Kutane Manifestation einer AL-Amyloidose mit Plasmazellmyelom vom Lambda-Leichtkettentyp

Zusammenfassung

Die mit einem multiplen Myelom assoziierte Immunoglobulin-Leichtketten (AL)-Amyloidose ist unter den systemischen Amyloidosen die häufigste Form, als Entität selbst jedoch relativ selten. Die durch den monoklonalen Plasmazellklon sezernierten instabilen Leichtketten führen als Amyloidablagerungen im Gewebe zu manifesten Organschäden, v. a. die renalen und kardialen Organmanifestationen führen häufig zu einer sehr schlechten Prognose. Besonders kutane Manifestationen wie beidseitige periorbitale Ödeme, Ekchymosen und eine Makroglossie können als pathognomonisch für die systemische AL-Amyloidose betrachtet werden und sollten zu einer raschen Abklärung führen. Wir berichten über einen Patienten mit einer kutanen Manifestation einer AL-Amyloidose mit assoziiertem „smouldering Myelom“.

Abstract

Systemic immunoglobulin light-chain (AL) amyloidosis associated with multiple myeloma is rather common because they both have the same cell of origin. A monoclonal plasma cell clone produces unstable light chains which form amyloid fibrils. These fibrils are then spread through the bloodstream and deposited in the tissue of multiple organs and the skin. Especially renal and cardiac manifestations lead to a very poor outcome for the patients because of the related tissue damage. Focussing on cutaneous manifestations, there are some symptoms like bilateral periorbital haematoma (also known as “raccoon eyes”), ecchymoses and makroglossia, that can be seen as pathognomonic for a systemic AL amyloidosis. Because early diagnosis is essential for the prognosis of the affected patients these signs should lead to a fast diagnostic work-up and treatment. We present a case of a patient with cutaneous manifestations of a systemic AL Amyloidosis associated with a lambda-light-chain smouldering myeloma.

Kasuistik

Die Vorstellung des Patienten erfolgte initial in der hämatologischen Ambulanz. Der Patient gab an, seit mehreren Jahren eine zunehmende Neigung zu subkutanen Einblutungen beobachtet zu haben, seit einigen Monaten seien zudem die Lymphknoten am Hals angeschwollen.Bereits zwei Jahre zuvor traten erstmals Petechien beider Augenlider und eine Liddermatitis auf. Ein Jahr später habe der Patient dann zusätzlich eine erhöhte Hämatomneigung und Petechien im Gesichts-, Hals-, und Thoraxbereich bemerkt.

Anamnese

Klinischer Ausgangsbefund und Diagnostik

Bei Aufnahme des Patienten waren blickdiagnostisch besonders fazial betonte, beidseitige periorbitale und periorale Einblutungen auffällig ([Abb. 1]). Zudem bestanden eine ausgeprägte derbe Makroglossie und eine Lippenschwellung ([Abb. 2]). Am gesamten Integument waren multiple subkutane Einblutungen zu beobachten ([Abb. 3] und [Abb. 4]). Zusätzlich waren bei der körperlichen Untersuchung mäßige Unter- und Oberschenkelödeme auffällig. Der Patient berichtete außerdem über eine Polyneuropathie an den Händen und Füßen, besonders betroffen waren die Finger. Anamnestisch waren keine relevanten Neben- oder Vorerkrankungen bekannt, eine Dauermedikation wurde ebenfalls nicht eingenommen, besonders bestand keine Einnahme gerinnungshemmender Medikamente.

Abb. 1 Ausgeprägte beidseitige periorbitale Einblutungen und Lippenschwellung, zusätzlich multiple subkutane Ekchymosen und Purpura am Hals und Nacken.

Abb. 2 Lippenschwellung und Makroglossie.

Abb. 3 Axilläre Ekchymosen und Purpura.

Abb. 4 Inguinale Ekchymosen und Purpura.

Zum Ausschluss eines malignen Tumors bei Vorliegen einer zervikalen Lymphadenopathie wurde durch die HNO eine Panendoskopie sowie eine diagnostische „Neck-Dissection“ der Level-II-Lymphknoten durchgeführt. Diese zeigte tumorfreie Lymphknoten ohne Hinweis auf ein malignes Geschehen oder Amyloidablagerungen. Die Probeexzision am Mundboden zeigte einige IgG-positive Plasmazellen.

