutschen
Expert*innen stimmen zu. Die AGO Mamma sieht in der alleinigen intraoperativen Bestrahlung
eine Therapiealternative für Patientinnen > 70 Jahre mit niedrigem Rezidivrisiko (LoE
1bA AGO+) sowie im Einzelfall für Patientinnen > 50 Jahre (LoE 1bA AGO+/−) [1 ]. Aufgrund der methodischen Limitationen der TARGIT-A-Studie [40 ]
[41 ] kann keine generelle Empfehlung zugunsten der alleinigen IORT gegeben werden [22 ].
Adjuvante Systemtherapie beim ER+-Mammakarzinom
Adjuvante Systemtherapie beim ER+-Mammakarzinom
Allgemeine Überlegungen
Jeweils 50 % der SG-BCC-Panelisten definierten den Schwellenwert bei ≥ 1 % bzw. ≥ 10 %
immunhistochemisch nachgewiesener ER-positiver Zellen. Aus deutscher Sicht ist ein
Schwellenwert ≥ 1 % für eine adjuvante endokrine Therapie ausreichend, auch wenn Tumoren
mit 1–10 % ER-positiven Zellen als „endokrin fraglich sensitiv“ gelten. Diesen Patientinnen
kann eine adjuvante endokrine Therapie angeboten werden (LoE 3bD AGO+). Bei > 10 % ER-positiver
Zellen besteht eine eindeutige Therapieindikation (LoE 1A AGO++) [1 ].
Eine Patientin mit „fraglich endokrin sensitivem“ ER+/HER2−-Mammakarzinom muss entsprechend
aufgeklärt werden. Die deutschen Expert*innen ergänzen, dass heutzutage sensitivere
Antikörper für den Nachweis ER-positiver Zellen verwendet werden und davon auszugehen
ist, dass Patientinnen mit niedriger ER-Expression („low expresser“) biologisch möglicherweise
ein „Basal-like“-Mammakarzinom mit aggressiverem Verhalten aufweisen.
Die deutschen Expert*innen und die SG-BCC-Panelisten sind sich einig, dass bei Patientinnen
mit einem Luminal-A- oder Luminal-B-like-Mammakarzinom ohne Lymphknotenbefall (pN0)
unabhängig von der Tumorgröße – bereits bei Mikroinvasion – eine adjuvante endokrine
Therapie eingesetzt werden kann (SG-Mehrheitsvotum: 59 bzw. 58 %).
Handelt es sich um ein ER+/HER2 +-Mammakarzinom (pN0), stimmten die SG-BCC-Panelisten
mehrheitlich (51 %) ab einer Tumorgröße von 5 mm für den Einsatz einer adjuvanten
anti-HER2-basierten Therapie. Gut 15 % würden die adjuvante anti-HER2-basierte Therapie
unabhängig von der Tumorgröße geben. Die AGO Mamma empfiehlt bei pN0-Patientinnen
und einer Tumorgröße > 5 mm den Einsatz von Trastuzumab als „kann“-Empfehlung (LoE
2bB AGO+) und vergab eine „Doppelplus“-Empfehlung bei einer Tumorgröße > 10 mm (LoE
1aA AGO++). Bei einer Tumorgröße ≤ 5 mm ist der adjuvante Einsatz von Trastuzumab
risikoadaptiert individuell möglich (LoE 2bB AGO+/−) [1 ].
Endokrine Therapiedauer der prämenopausalen Patientin
Hat eine prämenopausale Patientin mit ER+/HER2−-Mammakarzinom und hohem Rezidivrisiko
über 5 Jahre adjuvant Tamoxifen plus OFS (ovarielle Funktionssuppression) erhalten,
empfahlen fast 90 % der SG-BCC-Panelisten, die endokrine Therapie über weitere 5 Jahre
fortzuführen. Eine knappe Mehrheit (45 %) favorisierte eine Monotherapie mit Tamoxifen,
41 % wollten auf einen AI (plus OFS, bei weiterhin prämenopausaler Patientin) wechseln.
Nur 4 % würden Tamoxifen/OFS weitergeben.
Die deutschen Expert*innen betonen, dass es keine validen Daten für die erweiterte
adjuvante endokrine Therapie (EAT) nach 5 Jahren Tamoxifen/OFS gibt. Die Weiterbehandlung
mit Tamoxifen ist aus deutscher Sicht eine Option. Die AGO Mamma empfiehlt nach 5
Jahren Tamoxifen die Weiterbehandlung mit Tamoxifen (Jahre 6–10) (LoE 1aA AGO++) und
sieht nach 5-jähriger endokriner Therapie plus OFS in der Weiterbehandlung mit Tamoxifen
allein eine Option (LoE 5 D AGO+) [1 ].
