Fertilitätserhalt bei Patienten in der Dermatoonkologie – Eine aktuelle Übersicht

Zusammenfassung

Bei vielen Patienten, die an einem Malignom erkranken, ist die Familienplanung noch nicht abgeschlossen, sodass für den Erhalt des fertilen Potenzials Maßnahmen der Fertilitätsprotektion sinnvoll sind. Durch eine Polychemotherapie, unabhängig ob im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting, Molekular- oder Immuntherapien kann es zu einer irreversiblen Schädigung der Follikel bzw. Spermatogenese kommen, was u. U. zu einer permanenten Infertilität führen kann. Abhängig von der verwendeten Therapie und der altersabhängigen Ovarialreserve der Frau muss das gonadotoxische Risiko als niedrig, mittel oder hoch eingeschätzt werden. Möglichkeiten des Fertilitäserhalts sind: a) die Kryokonservierung von fertilisierten oder unfertilisierten Oozyten. Hierbei werden nach ovarieller Hyperstimulation reife Oozyten mittels transvaginaler Follikelaspiration gewonnen und im Anschluss entweder unfertilisiert oder nach erfolgter IVF- oder ICSI-Behandlung kryokonserviert. Bei b) der Kryokonservierung von Ovarialgewebe wird mithilfe eines laparoskopischen Eingriffs etwa 50 % des Ovarkortex eines Ovars reseziert und kryokonserviert. Die Verwendung von c) GnRH-Agonisten als medikamentöse Therapieoption unternimmt den Versuch einer endokrinen Ovarialsuppression, um Oozyten, Granulosa- und Thekazellen vor dem zytotoxischen Einfluss der jeweiligen Therapie zu schützen. Bei männlichen Patienten können Spermien vor Therapiebeginn kryokonserviert werden.

Abstract

In many patients suffering from malignant tumours, family planning is not yet complete, so that fertility protection measures are useful for maintaining fertile potential. Polychemotherapy, whether in the neoadjuvant or adjuvant setting, molecular or immune therapies, can cause irreversible damage to the follicles or spermatogenesis, which may lead to permanent infertility. Depending on the therapy used and the age-related ovarian reserve of the woman, the gonadotoxic risk must be assessed as low, medium or high. Possible ways of preserving fertility are: a) the cryopreservation of fertilised or unfertilised oocytes. After ovarian hyperstimulation, mature oocytes are obtained by transvaginal follicle aspiration and then either unfertilized or cryopreserved after IVF or ICSI treatment. In b) cryopreservation of ovarian tissue, about 50 % of the ovarian cortex of an ovary is resected and cryopreserved by means of a laparoscopic procedure. The use of c) GnRH agonists as a drug therapy option is an attempt at endocrine ovarian suppression to protect oocytes, granulosa and theca cells from the cytotoxic influence of the respective therapy. In male patients, sperm can be cryopreserved before the start of therapy.

Einleitung

Die Überlebensrate von Karzinompatientinnen ist in den vergangenen Jahrzehnten dank stetiger Optimierung und Effizienz onkologischer Therapiekonzepte kontinuierlich gestiegen [1].

Krebserkrankungen stellen überwiegend eine Erkrankung des älteren Menschen dar, während hingegen Heranwachsende und junge Erwachsene relativ selten davon betroffen sind. In Deutschland erkrankten im Jahr 2016 etwa 23 200 Menschen an einem malignen Melanom, darunter etwa gleich viele Männer wie Frauen [2]. Insbesondere junge Menschen zwischen 25 und 29 Jahren sind überproportional häufig von dieser Krebserkrankung betroffen. In der Alterskategorie der 20–49-Jährigen, die an einem malignen Melanom erkrankt sind, weisen 10 % bereits regionale oder distante Metastasen auf. Viele dieser Patienten haben ihre Familienplanung noch nicht abgeschlossen, was u. a. auf das steigende Alter der Frauen bei der Geburt des ersten Kindes zurückzuführen ist [3].

Die Langzeitfolgen der onkologischen Therapien rücken, insbesondere vor dem Hintergrund der immer späteren Realisierung des Kinderwunsches, in den Fokus. Die prämature Ovarialinsuffizienz („premature ovarian failure“ – POF) ist eine häufige Konsequenz einer onkologischen Therapie. Die Zytotoxizität ist bei Organen mit hoher Zellteilungsrate wie z. B. Knochenmark, GI-Trakt oder Thymus reversibel. Die Ovarien hingegen werden aufgrund ihrer begrenzten Zellzahl mit fehlender Replikation und Regeneration der Follikel durch die Chemotherapie bzw. Molekular- oder Immuntherapie in unterschiedlichem Ausmaß geschädigt [4] [5] [6]. Die Spermatogenese kann vorübergehend, in einigen Fällen auch irreversibel, gestört sein, was Folgen in Bezug auf die Konzentration, Beweglichkeit und die Morphologie der Spermien hat. Dies kann zu einer Einschränkung bis hin zu einer permanenten Sterilität der betroffenen Patienten führen.

