Akute Exazerbation der idiopathischen Lungenfibrose

Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) zählt zu den am häufigsten vorkommenden fibrosierenden interstitiellen Lungenerkrankungen. Eine relevante Komplikation der IPF stellt die akute Exazerbation (AE-IPF) dar, die mit einer hohen Letalität assoziiert ist. Dieser Beitrag soll Informationen zu dem Krankheitsbild einer AE-IPF liefern und die heute zur Verfügung stehenden diagnostischen, therapeutischen und präventiven Maßnahmen erläutern.

Abstract

Acute exacerbations (AE) are a life-threatening complication in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). In-hospital mortality is high and the overall prognosis poor. The underlying causes of AE-IPF still remain unclear and there are no focused guidelines for its management. In most cases high-dose steroids combined with an antibiotic therapy are applied. Preventive and palliative measures are very important. Intensive research is necessary to improve management of AE-IPF.

Schlüsselwörter

akute Exazerbation - idiopathische Lungenfibrose - interstitielle Lungenerkrankung

Keywords

acute exacerbation - idiopathic pulmonary fibrosis - interstitial lung disease

Abkürzungen

AE-IPF: akute Exazerbation der idiopathischen Lungenfibrose

BAL: bronchoalveoläre Lavage

COPD: chronisch-obstruktive Lungenerkrankung

DLCO: Diffusionskapazität

ECMO: extrakorporale Membranoxygenierung

FVC: forcierte Vitalkapazität

GERD: gastroösophageale Refluxkrankheit

HR-CT: hochauflösende Computertomografie

IPF: idiopathische Lungenfibrose

TLC: totale Lungenkapazität

Definition und Diagnostik

Eine akute Exazerbation der idiopathischen Lungenfibrose (AE-IPF) wird als akute, klinisch signifikante, respiratorische Verschlechterung eines Patienten, die nicht länger als 30 Tage besteht, definiert. Zudem muss bei dem betroffenen Patienten die Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose (IPF) bereits im Vorfeld gestellt worden sein oder zum Zeitpunkt der akuten Verschlechterung gestellt werden. In einer hochauflösenden Computertomografie (HR-CT) des Thorax finden sich neues bilaterales Milchglas und/oder Konsolidierungen ([Abb. 1]).

Abb. 1 CT-Thoraxaufnahme während einer AE-IPF mit dem Nachweis von vermehrt milchglasartigen Veränderungen.

Außerdem müssen andere Ursachen für die Verschlechterung, wie eine akute Herzinsuffizienz, ausgeschlossen worden sein [1]. Differenziert wird eine „idiopathisch“ auftretende AE-IPF, bei der kein Trigger ausfindig gemacht werden kann, von einer „getriggerten“ Exazerbation ([Abb. 2]). Hierbei sind zumeist Infektionen, Mikroaspirationen, Medikamente oder eine vorangegangene Intervention wie bspw. eine diagnostische Bronchoskopie oder eine thorakale OP (z. B. bei Lungenkarzinom) ursächlich [2].

Abb. 2 Diagnostisches Vorgehen bei AE-IPF (nach Daten aus [4]).
IPF: idiopathische Lungenfibrose, AE-IPF: akute Exazerbation der idiopathischen Lungenfibrose, HR-CT: hochauflösende Computertomografie

In Hinblick auf die bereits beschriebene Definition einer AE-IPF ist die HR-CT des Thorax notwendig, um die Diagnose einer AE-IPF zu stellen. Eine mikrobiologische Keimasservation, v. a. mittels Sputum, wird darüber hinaus häufig eingesetzt. Es erscheint auch sinnvoll, bei klinischem Verdacht auf bestimmte Viren zu screenen, z. B. Influenza. Die Angio-CT des Thorax, die Echokardiografie und Laborparameter wie NT-proBNP, D-Dimer und das kardiale Troponin finden zudem Anwendung, um Differenzialdiagnosen wie eine Lungenembolie und kardiale Dekompensation ausschließen zu können. Trotz der beschriebenen Definition einer AE-IPF gibt es jedoch international Unterschiede bei der Diagnostik [3]. Ein internationaler Standard ist bisher noch nicht etabliert, jedoch gibt es eine Empfehlung international anerkannter IPF-Experten zum diagnostischen Vorgehen bei Verdacht auf eine AE-IPF ([Abb. 2]).