Endokrine Therapiedauer bei Lymphknotenbefall
Laut Empfehlung der AGO Mamma ist eine adjuvante endokrine Therapiedauer über 5 Jahre
Standard (AGO++) [1 ]. Für Patientinnen mit Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose votierten die SG-BCC-Panelisten
mehrheitlich für eine über 5 Jahre hinausgehende endokrine Therapiedauer: 34 % empfahlen
7–8 Jahre, und 53 % würden insgesamt 10 Jahre endokrin behandeln. Die AGO Mamma empfiehlt
eine über 5 Jahre hinausgehende Therapiedauer nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung
(AGO++). Therapiedauer, Therapiewahl und ggf. die Sequenz (AI oder Tamoxifen) hängen
unter anderem vom Menopausenstatus, der Therapieverträglichkeit, dem Rezidivrisiko
und dem Wunsch der Patientin ab [1 ].
Adjuvanter Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren?
CDK4/6-Inhibitoren sind bislang in Deutschland nicht für die adjuvante Behandlung
des ER+/HER2−-Mammakarzinoms zugelassen. Positive Studiendaten liegen derzeit – bei
allerdings noch kurzer Nachbeobachtungszeit (< 20 Monate) – nur für den adjuvanten
Einsatz von Abemaciclib aus der monarchE-Studie vor [42 ]. Bei der SG-BCC-Abstimmung sprachen sich 54 % der Panelisten bei Patientinnen mit
mindestens 4 befallenen LK dafür aus, zusätzlich zur adjuvanten endokrinen Therapie
Abemaciclib einzusetzen. Bei Patientinnen mit 1–3 befallenen LK und weiteren Risikofaktoren
(z. B. G3 und/oder T3 oder hohem Ki-67-Wert) lehnte eine ebenso knappe Mehrheit der
SG-BCC-Panelisten (54 %) den adjuvanten Einsatz von Abemaciclib ab. Keine Option sahen
gut 60 % der SG-BCC-Panelisten in einer zusätzlichen Ki-67-Bestimmung (ergänzend zu
weiteren prognostischen Markern), um Patientinnen den adjuvanten Einsatz eines CDK4/6-Inhibitors
zu ermöglichen.
Die AGO Mamma sieht im adjuvanten Einsatz von Abemaciclib über 2 Jahre zusätzlich
zur endokrinen Standardtherapie eine Option für den Einzelfall bei erhöhtem Rückfallrisiko
und wenn die Einschlusskriterien der monarchE-Studie erfüllt sind (LoE 2bC AGO+/−)
[1 ].
Einsatz von Genexpressionssignaturen
Die SG-BCC-Panelisten lehnten mehrheitlich (79 %) eine Chemotherapie-Indikation für
postmenopausale Patientinnen ab, wenn sie entsprechend den klinischen Kriterien der
MINDACT- [43 ], TAILORx- [44 ] bzw. RxPonder-Studie [45 ] oder vergleichbarer Studien ein niedriges genomisches Risiko und/oder einen Recurrence
Score (RS) ≤ 25 aufweisen.
Die deutschen Expert*innen stimmen grundsätzlich zu. Genexpressionsanalysen sollen
nur eingesetzt werden, wenn die klassischen klinisch-pathologischen Faktoren (Tumorgröße,
Nodalbefall, Grading, Ki-67, ER/PR sowie HER2) keine Entscheidungsfindung für oder
gegen eine Chemotherapie gefolgt von endokriner Therapie (vs. alleinige endokrine
Therapie) ermöglichen. Werden Genexpressionsanalyse durchgeführt, weil sie indiziert
sind, sollte der Empfehlung, die sich aus der Analyse ergibt, gefolgt werden. Ergänzend
verweisen die deutschen Expert*innen auf die aktuellen Daten der ADAPT-Studie [8 ] sowie auf die Studien ADAPTlate [46 ] und ADAPTcycle [47 ], die derzeit Patientinnen mit mittlerem und höherem klinischem Risiko zu diesem
Thema rekrutieren.
OFS-Indikation im Fokus
Adjuvante endokrine Standardtherapie für die prämenopausale Patientin (ER+/HER2−)
ist bei niedrigem Rezidivrisiko Tamoxifen über 5 Jahre (AGO 1aA ++) und bei erhöhtem
Rezidivrisiko die zusätzliche OFS (LoE 2bC AGO++). Die Behandlung mit Tamoxifen/OFS
sollte nur so lange eingesetzt werden, wie sie von der Patientin vertragen wird und
sie eindeutig prämenopausal ist. Besteht initial eine Chemotherapie-Indikation, ist
dies ein Hinweis auf ein hohes Risiko. Nach Beendigung der Chemotherapie ist daher
laut AGO-Empfehlung Tamoxifen/OFS bzw. AI/OFS eine Option bei Wiedereintritt der Ovarialfunktion
innerhalb von 24 Monaten [1 ].