Premature ovarian failure

Die Auswirkung einer zytotoxischen Therapie auf die Ovarien wird u. a. durch die Störung der steroidproduzierenden Granulosa- und Thekazellen erklärt, in deren Folge die durch sie umschlossenen Oozyten zugrunde gehen [7]. Histologisches Korrelat ist ein Verlust von Follikelstrukturen in den Ovarien mit Fibrosierungen [8].

Das Ausmaß der gonadotoxischen Wirkung einer Chemo- bzw. Molekular- oder Immuntherapie hängt erheblich von der verwendeten Substanz und der kumulativen Dosis ab. Besonders Anthrazykline oder alkylierende Substanzen wie Cyclophosphamid, häufig im Rahmen der Therapie des Mammakarzioms verwendet, zeichnen sich durch eine hohe Zytotoxizität aus, da sie im Gegensatz zu anderen Zytostatika keine Zellzyklus-Spezifität aufweisen und besonders auf nicht proliferierende Zellen zytotoxisch wirken [9].

Im Gegensatz zum gut untersuchten Mammakarzinom sind die Auswirkungen auf die Fertilität bei der Therapie des malignen Melanoms bislang wenig untersucht. Sowohl die relativ junge zielgerichtete molekulare Therapie als auch die Immuntherapie sind zwar von ihrer jeweiligen Funktion verstanden, jedoch bedarf es weiterer Studien, die den Pathomechanismus der gonadalen Interaktion beim Menschen untersuchen.

Walter et al. [6] untersuchten die Therapieoptionen beim malignen Melanom und ihren Einfluss auf die Fertilität. BRAF-Inhibitoren haben im Tiermodell bei weiblichen Ratten die Corpora lutea reduziert sowie bei männlichen Ratten und Hunden zu einer Einschränkung der Spermatogenese geführt [6]. Die MEK-Inhibitoren Cobimetinib und Trametinib haben beide im Tiermodell eine Einschränkung der weiblichen Fertilität gezeigt, welche auf die Nekrose bzw. Apoptose von Corpora lutea zurückzuführen ist [6]. Bei Cobimetinib, im Gegensatz zu Trametinib, war zudem eine Einschränkung der Spermatogenese beobachtet worden [6].

Der Einfluss von Immuntherapien wie z. B. Ipilimubmab oder derjenige von PD-1-Inhibitoren auf die Fertilität ist bislang nicht gänzlich geklärt. Studien an Affen haben in Bezug auf Ipilimumab zwar eine Bindung von Antikörpern am Ovar nachweisen können, nicht jedoch eine Schädigung des Ovargewebes auf histopathologischer Ebene selbst. Bei männlichen Affen konnte eine Verringerung des Hodenvolumens beobachtet werden, hingegen jedoch kein negativer Einfluss auf die Spermienqualität selbst [6]. Eine bekannte Nebenwirkung von Ipilimumab ist die persistierende anteriore Hypophysitis, von welcher ca. 11 % aller Patienten betroffen sind. Als Ort der Gonadotropinproduktion und -sekretion kann hier ein negativer Einfluss auf die Ovarien gemutmaßt werden [10] [11].

Basierend auf ihrem Gonadotoxizitätsrisiko kann man die Therapeutika beim malignen Melanom in verschiedene Risikogruppen einteilen ([Tab. 1]). Diese Kategorisierung orientiert sich an dem Schema der Food and Drug Administration (FDA) bzgl. Risikogruppen für Schwangere [12].

Tab. 1 Einfluss der zielgerichteten molekularen Therapien/Immuntherapien in der Dematoonkologie auf die Fertilität.

Wirkmechanismus	Medikament	FDA	Effekte auf die Fertilität	Fertilitätserhalt
Targeted Therapy
BRAF-Inhibitoren	Dabrafenib, Encorafenib	C	reproduktive Toxizität: ggf. irreversible Spermatogenestörung! Teratogenität	empfehlen
BRAF-Inhibitor	Vemurafenib	B	kein Hinweis auf Fertilitätseinschränkungen	erscheint zum aktuellen Stand nicht notwendig
MEK-Inhibitor	Cobimetinib, Trametinib, Binimetinib	C	reproduktive Toxizität	empfehlen
Immunotherapy
Anti-PD1	Nivolumab, Pembrolizumab	N	Abortrisiko, keine Daten zu Fertilität	anbieten
Anti-CTLA4	Ipilimumab	D	reproduktive Toxizität (Hypophysitis), Abortrisiko, fetale Morbidität und Mortalität, Teratogenität	anbieten

C: „Careful“: Risiko nicht ausgeschlossen: Tierstudien mit unerwünschten Ereignissen; allerdings keine adäquaten Studien am Menschen.

B: „Be aware“: kein Hinweis auf Einschränkung der Fertilität im Tiermodell, allerdings fehlende klinische Studien am menschlichen Organismus.

D: „Danger“: Nachweis eines Risikos bzgl. der Fertilität durch klinische Untersuchungen oder Studien am Menschen.

N: „No“: in präklinischen Tierstudien oder am Menschen kein Hinweis auf Fertilitätseinschränkungen.

FDA: Food and Drug Administration

Bei weiblichen Patienten wiesen 58 % der dermatoonkologischen Therapien ein Toxizitätsrisiko mit konsekutiver Einschränkung der Fertilität auf (Kategorie C und D), 33 % der Behandlungen waren von unklarem Risiko (Kategorie N) und lediglich eine Therapie mit Vemurafenib zeigte im Tiermodell keinen negativen Einfluss auf die Ovarien (Kategorie B) [6].