Merke

Diagnostische Kriterien einer AE-IPF:

• vorbestehende/aktuelle IPF-Diagnose

• akute respiratorische Verschlechterung < 1 Monat

• neues bilaterales Milchglas und/oder Konsolidierungen

• Verschlechterung nicht durch kardiale Faktoren/Flüssigkeitsüberladung erklärt

Epidemiologie

Abhängig von der untersuchten Population beträgt die jährliche Inzidenz einer AE-IPF bis zu 20 % und ist für mehr als die Hälfte aller Krankenhausaufenthalte von IPF-Patienten verantwortlich [4]. Im Vergleich zu anderen klinischen Verschlechterungen ist die AE-IPF mit der höchsten Letalität bei IPF-Patienten assoziiert [5], da die AE-IPF in bis zu 40 % die Todesursache von IPF-Patienten ist [6]. Die Krankenhausmortalität wird mit bis zu 50 % beschrieben, und das mediane Überleben nach einer Erleiden einer AE-IPF liegt bei 4,2 Monaten [7].

Es gibt Hinweise darauf, dass unterschiedliche Schweregrade einer AE-IPF, d. h. subakut bis akut, vorliegen können. Hiervon abhängig unterscheiden sich auch die Überlebensraten.

Merke

Je schwerer einer Exazerbation verläuft, desto schlechter ist die Prognose des Patienten [8] [9].

Akute Exazerbationen der IPF treten v. a. im Herbst und über die Wintermonate auf, was wie u. a. eine virale Genese bzw. virale Infekte als einen wichtigen Kofaktor vermuten lässt [10].

Ätiologie und Risikofaktoren

Die Ursachen einer AE-IPF sind bis heute noch nicht eindeutig geklärt. Verschiedene Faktoren, wie Infekte oder Aspirationen, scheinen eine Rolle zu spielen, möglicherweise auch ein Zusammenspiel aus diesen. Diskutiert wird auch, ob die Lungen von IPF-Patienten für diese Trigger anfälliger sind als die von Gesunden [1].

Es mehren sich Hinweise, dass eine infektiöse Komponente als Auslöser einer AE-IPF betrachtet werden könnte. Dies belegen Ergebnisse aus Untersuchungen, bei denen in der bronchoalveolären Lavage (BAL) von Patienten mit AE-IPF eine erhöhte bakterielle Last bzw. eine Änderung im Atemwegsmikrobiom im Vergleich zu stabilen IPF-Patienten nachweisbar sind [11]. Unterstützt wird diese These durch eine, wie bereits oben schon beschriebene, jahreszeitabhängige Häufung von Exazerbationen. Auch wenn chronische Virusinfekte das Risiko für die Entwicklung einer IPF begünstigen könnten, scheinen Virusinfekte nach derzeitiger Datenlage in den meisten Fällen nicht als Auslöser für eine AE-IPF verantwortlich zu sein [12]. Auch COVID-19 könnte eine Exazerbation auslösen bzw. begünstigen oder lediglich das radiologische und klinische Bild einer AE-IPF imitieren [13]. Allerdings bleibt abzuwarten, ob die derzeitigen Hygienemaßnahmen im Rahmen der Pandemie, wie bei der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) zu beobachten, auch bei der IPF Exazerbationen verhindern können [14], was eine virale Genese sehr unterstützen würde. Eine weitere Erkenntnis, die eine Infektion als Auslöser für eine AE-IPF wahrscheinlich macht, ist die, dass Patienten, die eine immunosuppressive Therapie erhalten, ein höheres Risiko für eine akute Exazerbation haben als andere IPF-Patienten [10] [15].