Die deutschen Expert*innen stimmen daher dem Mehrheitsvotum der SG-BCC-Panelisten
nicht zu, die mehrheitlich (71 %) bei prämenopausalen Patientinnen im klinischen Stadium
II grundsätzlich eine OFS empfahlen. Bei einer Patientin < 40 Jahre würden sogar 94 %
die zusätzliche OFS einsetzen. Die Fragestellung ist aus deutscher Sicht nicht differenziert
genug. Die Indikation für die zusätzliche OFS orientiert sich am Rezidivrisiko. Weder
Alter noch Tumorstadium spielen als Einzelfaktoren eine Rolle für die Risikoeinschätzung.
Weist eine Patientin mit ER+/HER2−-Mammakarzinom im Stadium II nach initialer Chemotherapie
weiterhin einen prämenopausalen Hormonstatus auf, stellt sich die Frage, welche adjuvante
endokrine Therapie sich anschließen sollte. Eine OFS-Indikation (plus Tamoxifen) bei
allen Patientinnen sehen 43 % der SG-BCC-Panelisten, während 52 % die zusätzliche
OFS nur bei „hohem Risiko“ (Alter < 40 Jahre, Lymphknotenbefall [N+], hohes Ki-67
und/oder Luminal-B-Karzinom bzw. intermediäres oder hohes Risiko laut Genexpressionsanalyse)
einsetzen. In einer separaten Abstimmung votierten 94 % der SG-BCC-Panelisten grundsätzlich
dafür, bei einer Patientin mit einem Rezidivrisiko, das eine Chemotherapie-Indikation
begründet, im Rahmen der endokrinen Therapie eine OFS einzusetzen, wenn die Patientin
weiterhin prämenopausal ist.
Aus Sicht der deutschen Expertengruppe spiegeln die Abstimmungsergebnisse wider, dass
unabhängig vom Stadium zwischen Patientinnen mit niedrigem und jenen mit hohem Rezidivrisiko
differenziert werden muss und nur bei erhöhtem Risiko eine OFS-Indikation besteht
[1 ]. Die Chemotherapie-Indikation ist ein Surrogatmarker für ein hohes Risiko.
Rolle von Multigensignaturen bei der endokrinen Therapie
Für eine prämenopausale Patientin mit ER+/HER2−-Mammakarzinom ohne Lymphknotenbefall
und mit niedrigem genomischem Risiko, zum Beispiel einem RS 16–25, sahen die SG-BCC-Panelisten
mehrheitlich (53 %) eine OFS-Indikation zusätzlich zu Tamoxifen oder einem AI. Jeweils
knapp ein Viertel empfahl nur Tamoxifen (22 %) bzw. zusätzlich zur endokrinen Therapie
eine Chemotherapie (24 %).
Die deutsche Expertengruppe kann sich dem Mehrheitsvotum nicht komplett anschließen.
Laut AGO Mamma [1 ] kann für dieses Kollektiv bei individuell erhöhtem Rezidivrisiko eine Chemotherapie
plus endokrine Therapie sinnvoll sein [44 ]. Dies muss mit der aufgeklärten Patientin besprochen und individuell entschieden
werden.
Hat besagte Patientin 1–3 befallene LK bei niedrigem genomischem Risiko (z. B. RS
≤ 25), empfahlen 30 % der SG-BCC-Panelisten eine Chemotherapie gefolgt von oraler
endokriner Therapie, während 17 % eine orale endokrine Therapie plus OFS ablehnten.
Jeweils gut ein Viertel sah beide Therapieoptionen als adäquat an, jeweils 26 % würden
eine Chemotherapie bzw. die rein endokrine Therapie bevorzugen.
Bezogen auf die OFS-Indikation ergänzen die deutschen Expert*innen, dass diese unabhängig
vom genomischen Risiko zu stellen ist. Bislang gibt es keine Daten, die einen Zusammenhang
zwischen OFS-Indikation und genomischem Testergebnis eindeutig belegen.
Bestimmung der Östradiol-Spiegel unter OFS?
Für Patientinnen unter OFS empfahlen 53 % der SG-BCC-Panelisten eine routinemäßige
Messung der Östradiol-Spiegel, während 47 % die routinemäßige Messung ablehnten. Aus
deutscher Sicht ist eine routinemäßige Messung nicht eindeutig indiziert. Dies entspricht
dem 50 : 50-Votum der Panelisten. Eine Messung sollte nach Hysterektomie zur Festlegung
des Menopausenstatus erfolgen und kann auch bei endokriner Therapie mit einem AI plus
GnRH-Analogon zur Verifizierung der ovariellen Suppression sinnvoll sein.