Bei männlichen Patienten zeigten 33 % der Therapien ein Fertilitätsrisiko der Gruppe C und D; 50 % der Behandlungen waren von unklarem Risiko (Kategorie N) und 17 % zeigten im Tiermodell keine Hinweise auf eine Einschränkung der Spermatogenese (Kategorie B) [6].

Aufgrund der insgesamt unklaren Datenlage und der hohen Anzahl an Therapien, welche entweder einen negativen oder einen unklaren Einfluss auf die Fertilität haben, sollte sowohl männlichen als auch weiblichen Patienten vor Beginn einer Molekular- oder Immuntherapie die Möglichkeit des Fertilitätserhalts angeboten werden.

Zusätzlich zu der Therapie selbst spielt das Alter der Patientin für die Entwicklung und Dauer der Ovarialinsuffizienz eine wichtige Rolle: Ältere Frauen, die bereits eine physiologische Reduktion ihres Primordialfollikelpools aufweisen, haben ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Infertilität. Weitere Einflussfaktoren auf die Therapie-induzierte Infertilität sind [13] [14]:

• die individuelle ovarielle Reserve und Pharmakokinetik bzgl. der Metabolisierung,

• die Gesamtdosis,

• die Dosisdichte,

• die Dauer der Behandlung.

Beim gut untersuchten Mammakarzinom hat sich eine Reihe von Studien mit der Etablierung möglicher Biomarker zur Prädiktion einer Chemotherapie-assoziierten Amenorrhoe beschäftigt [15] [16] [17]. Ruddy et al. [15] konnten anhand einer multizentrischen, randomisierten Studie mit 124 prämenopausalen Patientinnen zeigen, dass das vor der Chemotherapie gemessene Anti-Müller-Hormon (AMH) als Biomarker für eine Chemotherapie-assoziierte Amenorrhoe fungieren kann. 12 Monate nach abgeschlossener Chemotherapie hatten 82 % der Patientinnen eine Amenorrhoe, wobei hier lediglich das höhere Alter als signifikanter Marker zu werten war (p = 0,0003). 18 Monate nach Chemotherapie und bei immer noch 81 %iger Amenorrhoerate, waren sowohl höheres Alter (OR 1,18, 95 %-KI 1,04–1,34, p = 0,008) als auch ein vor der Chemotherapie niedriger AMH-Spiegel (OR 0,41, 95 %-KI 0,18–0,95, p = 0,04) ein signifikanter Prädiktor für eine Amenorrhoe [15]. Eine Erhöhung des AMH-Wertes vor der Chemotherapie um 1 ng/ml würde eine Risikoreduktion um 59 % für die Entwicklung einer 18-monatigen Amenorrhoe bedeuten. Eine Erhöhung des Alters um 1 Jahr hätte eine 18 % höhere Wahrscheinlichkeit für eine 18-monatige Amenorrhoe zur Folge [15].

Der potenzielle Fertilitätsverlust bedingt durch eine Chemotherapie bzw. Molekular- oder Immuntherapie führt zu einer verheerenden psychischen Belastung bei vielen Patientinnen [18], häufig begleitet von depressiven Episoden, Angst, Trauer, Wut, Zerbrechen von Beziehungen sowie einer verminderten Lebensqualität im Allgemeinen [19] [20]. Entsprechend wird dem Erhalt der ovariellen Funktion während und nach der Therapie, sowohl in Hinblick auf die Fertilität als auch auf den Erhalt der Knochen- und kardiovaskulären Gesundheit, eine besondere Bedeutung beigemessen.

Möglichkeiten des Fertilitätserhalts

Im Mai 2006 wurde das Netzwerk FertiPROTEKT in Heidelberg von einer Gruppe aus 40 universitären Reproduktionsmedizinern gegründet. Nach über 10 Jahren hat das Netzwerk heute den Status eines eingetragenen Vereins (e. V.) und ist erheblich gewachsen. Reproduktionsmediziner und Biologen von mittlerweile über 100 universitären sowie nicht-universitären Zentren in Deutschland, Österreich und der Schweiz haben sich zusammengeschlossen, um flächendeckend fertilitätserhaltende Maßnahmen bei Chemo- und Strahlentherapie nach einheitlichen Empfehlungen anzubieten [21].

Kryokonservierung von unfertilisierten und fertilisierten Oozyten

Wenn vor der geplanten Therapie noch ausreichend Zeit für eine ovarielle Hyperstimulation vorhanden ist, können reife Oozyten durch transvaginale Follikelaspiration gewonnen werden. Diese können durch IVF oder ICSI-Behandlung fertilisiert und im Pronukleus-(2-Vorkern-)Stadium kryokonserviert werden. In Deutschland ist nur die Kryokonservierung fertilisierter Oozyten rechtlich zulässig, wohingegen in anderen Ländern auch Embryonen konserviert werden können.