Zum Ausschluss einer systemischen Amyloidose erfolgte eine Biopsie der Unterlippe. Die mikroskopische Untersuchung ergab histopathologisch den Verdacht auf interstitielle AL-Amyloidablagerungen vom Lambda-Leichtkettentyp.

Im Labor konnten im kleinen Blutbild außer einer leichten mikrozytären Anämie (Hb 8,5 mmol/l, Normwerte 8,6–12,1 mmol/l; Erythrozyten 4,51 TPt/l, Normwerte 4,6–6,2 TPt/l) sowie einer Lymphozytopenie (rel. Lymphozytenanzahl 16 %, Normwerte 20–49 %) keine Auffälligkeiten festgestellt werden. Die Thrombozytenzahl war normwertig, die D-Dimere im Plasma erhöht (1012 ng/ml FEU, Normwerte < 501 ng/ml FEU).

In der Proteinelektrophorese zeigten sich ein erhöhter IgG-Spiegel von 21,3 % (11,1–18,1 % normwertig) und ein Extragradient von 9 g/l. Die Immunfixation im Serum war positiv: Es zeigte sich eine erhöhte Konzentration der freien Lambda-Leichtketten, (448 mg/l, Normwerte 5,71–26,3 mg/l), normwertige freie Kappa-Leichtketten (8,58 mg/l, Normwerte 3,3–19,4 mg/l) und ein pathologischer Quotient (freie κ-/λ-Leichtketten) von 0,02.

In der Untersuchung des Urins ergab sich ebenfalls eine erhöhte Konzentration der Lambda-Leichtketten von 102 mg/l, eine erhöhte Konzentration der Kappa-Leichtketten von 11,9 mg/l und ein Quotient (κ-/λ-Leichtketten) von 0,12 (Normwerte 0,75–4,5).

Es bestand keine Proteinurie, kein erhöhtes NT-proBNP und nur ein leicht erhöhtes Troponin-T von 15 ng/l (Normwerte < 14 ng/l).

Die weiterführende Diagnostik zur Feststellung einer Endorganbeteiligung im Rahmen des multiplen Myeloms ergab keine Endorganbeteiligung in Bezug auf die CRAB-Kriterien. Das TTE zeigte bis auf eine diastolische Relaxationsstörung keinen Hinweis auf eine ausgeprägte kardiale Amyloidose, es bestand eine normwertige linksventrikuläre Ejektionsfraktion von 65 %. Auch das Lowdose-Ganzkörper-CT zeigte keine Osteolysen des untersuchten Skelettsystems. In Zusammenschau mit dem Hals-MRTwurde der Verdacht auf eine generalisierte, diffuse Infiltration des subkutanen und viszeralen Fettgewebes sowie der Muskulatur beschrieben, am ehesten im Rahmen der Amyloidose.

Zum Nachweis der Amyloidablagerungen wurde eine Knochenmarkpunktion durchgeführt: In der Immunphänotypisierung war eine aberrante CD56-Expression auffällig, eine Zytogenetik wurde nicht durchgeführt. Sowohl zytomorphologisch als auch histologisch zeigte sich eine signifikante Plasmazellvermehrung mit einem Anteil von 20 % bzw. 26 %, vereinbar mit der Diagnose eines multiplen Myeloms.

Zusammenfassend wurde die Diagnose eines Plasmazellmyeloms mit Immunglobulin-Leichtkettentyp-Lambda-Expression mit AL-Amyloidose gestellt.

Therapie und Verlauf

Bei gutem Allgemeinzustand des Patienten erfolgte die Planung der Induktionstherapie mit 4 Zyklen CyBordex (Cyclophosphamid, Bortezomib, Dexamethason) mit einer anschließenden autologen Stammzelltransplantation. Nach 4 Zyklen CyBordex erfolgte die Wiedervorstellung des Patienten. Es zeigte sich ein laborchemisch gutes Ansprechen auf die Therapie im Sinne einer sehr guten partiellen Remission [1] ([Tab. 1]).

Tab. 1 Laborwerte im Verlauf der Therapie.

Datum	18. 08. 2020	28. 01. 2021
Freie λ-Leichtketten i. S. (5,71–26,3 mg/ml)	448 mg/l	28 mg/l
Quotienten der κ-/λ-Leichtketten	0,02	0,31
Extragradient-1 (nicht vorhanden)	9 g/l	2,5 g/l

Daraufhin konnte für den Patienten eine autologe Stammzellentransplantation geplant werden.