Chemotherapie-Effekt bei prämenopausalen Patientinnen
Die Wirksamkeit der Chemotherapie basiert bei prämenopausalen Patientinnen neben dem
zytotoxischen Effekt auch auf der durch die Chemotherapie induzierten ovariellen Suppression
– speziell bei Patientinnen mit günstigen biologischen Faktoren (positiver ER/PR-Status,
gut differenziertes Karzinom, niedriger Ki-67-Wert, niedriges genomisches Risiko).
Wie hoch der durch die Chemotherapie ausgelöste endokrine Effekt ist, wird diskutiert.
Das Abstimmungsergebnis der SG-BCC-Panelisten war sehr heterogen. Aus deutscher Sicht
ist eine Differenzierung zwischen zytotoxischem und durch die Chemotherapie induziertem
endokrinem Effekt nicht möglich und für den klinischen Alltag nicht umsetzbar.
Wirksame Chemotherapie-Regime
Bei einer Patientin mit ER+/HER2−-Mammakarzinom im Stadium I/II ohne LK-Befall und
Chemotherapie-Indikation empfahlen die SG-BCC-Panelisten mehrheitlich (34 %) ein anthrazyklin-/cyclophosphamid-/taxanbasiertes
Regime, zzgl. 6 %, die ein dosisdichtes anthrazyklinhaltiges Regime wählten. Ein anthrazyklinfreies
Regime mit entweder 4 (32 %) oder 6 Zyklen (12 %) Taxan/Cyclophosphamid (TC) favorisierten
44 % der Panelisten. Das breite Abstimmungsvotum entspricht den Empfehlungen der AGO
Mamma [1 ]. Die deutschen Expert*innen verweisen auf die Standardtherapien der AGO Mamma [1 ]. Welche Chemotherapie eingesetzt wird, muss individuell mit der Patientin und unter
Berücksichtigung potenzieller Nebenwirkungen entschieden werden. Anthrazyklinfreie
Standard-Chemotherapien gelten bei Patientinnen mit niedrigem Nodalbefall grundsätzlich
als äquieffektiv zu den anthrazyklinhaltigen Standardtherapien. Für das TC-Schema
ist nur bei Gabe von 6 Zyklen (6 × Docetaxel/Cyclophosphamid) eine Äquieffektivität
zu den Standard-Anthrazyklin-Taxan-Sequenzen nachgewiesen.
Postmenopausale Patientin im Fokus
Studien wie ADAPT [8 ], MINDACT [43 ], TAILORx [44 ] und RxPONDER [45 ] haben den Stellenwert der endokrinen Therapie ± Chemotherapie beim ER+/HER2−-Mammakarzinom
untersucht. Vor dem Hintergrund der Studienergebnisse sehen die SG-BCC-Panelisten
für postmenopausale Patientinnen im Stadium III mehrheitlich unabhängig von Biomarkern
(68 %) sowie bei großem Tumorvolumen, zum Beispiel N3 (≥ 10 befallene LK) oder T3N2
(96 %), eine Chemotherapie-Indikation zusätzlich zur endokrinen Behandlung (vs. rein
endokrine Behandlung). Die deutsche Expertengruppe stimmt hier jeweils zu, da in der
klinischen Hochrisikosituation grundsätzlich eine Chemotherapie-Indikation besteht.
Die Frage, ob eine Chemotherapie-Indikation bei der gleichen Patientin – postmenopausal,
Stadium III – besteht, wenn es sich um ein G1/2-Karzinom mit lobulärer Histologie
handelt, bejahten 48 % SG-BCC-Panelisten, 52 % lehnten dies ab. Handelt es sich um
ein G1-Niedrigrisiko-Karzinom mit einem Ki-67 < 10 %, lehnten 63 % eine Chemotherapie-Indikation
ab. Mit Blick auf den RS lehnten 61 % der SG-BCC-Panelisten eine Chemotherapie bei
einem RS < 11 ab, während 58 % bei einem RS < 25 eine Chemotherapie-Indikation sahen.
Aufgrund der limitierten Angaben in der Fragestellung ist aus deutscher Sicht jeweils
keine Stellungnahme zur Indikation einer Chemotherapie möglich. Dies spiegelt sich
auch in den ambivalenten Abstimmungsergebnissen wider. Die deutschen Experten ergänzen,
dass die Chemotherapie-Entscheidung nicht von der Histologie abhängt (NST versus lobulär),
sondern von den bekannten klinisch-pathologischen Faktoren und ggf. einer Genexpressionsanalyse.
Chemotherapie bei hoher Tumorlast
Besteht beim ER+/HER2−-Mammakarzinom im lokal fortgeschrittenen Stadium bzw. bei hoher
Tumorlast eine Chemotherapie-Indikation, verweisen die deutschen Experten auf die
Standard-Chemotherapien in den Empfehlungen der AGO Mamma [1 ].