Diskutiert wird auch, ob Mikroaspirationen für eine AE-IPF verantwortlich sein könnten, wie sie bei der gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD) auftreten können. So konnte in der BAL von Patienten mit AE-IFP vermehrt Pepsin nachgewiesen werden [16]. Zudem berichtete eine Post-hoc-Analyse des IPFnets, dass bei IPF-Patienten, die eine antazide Medikation erhielten, keine AE-IPF nachweisbar war [17].

Auch eine Luftverschmutzung als möglicher Auslöser für eine AE-IPF wird diskutiert. So scheint die Exposition gegenüber Ozon und Stickstoffdioxid das Risiko für eine AE-IPF bei IPF-Patienten zu steigern [18].

Für Patienten mit IPF stellen Bronchoskopien (sowohl BAL als auch Biopsien) und thoraxchirurgische Eingriffe ein erhöhtes Risiko, eine AE-IPF zu erleiden, dar [19] [20]. Gründe hierfür könnten eine Toxizität von zu hoher Sauerstoffzufuhr und eine Schädigung durch erhöhte Beatmungsdrücke des Gewebes während einer Narkose sein. Auch eine thorakale Radiatio kann über eine direkte Schädigung des Lungengewebes oder über die Entstehung freier Radikale eine AE-IPF auslösen und bedeutet somit ein erhöhtes Risiko für IPF-Patienten [21].

Als Risikofaktor zählt prinzipiell ein hoher Grad an klinischer und funktioneller Einschränkung, also eine fortgeschrittene Grunderkrankung. Hiermit einhergehend sind [22]:

• eine reduzierte forcierte Vitalkapazität (FVC),

• eine niedrige totale Lungenkapazität (TLC),

• eine niedrige Diffusionskapazität,

• eine höhere alveolar-arterielle Sauerstoffdifferenz,

• eine Reduktion der FVC im Verlauf,

• eine niedrige Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest,

• ein Lungenhochdruck,

• eine vermehrte Dyspnoe,

• eine vorausgegangene AE-IPF.

Auch ein erhöhter KL-6-Spiegel (Krebs von den Lungen 6) und extrathorakale chirurgische Eingriffe sind mit einem erhöhten Risiko verbunden [22] [23]. Größere Studienpopulationen müssen jedoch noch untersucht werden, um dies zu bestätigen.

Genetische Faktoren scheinen ebenfalls eine Rolle zu spielen. So konnten Ohshimo u. Mitarb. nachweisen, dass ein TERT- und MUC1-Gen-Polymorphismus ein Risikofaktor für eine AE-IPF zu sein scheint [24].

Prävention

Merke

Als präventive Maßnahmen werden weltweit am häufigsten Impfungen gegen Influenza und Pneumokokken genutzt [3].

Größere Populationen müssen untersucht werden, um nachzuweisen, dass Impfungen gegen Influenza und Pneumokokken tatsächlich das Risiko für eine AE-IPF reduzieren können [25]. Außerdem werden Hygienemaßnahmen, wie regelmäßiges Händewaschen und das Meiden von infektiösen Patienten, empfohlen. Auch Orte mit einer hohen Luftverschmutzung sollten von IPF-Patienten gemieden werden, da sie ein erhöhtes Risiko für eine AE-IPF bedeuten [2].

Ob eine antazide Therapie präventiv eingesetzt werden kann, ist umstritten. Wie oben beschrieben, legen Post-hoc-Daten nahe, dass Exazerbationen durch Antazida verhindert werden könnten [17], jedoch kann ihr Einsatz vermehrt Infekte hervorrufen und damit möglicherweise doch zu einer respiratorischen Verschlechterung führen [26]. Eine generelle Empfehlung, eine antazide Therapie präventiv bei jedem IPF-Patienten anzuwenden, kann somit nicht ausgesprochen werden [27].