Diskussion

Die AL-Amyloidose und das multiple Myelom sind aufgrund ihrer Ursprungszelle eng miteinander verbunden. Der Plasmazellklon sezerniert monoklonale Leichtketten, die sich in Form von Amyloidfibrillen in verschiedenen Organen und Geweben ablagern und zu manifesten Organschäden führen. Besonders häufig betroffene Organe sind Herz, Niere, Leber und der Gastrointestinaltrakt. Am Herzen zeigt sich u. a. in der Echokardiografie häufig eine normale linksventrikuläre Ejektionsfraktion mit einer diastolischen Relaxationsstörung, wie sie bei unserem Patienten ebenfalls zu beobachten war [2]. Das zentrale und periphere Nervensystem kann ebenfalls betroffen sein. Patienten leiden zusätzlich an einer autonomen Dysfunktion, häufig an einer sensorischen Neuropathie mit schmerzenden oder tauben Extremitäten [3] [4].

Ca. 10 % der Patienten mit einer AL-Amyloidose haben zum Zeitpunkt der Diagnose ein symptomatisches multiples Myelom, nur ein Bruchteil entwickelt dies sekundär im Verlauf der Krankheit [5]. Nur 2,6 % des untersuchten Patientenkollektivs zeigte klinische Zeichen eines fortgeschrittenen Myeloms mit Endorganschäden wie z. B. Knochenläsionen, Anämie, Hyperkalzämie oder Nierenbeteiligung.

Umgekehrt entwickeln ca. 12–15 % der Patienten mit einem multiplen Myelom im Laufe der Erkrankung eine AL-Amyloidose, und bei bis zu 30 % kann nach Fettgewebsaspiration und Kongorotfärbung eine subklinische Amyloidose festgestellt werden [6]. Studien haben gezeigt, dass der Lambda-Leichtketten-Isotyp bei Patienten mit einer Amyloidose häufiger ist, da die Lambda-Leichtketten eine höhere „Amyloidgenizität“ besitzen [7].

Die Manifestationen an der Haut sind in der Ablagerung des Amyloids in der Subkutis und Dermis und dort besonders in den Gefäßwänden der kleinsten Gefäße begründet und führen zu heterogenen klinischen Bildern. Histopathologisch zeigen sich perikollagene Ablagerungen, besonders im Stratum papillare des Koriums und in der Adventitia kleinerer Gefäße [8]. Hautläsionen, auch mit Schleimhautbeteiligung, sind häufig: Dazu gehören Petechien, Purpura, diffuse Hämatome am ganzen Integument, eine Makroglossie und bullöse Läsionen [9]. V. a. die periorbitalen Einblutungen sind pathognomonisch für die Krankheit und sollten immer an eine systemische AL-Amyloidose denken lassen. Eine Makroglossie mit einer verdickten und derben Zunge wird bei ca. 10–20 % der Patienten beschrieben [10] [11].

In der Literaturrecherche waren mehrere ähnliche Fallberichte zu finden, die darauf hinweisen, dass kutane Manifestationen eine Möglichkeit sein könnten, eine Amyloidose frühzeitig klinisch zu erkennen und zu therapieren. Andrei et al. verglichen in ihrer Recherche 32 Fallberichte von Patienten mit einer mit einem multiplen Myelom assoziierten systemischen AL-Amyloidose mit kutaner Manifestation [12]. Von diesen 32 Patienten wurden bei 18 Patienten hämorrhagische bullöse Läsionen beschrieben, die bei unserem Patienten nicht beschrieben sind. Bei 8 Patienten bestand eine Purpura und Ekchymosen und bei 2 eine Makroglossie, eine Klinik, die wir bei unserem Patienten ebenfalls beobachten konnten. Auch Colucci et al. beschrieben in ihrem Fallbericht einen Patienten mit einem multiplen Myelom und sekundär festgestellter systemischer AL-Amyloidose. Klinisch bestand auch dort eine kutane Manifestation in Form von Ekchymosen im Gesicht, v. a. im Bereich der Augenlider, der Periorbitalregion und im Nacken [13]. Dies weist darauf hin, dass spontane und atraumatische, bilaterale, periorbitale Ekchymosen nahezu pathognomonisch für eine systemische AL-Amyloidose gelten können und bei Auftreten zu einer Abklärung führen sollten.