Adjuvante Systemtherapie beim östrogenrezeptornegativen (ER−) Mammakarzinom
Adjuvante Systemtherapie beim östrogenrezeptornegativen (ER−) Mammakarzinom
TNBC und ER−/HER2 +-Mammakarzinom
Für pN0-Patientinnen mit ER-negativem (ER−) und HER2 +-Mammakarzinom empfiehlt eine
Mehrheit der SG-BCC-Panelisten (52 %) ab einer Tumorgröße von 5–6 mm eine adjuvante
anti-HER2-basierte Systemtherapie. Fast genauso viele (46 %) würden auch bei kleineren
Läsionen (darunter 12 % sogar bei Mikroinvasion) eine adjuvante Anti-HER2-Therapie
einsetzen. Das insgesamt recht heterogene Abstimmungsverhalten spiegelt die unterschiedlichen
Empfehlungen der AGO Mamma – je nach Tumorgröße – wider [1 ]. Die deutschen Expert*innen ergänzen, dass die Prognosedaten dieser Patientengruppe
unabhängig von der Tumorgröße ein relevantes Rezidivrisiko zeigen [48 ]
[49 ]
[50 ]. Aktuelle retrospektive Daten [51 ] lassen auch bei sehr kleinen HER2 +-Mammakarzinomen (pT1a) eine effektive Wirkung
der adjuvanten Anti-HER2-Therapie vermuten.
Handelt es sich um ein TNBC ohne LK-Befall (pN0), empfahlen die SG-BCC-Panelisten
mehrheitlich (46 %) ab einer Tumorgröße von 5 mm eine adjuvante Systemtherapie. Auch
dem stimmt die deutsche Expertengruppe mit Verweis auf die AGO Mamma zu [1 ].
Adjuvante Systemtherapie beim HER2-positiven Mammakarzinom
Adjuvante Systemtherapie beim HER2-positiven Mammakarzinom
Trastuzumab ± Pertuzumab
Patientinnen mit HER2 +-Mammakarzinom benötigen bei Chemotherapie-Indikation in der
Regel auch eine adjuvante anti-HER2-gerichtete Behandlung. Die AGO Mamma empfiehlt
eine trastuzumabbasierte adjuvante Therapie für Patientinnen ohne LK-Befall ab einer
Tumorgröße von mehr als 5 mm (6–10 mm: LoE 2bB AGO+; > 10 mm: LoE 1aA AGO++). Bei
HER2 +-Mammakarzinomen ≤ 5 mm muss im Einzelfall abgewogen werden (LoE 2bB AGO+/−).
Die adjuvante Gabe von Trastuzumab plus Pertuzumab wird bei Patientinnen mit Lymphknotenbefall
(pN+) empfohlen (LoE 1bB AGO+) und ist nur im Einzelfall – bei erhöhtem Risiko – eine
Option für Patientinnen ohne LK-Befall (LoE 1bB AGO+/−) [1 ]. Die deutsche Expertengruppe stimmt daher dem Mehrheitsvotum der SG-BCC-Panelisten
(94 %) zu, dass Patientinnen mit HER2 +-Mammakarzinom ohne LK-Befall adjuvant kein
Pertuzumab zusätzlich zu Trastuzumab erhalten sollten.
Neratinib adjuvant einsetzen?
Den adjuvanten Einsatz von Neratinib bei (neo)adjuvant mit Trastuzumab/Pertuzumab-
und/oder Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) vorbehandelten Patientinnen befürworten 63 %
der SG-BCC-Panelisten bei nachgewiesenem positivem ER-Status (ER+) und hohem Rezidivrisiko
(z. B. ≥ 4 befallene LK). Die AGO Mamma empfiehlt bei Patientinnen mit ER+/HER2 +-Mammakarzinom,
die bereits ein Jahr Trastuzumab erhalten haben, die Weiterbehandlung mit Neratinib
für ein Jahr in Kombination mit einer endokrinen Standardtherapie als Option (LoE
1bB AGO+) und in der post-neoadjuvanten Situation im Einzelfall für Non-pCR-Patientinnen
(LoE 2bB AGO+/−) [1 ]. Aufgrund fehlender Daten gibt es keine Empfehlung zum Einsatz von Neratinib nach
Trastuzumab/Pertuzumab und T-DM1-Behandlung.
Die deutsche Expertengruppe stimmt dem Mehrheitsvotum der SG-BCC-Panelisten zu, da
die AGO Mamma eine mögliche Indikation bei ER-Positivität und erhöhtem Risiko sieht.
Die deutschen Expert*innen verweisen auf die potenziellen Nebenwirkungen von Neratinib,
die mit der Patientin besprochen werden müssen.