Merke

Symptomatischen Patienten mit einer IPF wird bereits nach Diagnosestellung eine antifibrotische Therapie empfohlen [27].

In den Zulassungsstudien für Nintedanib waren akute Exazerbationen ein relevanter Studienendpunkt. Die INPULSIS-Studien konnten zeigen, dass durch die Einnahme von Nintedanib das Auftreten einer AE-IPF nachweislich verringert werden kann, v. a. indem es die Zeit bis zu einer ersten Exazerbation relevant hinauszögert [28]. Auch zeigten Post-hoc-Analysen für Patienten, die unter Nintedanib eine AE-IPF erlitten, ein besseres Überleben als für Placebo-Patienten, was einen gewissen protektiven Effekt der antifibrotischen Substanz gegenüber akuten Exazerbationen unterstreicht [29].

Akute Exazerbationen waren in den internationalen Pirfenidon-Studien kein relevanter Endpunkt. Allerdings konnte in einer Post-hoc-Analyse gezeigt werden, dass Pirfenidon das Risiko für respiratorische Hospitalisierung reduziert [30]. Auch das Risiko für eine perioperative AE-IPF soll kleineren, unkontrollierten Studien zufolge durch Pirfenidon reduziert werden [31]. Ein genereller protektiver Effekt für Pirfenidon in Bezug auf eine AE-IPF konnte jedoch letztlich bisher nicht sicher nachgewiesen werden [32], erscheint jedoch aufgrund der o. a. Daten wahrscheinlich.

Zur Prävention einer peri- oder postoperativen AE-IPF sollten während einer Narkose Sauerstoffapplikation, Beatmungsdrücke und intravenöse Flüssigkeitssubstitution möglichst niedrig bzw. gering gehalten werden [33] [34] [35], auch wenn der Effekt bisher nur unzureichend untersucht und die Pathophysiologie noch nicht ausreichend verstanden ist.

Verlauf

Eine AE-IPF ist wie o. a. mit einer sehr hohen Letalität assoziiert. Die Zahlen hierzu unterscheiden sich jedoch, je nach untersuchter Population, und sie werden auch maßgeblich durch vorliegende Komorbiditäten beeinflusst. In jedem Fall bewirken sie eine relevante Progression der Grunderkrankung. Die Patienten weisen nach einer AE-IPF eine signifikant schlechtere FVC, Diffusionskapazität (DLCO) und Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest auf. Zudem ist eine AE-IPF auch mit einer signifikanten Verschlechterung der Symptomatik, v. a. die Dyspnoe und Lebensqualität betreffend, verbunden [36] [37].

Therapie

Weltweit wird in den meisten Fällen eine hochdosierte systemische Kortisontherapie zur Behandlung einer AE-IPF durchgeführt, von der Mehrheit erfolgt die pulsierte Gabe von Methylprednisolon oder eines entsprechenden Äquivalents mit einer Dosis von 500–1000 mg über 3 Tage, gefolgt von einer langsamen Reduktion [3]. Dies wird auch von den internationalen IPF-Leitlinien empfohlen, jedoch auf dem Boden einer nur sehr geringen Datenlage, sodass nur eine schwache Empfehlung ausgesprochen wurde [38]. Neuere Daten suggerieren vielmehr, dass eine Steroidtherapie als Therapie der AE möglicherweise mit einer Übersterblichkeit assoziiert sein kann [39]. Prospektive Daten hierzu sind jedoch noch ausstehend.

Regelhaft erfolgt auch eine antibiotische Therapie [2]. Rationale hierzu ist die bereits oben erwähnte Hypothese einer infektiösen Genese der AE-IPF. Allerdings ist die Datenlage hierzu sehr spärlich. Nur für den Einsatz von Azithromycin konnte in einer retrospektiven Analyse ein positiver Effekt auf die Letalität von Patienten mit AE-IPF beschrieben werden [40]. Auch die Gabe von Cotrimoxazol könnte einen positiven Einfluss auf die Prognose von IPF-Patienten im Rahmen eines akuten respiratorischen Versagens haben [41]. Allerdings konnte eine jüngste Langzeitstudie keinen generellen Effekt von Cotrimoxazol bei IPF nachweisen [42].