Die beschriebenen kutanen Manifestationen können durch eine erhöhte Blutungsneigung erklärt werden, die durch die Amyloidablagerungen in den Gefäßen begründet ist und zu einer höheren Fragilität der Gefäßwände führt. Ebenfalls geht eine AL-Amyloidose häufig mit akquirierten Gerinnungsstörungen wie einem isolierten Faktor X-Mangel, einer Thrombozytendysfunktion und der Anwesenheit eines Gerinnungsfaktoren-inhibierenden Paraproteins einher [13].

Zur Diagnosestellung sollte bei Patienten mit Verdacht auf eine AL-Amyloidose eine Knochenmarkpunktion sowie eine Hautbiopsie durchgeführt werden. Die Sensitivität der Knochenmarkpunktion ist der einer Fettgewebsaspirationsuntersuchung unterlegen. Nur bei 1,4 % der Patienten konnte in der Untersuchung des Knochenmarks Amyloid nachgewiesen werden, vermutlich darauf zurückzuführen, dass die Sensitivität der Knochenmarkpunktion bei ungefähr 50 % liegt, während die der Fettgewebsaspiration bei ca. 80 % liegt [5]. Auch Vela-Ojeda zeigten, dass die Fettgewebsaspiration sensitiver als eine Knochenmarkpunktion ist. Sie untersuchten nach einer Fettgewebsaspiration die Proben von 201 Patienten mit einem neudiagnostizierten multiplen Myelom auf Amyloidablagerungen. Bei 25,8 % konnte mittels der Biopsie eine inzidentelle asymptomatische Amyloidose festgestellt werden. Die Autoren stellten fest, dass die assoziierte Amyloidose selbst bei fehlender Klinik zu einer schlechteren Prognose für die Patienten führte [14].

Die Therapie der AL-Amyloidose beinhaltet eine Remissionsinduktion mittels Chemotherapie und bei gutem Allgemeinzustand eine autologe Stammzelltransplantation. Häufig verwendete Chemotherapeutika, die auch in Kombination verwendet werden, sind Cyclophosphamid, Bortezomib, Lenalidomid und Melphalan. Zusätzlich erfolgt die Gabe von Dexamethason [15] [16]. Ein häufig verwendetes Therapieschema, das auch bei unserem Patienten zu einem guten klinischen Ansprechen führte, ist z. B. CyBordex: Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason.

Schlussfolgerung

Die MM-assoziierte AL-Amyloidose ist selten und kann charakteristische klinische Merkmale aufweisen. Besonders die bei unserem Patienten aufgetretenen kutanen Manifestationen der AL-Amyloidose, die periorbitalen Einblutungen und die Makroglossie, sollten an eine AL-Amyloidose denken lassen und eine weiterführende Diagnostik folgen lassen. Da die systemische AL-Amyloidose mit einer hohen Letalität aufgrund der mit den Amyloidablagerungen verbundenen Organschäden einhergeht, sollte diese frühzeitig erkannt und therapiert werden. Nur so lassen sich Auswirkungen wie eine renale oder kardiale Manifestation verhindern und die Prognose sowie Lebensqualität der Patienten verbessern. Zum Nachweis des Amyloids eignen sich dafür diagnostisch besonders Hautbiopsien und eine Fettgewebsaspiration, die der Knochenmarkpunktion in ihrer diagnostischen Sensitivität deutlich überlegen ist. Bei Patienten mit einem guten Allgemeinzustand lässt sich therapeutisch durch eine autologe Stammzelltransplantation eine deutlich verbesserte Prognose erzielen.

Interessenkonflikt

Stefan Beissert: Advisory board: Abbvie Deutschland GmbH & Co, Actelion Pharmaceuticals GmbH, Allmirall-Hermal GmbH, Amgen GmbH, Celgene GmbH, Galderma Laboratorium GmbH, Janssen-Cilag GmbH, Leo Pharma GmbH, Lilly Deutschland GmbH, Menlo Therapeutics, MSD Sharp & Dohme GmbH, Novartis Pharma GmbH, Pfizer Pharma GmbH, Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, UCB Pharma GmbH. Speaker honorarium: Novartis Pharma GmbH, Abbvie, MSD, Pfizer, Janssen-Cilag, Roche-Posay, Actelion, GSK, BMS, Celgene, Allmirall, Hexal-Sandoz.
Die anderen Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

• 1 Palladini G, Dispenzieri A, Gertz MA. et al. New criteria for response to treatment in immunoglobulin light chain amyloidosis based on free light chain measurement and cardiac biomarkers: Impact on survival outcomes. J Clin Oncol 2012; 30: 4541-4549
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Publication History

Article published online:
06 May 2021