Anthrazykline und Anti-HER2-Therapie
Eine deutliche Mehrheit (76 %) der SG-BCC-Panelisten stimmt zu, dass es Patientinnen
mit HER2 +-Mammakarzinom gibt, die ein Anthrazyklin sequenziell zusätzlich zur Anti-HER2-Therapie
in Kombination mit einer anthrazyklinfreien Chemotherapie erhalten können. Die deutschen
Expert*innen stimmen diesem Votum zu. Die sequenzielle Anthrazyklin-Gabe zusätzlich
zur Anti-HER2-Therapie ist möglich, wird aber wegen eines möglicherweise kumulierenden
kardialen Risikos nicht favorisiert.
T-DM1 statt Trastuzumab/Paclitaxel?
Zwei Drittel der SG-BCC-Panelisten (69 %) sehen keine Indikation für T-DM1 in der
adjuvanten Situation bei Patientinnen mit HER2 +-Mammakarzinom im Stadium I, während
31 % T-DM1 unter besonderen Bedingungen adjuvant einsetzen würden. Die deutsche Expertengruppe
stimmt zu und ergänzt, dass T-DM1 für diese Situation nicht zugelassen ist und entsprechend
validierte Daten fehlen.
Adjuvante Systemtherapie beim TNBC
Adjuvante Systemtherapie beim TNBC
Adjuvante PD1-/PD-L1-gerichtete Therapie beim TNBC?
Gut 90 % der SG-BCC-Panelisten sahen bei Patientinnen mit TNBC im Stadium II/III keine
Indikation für den Einsatz von PD-/PD L1-gerichteten Immuncheckpoint-Inhibitoren zusätzlich
zur adjuvanten Chemotherapie. Die deutschen Expert*innen stimmen dem SG-BCC-Mehrheitsvotum
zu und verweisen auf unzureichende Daten sowie die fehlende Zulassung der Immuncheckpoint-Inhibitoren
beim frühen TNBC. Für die adjuvante Behandlung wird auf die derzeit laufende Alexandra-Studie
[10 ] hingewiesen. Sie ergänzen, dass Patientinnen mit frühem TNBC und Chemotherapie-Indikation
primär neoadjuvant behandelt werden sollten [1 ].
Adjuvanter Einsatz der PARP-Inhibition?
Eine hoffnungsvolle therapeutische Perspektive ist beim frühen BRCA1/2-assoziierten
Mammakarzinom der Einsatz von PARP-Inhibitoren. Mit Blick auf die zukünftigen Ergebnisse
der OlympiA-Studie [3 ] gaben 48 % der SG-BCC-Panelisten an, den adjuvanten Einsatz von Olaparib beim BRCA1/2-assoziierten
Mammakarzinom zu befürworten, falls sich in der OlympiA-Studie beim invasiven krankheitsfreien
Überleben (iDFS) nach 3 Jahren Nachbeobachtungszeit ein absoluter Vorteil im Olaparib-Arm
von > 5 % gegenüber dem Kontrollarm zeigen sollte. Aus deutscher Sicht müssen die
auf der ASCO Jahrestagung vorgestellten Studienergebnisse abgewartet werden, bevor
eine Stellungnahme möglich ist.
Operative Fragestellungen
Operative Fragestellungen
Erneute BEO plus Bestrahlung möglich?
Wird bei einer Patientin mehr als 5 Jahre nach Operation des Primärtumors mit nachfolgender
Bestrahlung ein intramammäres Rezidiv und/oder ein ipsilaterales Zweitkarzinom in
der Brust diagnostiziert, sehen knapp zwei Drittel (63 %) der SG-BCC-Panelisten in
einer erneuten BEO plus erneuter Bestrahlung eine geeignete Alternative zur Mastektomie.
Die deutschen Expert*innen stimmen grundsätzlich zu, schränken aber ein, dass die
Mastektomie primär empfohlen wird (LoE 3b AGO++). Die erneute BEO ist laut AGO Mamma
eine Alternative, wenn nachfolgend eine (Teilbrust-)Bestrahlung möglich ist (LoE 2bB
AGO+) [1 ].
BEO für welche Rezidivpatientinnen?
Mehrheitlich sehen die SG-BCC-Panelisten bei Patientinnen mit intramammärem Rezidiv
in der erneuten BEO eine Option, wenn es sich um eine Niedrigrisikosituation (kleines
Karzinom vom Luminal-A-Typ) handelt (Mehrheitsvotum: 81 %) oder wenn die Erstdiagnose
mindestens 5 Jahre zurückliegt (Mehrheitsvotum: 64 %). Die deutsche Expertengruppe
stimmt zu, dass bei einem kleinen Karzinom und/oder Luminal-A-Typ eine BEO vertretbar
ist. Die Zeit ab Erstdiagnose ist zwar ein wichtiger Faktor, spielt aber für die Frage
der erneuten BEO eine untergeordnete Rolle. Zudem ist ein zeitlicher Schwellenwert
nicht zu definieren. Je länger die Erstdiagnose zurückliegt, desto wahrscheinlicher
ist, dass kein lokales Rezidiv, sondern ein Zweitkarzinom vorliegt. Im klinischen
Alltag ist die Unterscheidung jedoch oft nicht eindeutig möglich.