Merke

Weltweit wird in den meisten Fällen zur Behandlung einer AE-IPF eine hochdosierte systemische Steroidtherapie durchgeführt. Darüber hinaus erfolgt regelmäßig eine antibiotische Therapie.

Immunsuppressiva wie Rituximab, Ciclosporin und Tacrolimus, die Anwendung einer Polymyxin-B-Hämoperfusion oder die Gabe von intravenösem rekombinantem Thrombomodulin finden nur selten Anwendung und werden v. a. im asiatischen Raum eingesetzt [37]. Die Datenlage für diese Medikation ist zudem sehr spärlich und beruht nur auf Fall-Kontrollstudien oder retrospektiven Analysen. Lediglich für Thrombomodulin wurde kürzlich die erste randomisierte Studie veröffentlicht, die im Gegensatz zu retrospektiven Daten keinen Effekt nachweisen konnte [43]. Die Rekrutierung einer randomisierten Doppelblindstudie mit 120 Patienten, die den therapeutischen Effekt von Cyclophosphamid untersucht, konnte gerade beendet werden. Daten hierüber wurden jedoch bislang noch nicht veröffentlicht [44]. In einer retrospektiven Studie mit 102 IPF-Patienten, die ihre erste AE-IPF aufwiesen, wurde der Effekt einer intravenösen Cyclophosphamidgabe in Kombination mit einer Hochdosissteroidtherapie untersucht. Das Überleben wurde im Vergleich zu einer Hochdosissteroidmonotherapie jedoch nicht positiv beeinflusst [45].

Die Einnahme von Pirfenidon in Kombination mit einem Steroidstoß könnte aktueller Literatur zufolge das Überleben nach AE-IPF verbessern [46]. Eine bereits vor der AE-IPF begonnene antifibrotische Therapie wird von den meisten Ärzten weltweit fortgeführt, bei fehlender vorheriger Antifibrotika-Einnahme initiiert die Mehrheit eine solche [3]. Wann eine antifibrotische beendet oder auf das Alternativpräparat umgestellt werden sollte, bleibt noch offen und sollte in Studien überprüft werden. Zum jetzigen Zeitpunkt wird daher von den meisten Experten die Fortführung der bestehenden Therapie empfohlen.

Die Anwendung einer High-Flow-Sauerstofftherapie für Patienten mit AE-IPF kann die Letalität im kurzfristigen Verlauf signifikant senken, insbesondere für Patienten, die auf eine konventionelle Sauerstofftherapie nicht ansprechen, und ist in jedem Fall eine sehr gute symptomorientierte Therapie [47]. Auch eine nicht invasive Beatmung könnte die Prognose von Patienten mit AE-IPF verbessern [48], jedoch fehlen noch groß angelegte Studien, um dies zu bestätigen, sodass daher im Moment individuell zu entscheiden ist. Die Nutzung einer mechanischen Ventilation kann nicht regelhaft empfohlen werden, da die Prognose für Patienten mit AE-IPF hierunter insgesamt schlecht ist und daher ausgesuchten Einzelfällen vorbehalten bleibt [49]. Bei Patienten, die prinzipiell für eine Lungentransplantation geeignet sind, stellt die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) jedoch eine sinnvolle therapeutische Option dar [50].

Eine Lungentransplantation ist für Patienten während bzw. nach AE-IPF prinzipiell eine therapeutische Möglichkeit. Allerdings ist dies nur für Patienten mit vorher bereits durchgeführter Lungentransplantationsevaluation sinnvoll. Zudem ist die Prognose nach/während AE-IPF sehr schlecht [51] [52].