Eine Stimulation kann unabhängig vom Zyklustag der Patientin jederzeit begonnen werden („random start“) und dauert etwa 14 Tage [22]. Bewährt hat sich das sog. „kurze Protokoll“, um die Zeit bis zur Follikelpunktion so kurz wie möglich zu halten. Hier wird durch ein FSH-Präparat, welches täglich durch die Patientin selbst subkutan injiziert wird, eine ovarielle Hyperstimulation erreicht. Ein zusätzlich ab Tag 5 oder 6 der Stimulation applizierter GnRH-Antagonist hemmt die Freisetzung von LH und verhindert so die vorzeitige Ovulation. Das Follikelwachstum, deren absolute Größe und daraus ableitend der Zeitpunkt der Follikelpunktion wird mittels Vaginalsonografie festgelegt. 36 Stunden vor geplanter Follikelpunktion erfolgt die 1-malige Applikation eines hCG-Präparates, welches durch die strukturelle Ähnlichkeit zum LH (identische alpha-Kette) die Ovulation auslöst. Die Follikelpunktion wird im ambulanten Setting in einer kurzen Propofol-Narkose durchgeführt. Mithilfe transvaginaler, sonografisch kontrollierter Follikelpunktion und -aspiration werden die Oozyten gewonnen.

Wenn die Patientin keinen Partner hat bzw. nach abgeschlossener zytotoxischer Therapie Aussicht auf eine Wiederaufnahme der ovariellen Funktion besteht, werden die Oozyten im unfertilisierten Zustand kryokonserviert. Dieses Verfahren sollte aufgrund der hohen Trennungs- und Scheidungsraten grundsätzlich jeder Frau – egal ob ledig, in einer festen Beziehung oder verheiratet – angeboten werden. Hierbei muss gewährleistet sein, dass das entsprechende Zentrum über entsprechende Möglichkeiten der Kryokonservierung verfügt.

Bei der Kryokonservierung hat sich besonders die Vitrifikation, als extrem schnelles Einfrierverfahren der Oozyten in Stickstoff, bewährt. Bei den konventionellen Methoden erfolgt das Einfrieren deutlich langsamer über mehrere Stunden und birgt ein höheres Risiko für die Bildung von Eiskristallen. Kryokonservierte, fertilisierte Oozyten weisen ähnlich wie kryokonservierte Embryonen oder Spermien eine bei Vitrifikation hohe Vitalität von 73–95 % mit einer Schwangerschaftsrate von etwa 25 % auf [23] [24].

In-vitro-Maturation

Die In-vitro-Maturation (IVM) ist eine noch recht neue Technik der extrakorporalen assistierten Reproduktionsmedizin, die im Unterschied zur klassischen IVF/ICSI auf eine kontrollierte ovarielle Hyperstimulation verzichtet, sodass es hierbei zu keinem verzögerten Beginn einer geplanten Therapie kommt.

Bei dieser Technik werden, ggf. nach einer kurzen Stimulation mit FSH und/oder hCG, unreife Oozyten aus kleinen antralen Follikeln durch transvaginale Aspiration gewonnen. Wichtig hierbei ist ein hoher antraler Follikelcount (AFC), sodass diese Methode lediglich bei einer kleinen Subgruppe angewandt werden kann.

Es erfolgt dann eine In-vitro-Reifung der Oozyten mit anschließender Fertilisation. Die In-vitro-Maturation der Oozyten wird in aller Regel über 24 Stunden durchgeführt. Anschließend erfolgt eine Beurteilung des Reifestadiums und ggf. die Fertilisation durch konventionelle IVF oder ICSI. Obwohl sich theoretisch die beschleunigte In-vitro-Maturation negativ auswirken könnte, sind bislang keine erhöhten Fehlbildungsraten beschrieben [25]. Nachteile der IVM gegenüber einer konventionellen IVF oder ICSI-Behandlung sind [25]:

• geringere Implantations- und Schwangerschaftsraten pro Therapiezyklus pro Embryotransfer,

• höhere Kosten pro erzielter Schwangerschaft,

• technisch schwierigere Punktion mit längerer Punktionsdauer,

• erhöhte Laborkosten durch erhöhten Arbeitsaufwand,

• nicht vollends geklärte epigenetische und andere fetale Risiken.

Somit handelt es sich bei der In-vitro-Maturation noch um ein experimentelles, nicht standardmäßig angewandtes Verfahren, welches bislang noch in fast keinem Labor angeboten wird.

Kryokonservierung von Ovarialgewebe

Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe hat sich nach ihrer ersten erfolgreichen Anwendung in Brüssel 2004 weltweit als effektives Verfahren etabliert [27]. Hier wurde nach orthotoper, autologer Transplantation zuvor kryokonservierten Ovarialgewebes nach spontaner Konzeption das erste Kind geboren [26].

Bei der Kryokonservierung von Ovarialgewebe werden per Laparoskopie etwa 50 % des Ovarkortex eines Ovars reseziert, präpariert und unter Verwendung von Kryoprotektiva konserviert. Besonders geeignet ist die Kryokonservierung von Ovarialgewebe für jüngere Patientinnen, da deren Ovarialreserve und somit die Follikeldichte sehr hoch sind. Als obere Altersgrenze wird 35–37 Jahre empfohlen, weil bis zu dieser Altersspanne die Follikeldichte des Ovars in den meisten Fällen noch ausreichend hoch ist. Vor der Operation wird der Hormonstatus im Blut bestimmt und eine Sonografie des Uterus und der Ovarien durchgeführt.

Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe ist besonders dann geeignet, wenn wenig Zeit bis zum Beginn der zytotoxischen Therapie verbleibt: Während bei der ovariellen Hyperstimulation mit Punktion und Kryokonservierung von Oozyten etwa 2 Wochen eingeplant werden müssen, kann die Laparoskopie wenige Tage vor Beginn der geplanten Therapie durchgeführt werden. Der mögliche Verzicht auf eine hormonelle Stimulation, kombiniert mit einem zeitnahen Abschluss der Fertilitätsprotektion, lässt diese Methode, insbesondere im Kollektiv der Mammakarzinompatientinnen, vielversprechend erscheinen.

Bei der Re-Transplantation des Ovarialgewebes wurde in den Anfängen der methodischen Etablierung versucht, das Gewebe heterotop, d. h. im Bereich des Unterarms oder in die Bauchdecke zu transplantieren [27]. Mittlerweile erfolgt die Re-Implantation üblicherweise orthotop, d. h. in oder an das verbliebene Restovar oder in eine Peritonealtasche im Bereich der Fossa ovarica. Innerhalb von 3–6 Monaten kommt es meist zur Wiederaufnahme der endokrinen Funktion. Die Überlebensdauer des Gewebes variiert zwischen wenigen Monaten und mehreren Jahren [28] [29].

Es ist zu beachten, dass ein – zumindest theoretisches – Restrisiko für die Re-Induktion der Tumorerkrankung durch persistierende und nach Re-Implantation reaktivierte Mikrometastasen besteht [33].

Dieses innovative Verfahren der Kryokonservierung von Ovarialgewebe hat sich innerhalb der letzten Jahre immer stärker etabliert und wird mittlerweile auch in Deutschland an ausgewählten Zentren angeboten [27].

Aktuell können anhand publizierter Fälle und mitgeteilter Daten des Netzwerkes FertiPROTEKT über 90 Geburten weltweit belegt werden [30] [31].

Bei dieser Methode liegt die prozentuale Lebendgeburtenrate bei 28,4 % je Patientin bei gleichzeitig höheren Schwangerschaftsraten [32]. Van der Ven beschrieb eine Lebendgeburtenrate von 25 % bei einer Schwangerschaftsrate von über 30 % [33].

Medikamentöse Maßnahmen – GnRH-Agonisten

Die Rationale der Suppression der Keimzellproliferation in den Gonaden durch Gabe von GnRH-Agonisten besteht darin, mit einer zeitlich begrenzten Behandlung mittels GnRH-Analoga einen Zellzyklusarrest zu initiieren, um so die Follikel vor dem gonadotoxischen Einfluss der jeweiligen Therapie zu schützen. Dieses Konzept beruht auf der Beobachtung, dass bei inaktiven Gonaden im präpubertären Alter die Fertilität durch Chemotherapeutika weniger beeinträchtigt wird als in der reproduktiven Lebensphase. Anfangs kommt es bei der Behandlung mit GnRH-Agonisten zu einer initialen Freisetzung der Gonadotropine („flare-up“-Effekt), welcher ungefähr eine Woche andauert, sodass GnRH-Analoga mindestens eine Woche vor Beginn der Therapie zum ersten Mal appliziert werden sollten. Die Anwendung erfolgt als Off-Label-Use.

Der Nutzen der GnRH-Analoga wird seit Jahren sehr kontrovers diskutiert. In einer Cochrane-Analyse [34] basierend auf der Auswertung von 4 randomisierten Studien aus den Jahren 1987–2007 zeigten die Autoren, dass die Patientinnen von der Verwendung von GnRH-Analoga profitieren. Es konnten erhöhte Menstruations- (RR 1,90, 95 %-KI 1,30–2,79) und Ovulationsraten (RR 2,70, 95 %-KI 1,52–4,79) nach abgeschlossener Chemotherapie gezeigt werden [34]. Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2011 [35], welche 6 Studien bis 2010 einschloss, konnte ebenfalls einen protektiven Effekt durch GnRH-Analoga auf die ovarielle Funktion nachweisen.

Die POEMS-Studie (The-Prevention-of-Early-Menopause-Study), eine internationale Phase-III-Studie der Southwest Oncology Group (SWOG), untersuchte den Einfluss von Goserelin auf die Ovarialfunktion während einer Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie beim Mammakarzinom. 257 Patientinnen wurden zwischen 2004 und 2011 eingeschlossen und über 2 Jahre nachbeobachtet. Unter Einsatz von GnRH-Analoga konnte eine geringere Rate an prämaturer Ovarialinsuffizienz (p = 0,03) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie nachgewiesen werden [36]. Zusätzlich wurde das disease-free survival (DFS) sowie das ovarall survival (OS), jeweils bezogen auf 4 Jahre untersucht, welches sich unter Hinzunahme von Goserelin positiv auswirkte (DFS: 89 vs. 78 %; OS: 92 vs. 82 %, p = 0,05) [36].