Kommt eine erneute Bestrahlung für eine Patientin mit intramammärem Rezidiv nicht
in Betracht, stellt sich die Frage, ob eine BEO sinnvoll ist. Die SG-BCC-Abstimmung
war 50 : 50, was die Komplexität der Entscheidungsfindung widerspiegelt. Kommt eine
Strahlentherapie nach BEO nicht infrage, sollte mit der Patientin primär die Mastektomie
mit möglicher Rekonstruktion besprochen werden (LoE 3bB AGO++) [1 ].
Verzicht auf eine Axilla-Operation?
Mehrheitlich (83 %) waren die SG-BCC-Panelisten der Meinung, dass bei Patientinnen
jenseits des 70. Lebensjahres auf eine Axilla-Operation verzichtet werden kann, wenn
klinisch keine suspekten LK (cN0) vorliegen. Nur 17 % würden „niemals“ auf eine Axilla-Operation
bei diesen Patientinnen verzichten. Die deutschen Expert*innen weisen darauf hin,
dass die Entscheidung nicht allein vom Alter der Patientin abhängt, sondern Komorbiditäten,
das Rezidivrisiko und mögliche therapeutische Konsequenzen zu beachten und mit der
Patientin zu diskutieren sind. Die Entscheidung für oder gegen die Axilla-Operation
sollte nur nach ausführlicher Aufklärung getroffen werden. Dies spiegelt sich auch
in den Empfehlungen der AGO Mamma wider [1 ]. Die deutschen Expert*innen verweisen zudem auf die INSEMA-Studie [52 ].
Kein OP-Verzicht nach NAST
Die Frage, ob bei einer Patientin mit frühem Mammakarzinom, die unter NAST eine klinische
und radiologisch bestätigte komplette Remission erzielt hat, auf die Operation verzichtet
werden kann, verneinten die SG-BCC-Panelisten mit deutlicher Mehrheit (86,00 %). Die
deutschen Expert*innen stimmen diesem Votum und der Empfehlung zu, im Rahmen einer
ALND die interkostobrachialen Nerven standardmäßig zu erhalten (Mehrheitsvotum: 84 %).
Operatives Vorgehen in der Axilla
Kein klares Mehrheitsvotum erzielten die SG-BCC-Panelisten bei der Frage, ob es sinnvoll
ist, bei hoher Tumorlast in der Axilla (> 5 LK befallen) mehr als 10 LK zu entfernen.
Die deutschen Expert*innen weisen darauf hin, dass die ALND in ihren anatomischen
Grenzen definiert ist und sich nicht an der Zahl der entfernten LK orientiert. Ziel
ist es, alle Tumormanifestationen aus der Axilla zu entfernen.
Ebenfalls keinen Konsens erreichten die SG-BCC-Panelisten bei der Frage zum operativen
Vorgehen in der Axilla bei einer Patientin, die nach BEO und N0-Situation („sentinel
node mapping“) aktuell ein ipsilaterales Rezidiv ohne LK-Befall in der Bildgebung
aufweist. Jeweils etwa ein Drittel der SG-BCC-Panelisten empfahl eine SLNE mit bzw.
ohne Schnellschnittuntersuchung und gut 12 % eine ALND, während 20 % keine Axilla-Operation
durchführen wollten. Die deutsche Expertengruppe stimmt den Interventionen in der
Axilla nicht zu. Laut Empfehlungen der AGO Mamma ist weder eine SLNE bei cN0-Patientinnen nach
primärer SLNE (LoE 2aB AGO−) noch eine andere axilläre Intervention bei cN0-Patientinnen
nach primärer ALND (LoE 4C AGO−) indiziert [1 ].
Oligometastasierung
Kurativer Ansatz bei isolierter Metastase
Bei einer Patientin mit einem Mammakarzinom im klinischen Stadium T2N1 und einer isolierten
Knochenmetastase empfahlen die SG-BCC-Panelisten (85 %) einen kurativen Therapieansatz
mit optimaler Systemtherapie und Bestrahlung der isolierten Metastase. Die deutsche
Expertengruppe stimmt dem maximal kurativ intendierten Ansatz zu. Wann immer eine
Chance auf Heilung oder Langzeitüberleben besteht, sollte in Absprache mit der Patientin
versucht werden, diese zu nutzen.