Schließlich kommt der palliativen Medizin eine große Bedeutung zu. Ziele hiervon sollte die Linderung von körperlichem und emotionalem Leiden sein. Im Vordergrund steht die Behandlung von Verschlechterung der Dyspnoe und des Hustens. Hierzu gehören die Sauerstoffgabe bei relevanter Hypoxie und die Gabe von Opiaten. Palliative Maßnahmen sollten rechtzeitig eingeleitet werden [38].

Schlussfolgerung

Die AE-IPF stellt aufgrund ihrer schlechten Prognose ein klinisch relevantes Problem dar. Die therapeutischen Möglichkeiten sind begrenzt. Weitere Forschung ist somit notwendig, um die Lebensqualität und Prognose von IPF-Patienten zu verbessern.

Kernaussagen

• Die AE-IPF gilt als eine lebensgefährliche Komplikation der IPF, da sie mit einer hohen intrahospitalen Letalität und schlechten Prognose einhergeht.

• Die Ursachen sind noch unzureichend verstanden, und eindeutige therapeutische Empfehlungen gibt es bislang nicht.

• Die Hochdosiskortisontherapie, kombiniert mit einer antibiotischen Therapie, wird in den meisten Fällen eingesetzt.

• Evidenzgesicherte Therapieformen existieren bisher nicht.

• Zu den wichtigsten präventiven Maßnahmen gehören Impfungen und Antifibrotika.

• Palliative Maßnahmen, insbesondere die Linderung von Dyspnoe und Husten, sind im Anschluss an eine AE-IPF frühzeitig bei Bedarf einzuleiten.

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen

Wissenschaftlich verantwortlich gemäß Zertifizierungsbestimmungen für diesen Beitrag ist Prof. Dr. med. Michael Kreuter, Heidelberg.

Autorinnen/Autoren

Dr. med. Markus Polke

2008–2015 Medizinstudium Universität Pécs, Universität des Saarlandes, Ludwig-Maximilians-Universität München. Seit 2016 Assistenzarzt, Abteilung für Pneumologie und Beatmungsmedizin, Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg mit Rotation in die Kardiologie des Universitätsklinikums Heidelberg.

Dr. med. Nicolas Kahn

2001–2008 Studium der Humanmedizin an der Universität Heidelberg. 2009–2018 Assistenzarzt, Abteilung für Pneumologie und Beatmungsmedizin, Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg. Seit 2018 Oberarzt, Abteilung für Pneumologie und Beatmungsmedizin, Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg.

Prof. Dr. med. Michael Kreuter

1992–1999 Medizinstudium in Marburg. 2007 Facharzt für Innere Medizin. 2008 Schwerpunktbezeichnung Hämatologie und internistische Onkologie. 2010 Schwerpunktbezeichnung Pneumologie. 2010 Habilitation. Seit 2011 Oberarzt, 2015–2021 Geschäftsführender Oberarzt, seit 2021 Leitender Oberarzt, Abteilung Pneumologie und Beatmungsmedizin, Thoraxklinik am Universitätsklinikum Heidelberg. Seit 2012 Leiter des Zentrums für seltene Lungenerkrankungen. Seit 2013 Sektionsleiter der Sektion interstitielle Lungenerkrankungen.

Interessenkonflikt

Erklärung zu finanziellen Interessen

Forschungsförderung erhalten: ja, von einer anderen Institution; Honorar/geldwerten Vorteil für Referententätigkeit erhalten: ja, von einer anderen Institution; Bezahlter Berater/interner Schulungsreferent/Gehaltsempfänger: ja, von einer anderen Institution; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Nicht-Sponsor der Veranstaltung): nein; Patent/Geschäftsanteile/Aktien (Autor/Partner, Ehepartner, Kinder) an Firma (Sponsor der Veranstaltung): nein.

Erklärung zu nicht-finanziellen Interessen

Die Autorinnen/Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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Publication History

Article published online:
09 August 2021