Die Daten des POEMS-Trial werden allerdings sehr kritisch bewertet, weil Finanzierungs- und Rekrutierungsprobleme zu einem frühzeitigen Studienabbruch führten. Weiter beeinträchtigt die Interpretation eine zu hohe Drop-out-Rate. Für eine verlässliche Auswertung ist die Studie daher als „unterpowert“ zu werten [37].

Eine Meta-Analyse aus dem Jahr 2015 von Lambertini et al. [38] untersuchte 12 randomisierte Studien mit insgesamt 1231 prämenopausalen Mammakarzinom-Patientinnen. Die temporäre Suppression der Ovarialfunktion durch GnRH-Analoga war mit einem geringeren Risiko eines preterm ovarian failure (POF) assoziiert (OR 0,36, 95 %-KI 0,23–0,57; p < 0,001) [38].

Bei der PROMISE-GIM6-Studie handelt es sich um eine multizentrische, randomisierte Phase III-Studie aus dem Jahr 2015 [39]. 281 Patientinnen wurden zwischen 2003 und 2008 eingeschlossen. Die prämenopausalen Patientinnen wurden entweder der Chemotherapie-Gruppe (Kontrollgruppe) oder der Chemotherapie + GnRH-Analogon (Triptorelin)-Gruppe zugeordnet. Primäre Endpunkte waren ovarielle Funktion, Schwangerschaftsrate und das disease-free survival. Menstruationsraten nach Abschluss der Chemotherapie waren mit 72,6 % bei Chemotherapie + Triptorelin bzw. 64 % bei alleiniger Chemotherapie angegeben (HR 1,28, 95 %-KI 0,98–1,68; p = 0,071). Das 5-Jahres-DFS war mit 80,5 % bzw. 83,7 % für Chemotherapie + Triptorelin bzw. alleinige Chemotherapie angegeben (HR 1,17, 95 %-KI 0,72–1,92 p = 0,519) [39]. Zusammenfassend kommt die Studie zu der Schlussfolgerung, dass von einem Schutz der Ovarialfunktion durch GnRH-Analoga bei gleichzeitig unveränderter Prognose ausgegangen werden kann.

Zu einem anderen Resultat kamen die Autoren Elgindy und Mitarbeiter 2015. In dieser Arbeit [40] wurden 10, zwischen 1987 und 2015 veröffentlichte, randomisiert kontrollierte Studien identifiziert und ausgewertet. Die Daten von 907 Patientinnen gingen in die Meta-Analyse ein, wobei 468 Frauen während der Chemotherapie zusätzlich mit einem GnRH-Agonisten behandelt wurden. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den zusätzlich mit GnRH-Analoga und den allein mittels Chemotherapie behandelten Patientinnen (68,4 vs. 59,9 %). Die Patientinnen profitierten weder hinsichtlich des FSH-Spiegels (p = 0,27), des Anti-Müller-Hormons (p = 0,40) noch der Antralfollikelzahl (p = 0,17) von der GnRH-Analoga-Gabe [40].

Vor dem Hintergrund der bis heute widersprüchlichen Aussagen bzgl. der Wirksamkeit von GnRH-Analoga sollte der Einsatz mit der Patientin kritisch und ausführlich diskutiert werden [41]. [Tab. 2] gibt eine Übersicht über die o. g. Möglichkeiten zum Fertilitätserhalt.

Tab. 2 Möglichkeiten des Fertilitätserhalts bei Patientinnen mit Malignom.

Maßnahme	Experimentelles vs. Standardverfahren	Ovarielle Stimulation (OS) erforderlich	Verzögerter Beginn der Chemotherapie	Chirurgische Intervention	Erhalt der ovariellen Funktion (OF)	In allen Zentren verfügbar	Anmerkungen
Kryokonservierung von unfertilisierten Oozyten	Standard	ja	ja	ja	nein	nein	Dauer der OS: 10–14 Tage
Kryokonservierung von fertilisierten Oozyten	Standard	ja	ja	ja	nein	nein	Partner erforderlich
In-vitro-Maturation	experimentell	nein	nein	ja	nein	nein	hoher AFC notwendig, hohe Kosten, aufwendiges Verfahren, wird bislang in fast keinem Labor angeboten
Kryokonservierung von Ovarialgewebe	experimentell	nein	nein	ja	ja	nein	nicht zu empfehlen bei fortgeschrittenem Tumorstadium, Risiko Mikrometastasen, keine Langzeitdaten bzgl. der OF
Ovarielle Suppression durch GnRH-Analoga	experimentell	nein	nein	nein	ja	ja	einfache, günstige Therapie, Anwendung vor und während der CT, wenig Langzeitdaten bzgl. der Wiederaufnahme und dem Erhalt der OF

AFC = Antraler Follikelcount; CT = Chemotherapie; GnRH-Analoga = Gonadotropin-releasing Hormon Analoga; OF = ovarielle Funktion; OS = ovarielle Stimulation

Bei männlichen Patienten kann vor Beginn der gonadotoxischen Therapie eine Kryokonservierung von Spermien erfolgen. Hierzu wird eine, wenn möglich mehrere, Spermaprobe/n in Intervallen von 48–72 h im jeweiligen Zentrum abgegeben, aufbereitet und kryokonserviert.

