Regulatorische T-Zellen gegen den Sturm

Regulatorische T-Zellen (Treg) haben eine wichtige Funktion für die Immuntoleranz, verhindern Autoimmunkrankheiten und schützen bei entzündlichen Erkrankungen mit der Ausschüttung immunregulatorischer Moleküle wie CTLA-4 vor unkontrollierten Abwehrreaktionen. Außerdem sezernieren Treg immunsuppressive Zytokine (Interleukin-10, Transforming Growth Factor-ß und Interleukin-35). Treg verhindern inflammationsinduzierte Gewebeschädigungen und fördern die Heilung.

Die aktuelle Evidenz spricht dafür, dass Patienten mit einer schweren COVID-19 im Vergleich zu Patienten mit milden Erkrankungen reduzierte periphere Treg haben. Eine mögliche Ursache ist eine Migration der Treg in die Lunge, um dort eine Gewebedestruktion zu verhindern. Gleichzeitig fanden sich aber reduzierte Interleukin-2-Transkripte in der bronchoalveolären Lavage. Dies spricht für eine gesteigerte Apoptose der Treg, was auch reduzierte Spiegel von FoxP3 unterstützen, einem Schlüsselprotein für die suppressiven Treg-Eigenschaften. Schwer Erkrankte wiesen darüber hinaus gesteigerte Spiegel von löslichem Interleukin-2-Rezeptor auf, der für die Reifungsregulation von Treg im Thymus bedeutsam ist. In Analogie zum MERS-Virus ist auch direkte Schädigung der Treg durch SARS-CoV-2 denkbar.

Aus der dysregulierten Immunantwort bei schweren COVID-19 resultieren Überlegungen für therapeutische Ansätze. Der adoptive Transfer ex-vivo-vermehrter polyklonaler Treg, also die Förderung des immunologischen Gedächtnisses, dürfte wegen der Herstellungsdauer und Kosten nicht machbar sein. Alternativ wird derzeit der Nutzen allogener Treg aus Nabelschnurblut (matched) überprüft. 2 Patienten mit einem akuten Lungenversagen erhielten 2- bis 3-mal wöchentlich allogene, ex-vivo-vermehrte Treg (1 × 10⁸ Zellen/Dosis). Dies bewirkte einen raschen Abfall inflammatorischer Mediatoren (z. B. Interleukin-6, Tumornekrosefaktor-α und Interferon-γ). Eine alternative Therapieoption ist die Boosterung der patienteneigenen Treg. Bei Typ-1-Diabetes und anderen Autoimmunerkrankungen wurde niedrig dosiertes Interleukin-2 eingesetzt. Die gesteigerten Interleukin-2-Rezeptoren sprächen gegen einen entscheidenden Nutzen bei COVID-19. In präklinischen Modellen führten Komplexe von Interleukin-2 und monoklonalen Antikörpern zu einer Treg-Stimulation und -Expansion.

Neben dem adoptiven/allogenen Transfer und der Boosterung kommen als dritte therapeutische Möglichkeit Treg-sezernierte Moleküle in Betracht. Mit dem rekombinanten Fusionsprotein Abatacept bestehen bereits Erfahrungen bei verschiedenen systemischen Autoimmunkrankheiten. Abatacept hemmt selektiv die T-Zell-Aktivierung und begrenzt die Immunantwort. Spanische und italienische Arbeitsgruppen konnten eine Symptomreduktion bei COVID-19 zeigen. 47 Studien beschäftigen sich derzeit mit der möglichen Effektivität von Tocilizumab/Sarilumab, humanisierten monoklonalen Antikörpern gegen den Interleukin-6-Rezeptor. 14 Arbeitsgruppen untersuchen den Nutzen des Interleukin-1-Rezeptorantagonisten Anakinra.

Fazit

Wenn mehr Daten über „das Schicksal der Treg“ bei COVID-19 vorliegen, könnten sie mit bisher Bekanntem die Grundlage einer randomisierten Studie mit Abatacept für moderate und schwere Covid-19-Fälle sein, meinen Stephen-Victor et al. Die Wahl der richtigen Dosierung und der Behandlungszeitpunkt stellten dabei besondere Herausforderungen dar. Gegen eine frühe Behandlung spräche die mögliche Aushebelung einer adäquaten und protektiven Immunantwort.

Dr. med. Susanne Krome, Melle