Auch bei 3–5 Metastasen intensiviert behandeln
Werden bei einer Patientin (cT2N1) multiple (> 3) mittels Feinnadelbiopsie gesicherte
Knochenmetastasen diagnostiziert und ist der Tumor in Brust und Axilla nach 6-monatiger
systemischer Therapie klinisch nicht mehr nachweisbar bei gleichzeitig exzellentem
klinischem Ansprechen im Knochen, empfahlen die SG-BCC-Panelisten (69 %) bez. der
lokalen und lokoregionären Kontrolle ein palliatives Konzept. Die deutschen Expert*innen
stimmen dem SG-BCC-Mehrheitsvotum für ein palliatives lokoregionäres Konzept nicht
zu, sondern empfehlen mindestens die Diskussion der Fortführung eines multimodalen
Ansatzes in kurativer Intention.
Nachsorge und Lebensqualität von Brustkrebspatientinnen
Nachsorge und Lebensqualität von Brustkrebspatientinnen
Intravaginale Östrogene bei Schleimhauttrockenheit
Leidet eine Patientin unter adjuvanter AI-Therapie unter Schleimhaut- bzw. Scheidentrockenheit,
die sich mit Feuchtigkeitscremes oder Gleitmitteln nicht ausreichend lindern lässt,
empfahlen SG-BCC-Panelisten (73 %) intravaginale Östrogene zur Symptomlinderung. Die
deutschen Expert*innen stimmen grundsätzlich zu, schränken aber ein, dass nur vaginal
applizierte östriolhaltige Östrogene verwendet werden dürfen. Diese gelten auch für
Patientinnen mit ER+-Mammakarzinom als sicher und haben keinen negativen Einfluss
auf den Therapieerfolg [53 ]. Das Thema sollte proaktiv angesprochen werden. Wichtig ist, die Adhärenz gegenüber
der onkologischen Systemtherapie aufrechtzuerhalten.
Kopfhautkühlung zur Alopezieprävention
Die SG-BCC-Panelisten (69 %) empfahlen, Patientinnen, die eine Chemotherapie erhalten,
die mit einem Alopezierisiko einhergeht, routinemäßig eine Kühlung der Kopfhaut anzubieten.
Die deutschen Expert*innen stimmen grundsätzlich zu [54 ]. Eine höhergradige Alopezie wird bei 40–50 % der Patientinnen vermieden [55 ]
[56 ]. Die Patientinnen müssen aufgeklärt werden, dass Nebenwirkungen, insbesondere Kopfschmerzen,
als Folge der starken Kühlung der Kopfhaut auftreten können. Die Abrechenbarkeit der
Kühlhauben ist in Deutschland derzeit allerdings noch eingeschränkt.
Körperliche Aktivität anstreben
Um krankheits- und therapiebedingte Folgebeschwerden einer Brustkrebserkrankung zu
lindern, empfahlen die SG-BCC-Panelisten insbesondere körperliche Aktivität und Bewegung
(44 %) sowie Akupunktur (20 %) und eine Normalisierung des Körpergewichts (20 %).
Alle genannten Vorschläge sind aus deutscher Sicht wichtige Optionen und sollten nach
individuellen Bedürfnissen oder Vorlieben verfolgt werden. Die beste Datenlage gibt
es für 3–5 Stunden körperliche Aktivität pro Woche (LoE 1bA AGO++). Weitere Maßnahmen
sind in den Empfehlungen der AGO Mamma nachzulesen [1 ].
Alkoholkonsum reduzieren
Gemäßigter Alkoholkonsum kann dazu beitragen, das Rezidivrisiko einer Brustkrebspatientin
zu senken. Mehrheitlich empfahlen die SG-BCC-Panelisten (57 %) maximal ein alkoholisches
Getränk pro Tag. Die AGO Mamma empfiehlt, den Alkoholkonsum auf maximal 6 g/d zu beschränken
(LoE 2bB AGO+) [1 ]. Unabhängig davon ist es wichtig, realistische Ziele zu setzen. Grundsätzlich gilt,
je weniger Alkohol, desto besser.
Anmerkung
Das Post-St.-Gallen-Treffen wurde von der Firma Aurikamed Institute GmbH organisiert
und durchgeführt und durch einen inhaltlich unabhängigen Grant der Firmen AstraZeneca
GmbH, Daiichi-Sankyo Deutschland GmbH, Exact Sciences Deutschland GmbH, Lilly Deutschland
GmbH, Mylan Germany GmbH, Pierre Fabre Pharma GmbH, Veracyte, Inc ermöglicht. Die
Verantwortung für die Manuskripterstellung lag ausschließlich bei den Autoren des
„writing committee“. Für die redaktionelle Unterstützung bei der Erstellung des Manuskripts
danken die Autoren Birgit-Kristin Pohlmann, Nordkirchen.
Zitierweise für diesen Artikel
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Geburtsh Frauenheilk 2021; 81, published online. DOI:10.1055/a-1270-7481