Sollten im Ejakulat keine Spermien vorhanden sein (Azoospermie), kann auch Hodengewebe kryokonserviert werden. Die Hodengewebeentnahme zur testikulären Spermienextraktion (TESE) erfolgt nach Eröffnung der Skrotalhaut und Freilegung der Hoden beidseits in lokaler oder Allgemeinanästhesie und wird von urologischer Seite durchgeführt. Die TESE-Probe beinhaltet insgesamt sehr wenige Spermien, sodass eine assistierte reproduktionsmedizinische Behandlung im Anschluss für das Paar unabdingbar ist.

Schlussfolgerung

1. Alle prämenopausalen Patientinnen bzw. alle Patienten mit nicht abgeschlossener Familienplanung sollten vor einer potenziell gonadotoxischen Therapie über die Möglichkeiten des Fertilitätserhalts aufgeklärt werden.

2. Je nach Tumorstadium und möglichem Zeitintervall sollten die zur Verfügung stehen Maßnahmen individuell mit der Patientin besprochen werden.

3. Die verschiedenen fertilitätserhaltenden Maßnahmen können kombiniert werden.

4. Eine ovarielle Hyperstimulation kann unabhängig vom Zyklustag zu jedem Zeitpunkt begonnen werden.

5. GnRH-Agonisten werden weiterhin kontrovers diskutiert, sollten aber der Patientin nicht vorenthalten werden.

6. Die laparoskopische Entnahme von Ovarialkortex ist eine vielversprechende Methode, die den Beginn einer Therapie nicht verzögert.

Interessenkonflikt

Die Autorinnen/Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

• 1 Allemani C, Weir HK, Carreira H. et al. Global surveillance of cancer survival 1995-2009: analysis of individual data for 25,676,887 patients from 279 population-based registries in 67 countries (CONCORD-2). Lancet 2015; 385: 977-1010
• 2 Robert-Koch-Institut, Zentrum für Krebsregisterdaten. Im Internet: https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Melanom/melanom_inhalt.html
• 3 Ritzinger P, Dudenhausen JW, Holzgreve W. Risiken der späten Mutterschaft. Speculum, Zeitschrift für Gynäkologie und Geburtshilfe 2012; 30: 15-23
• 4 Alvarez RM, Ramanathan P. Fertility preservation in female oncology patients: the influence of the type of cancer on ovarian stimulation response. Hum Reprod 2018; 33: 2051-2059
• 5 Creux H, Monnier P, Son WY. et al. Immature oocyte retrieval and in vitro oocyte maturation at different phases of the menstrual cycle in women with cancer who require urgent gonadotoxic treatment. Fertil Steril 2017; 107: 198-204
• 6 Walter JR, Xu S, Paller AS. et al. Oncofertility considerations in adolescents and young adults given a diagnosis of melanoma: Fertility risk of Food and Drug Administration-approved systemic therapies. J Am Acad Dermatol 2016; 75: 528-534
• 7 Ataya KM, McKanna JA, Weitraub AM. et al. A luteinizing hormone-releasing hormone agonist for the prevention of chemotherapy-induced ovarian follicular loss in rats. Cancer Res 1985; 45: 3651-3656
• 8 Familiari G, Caggiati A, Nottola SA. et al. Ultrastructure of human ovarian primordial follicles after combination chemotherapy for Hodgkin's disease. Hum Reprod 1993; 8: 2080-2087
• 9 Dann EJ, Epelbaum R, Avivi I. et al. Fertility and ovarian function are preserved in women treated with an intensified regimen of cyclophosphamide, adriamycin, vincristine and prednisone (Mega-CHOP) for non-Hodgkin lymphoma. Hum Reprod 2005; 20: 2247-2249
• 10 Albarel F, Gaudy C, Castinetti F. et al. Long-term follow-up of ipilimumab-induced hypophysitis, a common adverse event of the anti-CTLA-4 antibody in melanoma. Eur J Endocrinol 2015; 172: 195-204
• 11 Faje AT, Sullivan R, Lawrence D. et al. Ipilimumab-induced hypophysitis: a detailed longitudinal analysis in a large cohort of patients with metastatic melanoma. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 4078-4085
• 12 Administration, F.a.D. List of pregnancy exposure registries. Im Internet (1.2.2016): http://www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/ucm134848.htm
• 13 Ruddy KJ, Partridge AH. The unique reproductive concerns of young women with breast cancer. Adv Exp Med Biol 2012; 732: 77-87
• 14 Meirow D. Reproduction post-chemotherapy in young cancer patients. Mol Cell Endocrinol 2000; 169: 123-131
• 15 Ruddy KJ, OʼNeill A, Miller KD. et al. Biomarker prediction of chemotherapy-related amenorrhea in premenopausal women with breast cancer participating in E5103. Breast Cancer Res Treat 2014; 144: 591-597
• 16 Reimer T, Kempert S, Gerber B. et al. SLCO1B1*5 polymorphism (rs4149056) is associated with chemotherapy-induced amenorrhea in premenopausal women with breast cancer: a prospective cohort study. BMC Cancer 2016; 16: 337
• 17 Day FR, Ruth KD, Thompson DJ. et al. Large-scale genomic analyses link reproductive aging to hypothalamic signaling, breast cancer susceptibility and BRCA1-mediated DNA repair. Nat Genet 2015; 47: 1294-1303
• 18 Camp-Sorrell D. Cancer and its treatment effect on young breast cancer survivors. Semin Oncol Nurs 2009; 25: 251-258
• 19 Carter J, Chi DS, Brown CL. et al. Cancer-related infertility in survivorship. Int J Gynecol Cancer 2010; 20: 2-8
• 20 Penrose R, Beatty L, Mattiske J. et al. The psychosocial impact of cancer-related infertility on women: a review and comparison. Clin J Oncol Nurs 2013; 17: 188-193
• 21 von Wolff M. Perspektive Fertilität: Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Maßnahmen bei onkologischen und nicht-onkologischen Erkrankungen. Kiel: Schmidt & Klaunig; 2016
• 22 von Wolff M, Thaler CJ, Frambach T. et al. Ovarian stimulation to cryopreserve fertilized oocytes in cancer patients can be started in the luteal phase. Fertil Steril 2009; 92: 1360-1365
• 23 Ute Czeromin UV. Deutsches IVF-Register (DIR). 2015
• 24 Desai N, Blackmon H, Szeptycki J. et al. Cryoloop vitrification of human day 3 cleavage-stage embryos: post-vitrification development, pregnancy outcomes and live births. Reprod Biomed Online 2007; 14: 208-213
• 25 Diedrich K, Ludwig M, Griesinger G. Reproduktionsmedizin. Berlin: Spinger; 2013: 248-251
• 26 Donnez J, Dolmans MM, Demylle D. et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004; 364: 1405-1410
• 27 Shamonki MI, Oktay K. Oocyte and ovarian tissue cryopreservation: indications, techniques, and applications. Semin Reprod Med 2005; 23: 266-276
• 28 Macklon KT, Klüver Jensen A, Loft A. et al. Treatment history and outcome of 24 deliveries worldwide after autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue, including two new Danish deliveries years after autotransplantation. J Assist Reprod Genet 2014; 31: 1557-1564
• 29 Dittrich R, Hackl J, Lotz L. et al. Pregnancies and live births after 20 transplantations of cryopreserved ovarian tissue in a single center. Fertil Steril 2015; 103: 462-468
• 30 Jensen AK, Macklon KT, Fedder J. et al. 86 successful births and 9 ongoing pregnancies worldwide in women transplanted with frozen-thawed ovarian tissue: focus on birth and perinatal outcome in 40 of these children. J Assist Reprod Genet 2017; 34: 325-336
• 31 FertiPROTEKT. Jahrestreffen Innsbruck. www.fertiprotekt.com 2017
• 32 Pacheco F, Oktay K. Current Success and Efficiency of Autologous Ovarian Transplantation: A Meta-Analysis. Reprod Sci 2017; 24: 1111-1120
• 33 Van der Ven H, Liebenthron J, Beckmann M. et al. Ninety-five orthotopic transplantations in 74 women of ovarian tissue after cytotoxic treatment in a fertility preservation network: tissue activity, pregnancy and delivery rates. Hum Reprod 2016; 31: 2031-2041
• 34 Chen H, Li J, Cui T. et al. Adjuvant gonadotropin-releasing hormone analogues for the prevention of chemotherapy induced premature ovarian failure in premenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2011; 11: CD008018
• 35 Bedaiwy MA, Abou-Setta AM, Desai N. et al. Gonadotropin-releasing hormone analog cotreatment for preservation of ovarian function during gonadotoxic chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2011; 95: 906-14.e1-4
• 36 Moore HCF, Unger JM, Phillips K-A. et al. Goserelin for ovarian protection during breast-cancer adjuvant chemotherapy. N Engl J Med 2015; 372: 923-932
• 37 Gerber B, Ortmann O. Muss der Ovarschutz mit GnRHa nach dem ASCO 2014 neu bewertet werden?. Frauenarzt 2015; 56: 142-144
• 38 Lambertini M, Ceppi M, Poggio F. et al. Ovarian suppression using luteinizing hormone-releasing hormone agonists during chemotherapy to preserve ovarian function and fertility of breast cancer patients: a meta-analysis of randomized studies. Ann Oncol 2015; 26: 2408-2419
• 39 Lambertini M, Boni L, Michelotti A. et al. Ovarian Suppression With Triptorelin During Adjuvant Breast Cancer Chemotherapy and Long-term Ovarian Function, Pregnancies, and Disease-Free Survival: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2015; 314: 2632-2640
• 40 Elgindy E, Sibai H, Abdelghani A. et al. Protecting Ovaries During Chemotherapy Through Gonad Suppression: A Systematic Review and Meta-analysis. Obstet Gynecol 2015; 126: 187-195
• 41 Liedtke C, Kiesel L. Chemotherapy-Induced Amenorrhea – An Update. Geburtshilfe Frauenheilkd 2012; 72: 809-818
• 42 Tomasi-Cont N, Lambertini M, Hulsbosch S. et al. Strategies for fertility preservation in young early breast cancer patients. Breast 2014; 23: 503-510

Publication History

Article published online:
22 April 2021