Update Mammakarzinom 2020 Teil 4 – fortgeschrittenes Mammakarzinom

Zusammenfassung

Nachdem in den letzten Jahren bei der Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom zunehmend Substanzen mit einer guten Effektivität zum Einsatz kommen, welche spezifische Signalwege angreifen, sind nun neue Therapien und Ansätze hinzugekommen, die sich tatsächlich auf ganz spezifische Veränderungen beziehen wie die Behandlung von Patientinnen mit HR+/HER2− Tumoren mit einer PIK3CA-Mutation. Ebenso ist die Behandlung von Patientinnen mit einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation durch die Einführung der PARP-Inhibitoren verbessert worden. Nun wird zunehmend versucht, Therapieindikationen aufgrund molekularer Muster auszudehnen und weitere Patientinnen zu identifizieren, die von einer Therapie profitieren könnten, und die neu etablierten Therapiemethoden in bestehende Therapiesequenzen einzubinden. Diese Übersichtsarbeit fasst die neuesten Erkenntnisse in diesem Zusammenhang zusammen.

Schlüsselwörter

fortgeschrittenes Mammakarzinom - Metastasen - Therapie - Mutationstestung - Immuntherapie - PARP - CDK4/6 - BRCA1/2 - PD-L1

Einführung

In den letzten Jahren sind einige zielgerichtete Therapien für Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs entwickelt und sukzessive in die klinische Praxis eingeführt worden [1], [2], [3], [4]. Einige dieser Therapien sind bereits für immunhistochemisch identifizierbare Subgruppen von Patientinnen entwickelt worden, wie z. B. die CDK4/6-Inhibitoren oder Pertuzumab und T-DM1. Andere Medikamente wie der PI3K-Inhibitor Alpelisib oder die PARP-Inhibitoren erfordern für die Indikationsstellung zusätzlich eine Testung auf genetische Veränderungen im Tumor oder in der Keimbahn. Dieses zielgerichtete Vorgehen, dass Patientinnen mit einer besonders hohen Effektivität ausgewählt werden und den Patientinnen, welche dieses Merkmal nicht aufweisen, die Nebenwirkungen erspart werden, ist das optimale Vorgehen bei der Einführung neuer Medikamente. Diese Übersichtsarbeit fasst die neuesten Entwicklungen beim fortgeschrittenen Mammakarzinom und auf dem Feld der Biomarker zusammen vor dem Hintergrund neuester Präsentationen (z. B. ASCO, AACR 2020) und Publikationen.

Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positiven Mammakarzinom

Effektive Behandlung von Hirnmetastasen

Die Behandlung von Patientinnen mit HER2-positiven, fortgeschrittenen Mammakarzinomen ist durch den Einsatz von zielgerichteten Anti-HER2-Medikamenten geprägt [5]. Mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 sind bereits sehr effektive Anti-HER2-Medikamente bei der Behandlung von HER2-positivem Mammakarzinom im Einsatz. Auch die Tyrosinkinase-Inhibitoren Lapatinib und Neratinib haben ihren Stellenwert. Bereits im letzten Jahr wurde der Tyrosinkinase-Inhibitor Tucatanib durch die prospektiv randomisierte Phase-III-Studie HER2CLIMB vorgestellt [6]. Bei den Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, die alle eine Vortherapie mit Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1 hatten, zeigte ein Vergleich zwischen einer Therapie mit Trastuzumab + Capecitabin und Tucatinib + Trastuzumab + Capecitabin, dass das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben verbessert werden konnten. Nun wurde eine neue Analyse vorgestellt, die sich auf die 291 Patientinnen fokussierte, bei welchen zum Studienstart bereits Hirnmetastasen vorlagen. Bei diesen Patientinnen konnte ein klinisch relevanter Vorteil für die Dreifachkombination gesehen werden. Bei Patientinnen, welche mit Tucatinib + Trastuzumab + Capecitabin behandelt wurden, konnte das mediane ZNS-bezogene progressionsfreie Überleben von 4,2 auf 9,9 Monate verlängert werden. Die Hazard Ratio betrug 0,32 (95%-KI: 0,22 – 0,48) [7]. Auch das mediane Gesamtüberleben konnte von 12,0 auf 18,1 Monate verlängert werden. Die Hazard Ratio betrug 0,58 (79%-KI: 0,40 – 0,85). Ähnliche Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen konnten auch in den Patientinnengruppen gesehen werden, welche entweder aktive oder stabile Hirnmetastasen hatten. Es kann geschlussfolgert werden, dass die Hinzunahme von Tuctinib zu einer Therapie mit Capecitabin und Trastuzumab auch in der Gruppe von Patientinnen mit Hirnmetastasen eine deutliche Verbesserung der klinischen Behandlungssituation mit sich bringt.

Hohe Aktivität auf dem Gebiet der Therapieentwicklung für HER2-positive Patientinnen

Weitere Anti-HER2-Medikamente, welche zurzeit für den Einsatz für die Klinik entwickelt werden, sind z. B. Pyrotinib, Margetuximab und Trastuzumab-Deruxtecan.

Für Margetuximab, ein für die ADCC (antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität) optimierter Anti-HER2-Antikörper, konnte ein leicht verbessertes progressionsfreies Überleben gezeigt werden [8]. Bei diesem Antikörper ist die ADCC abhängig von einer Keimbahnvariante der Gene CD16 und CD32; damit können ggf. die Patientinnen identifiziert werden, die am meisten von einer solchen Therapie profitieren.

Für eine Therapie mit Pyrotinib und Capecitabin wurde eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich mit einer Therapie mit Lapatinib und Capecitabin nachgewiesen [9]. Dies konnte in der Phase-III-Studie PHOEBE bestätigt werden [10]. In der Studie wurden Patientinnen nach einer Vorbehandlung mit Trastuzumab und Taxanen entweder mit einer Therapie mit Lapatinib und Capecitabin oder mit Pyrotinib und Capecitabin behandelt. Das mediane progressionsfreie Überleben konnte von 6,8 auf 12,5 Monate verlängert werden (Hazard Ratio: 0,39; 95%-KI: 0,56).

Viele Studien werden zurzeit mit dem Antikörper-Medikament-Konjugat (antibody drug conjugate, ADC) Trastuzumab-Deruxtecan durchgeführt. Dieses Anti-HER2-ADC konnte in einer einarmigen frühen Phase-I/II-Studie auch nach mehreren Vorbehandlungslinien ein medianes progressionsfreies Überleben von 14,8 Monaten (95%-KI: 13,8 – 16,9) bewirken [11]. Dieses Medikament könnte auch eine Wirksamkeit haben bei Patientinnen mit einer niedrigen Expression von HER2 (Score 1+ oder 2+). Deswegen wird es nicht nur in der HER2-positiven Therapiesituation getestet (z. B. in der post-neoadjuvanten Therapiesituation, in der metastasierten Situation nach T-DM1 und im Vergleich mit T-DM1, und anderen), sondern auch bei Patientinnen mit einer Expression von HER2, die ausreicht, um den Antikörper zu binden, jedoch keine klassische Überexpression von HER2 haben.

Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC oder BRCA-assoziiertem Mammakarzinom

Immuntherapien

Nachdem in der 1. Therapielinie für Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom Atezolizumab in Kombination mit nab-Paclitaxel bereits zugelassen ist, sind nun die Daten der KEYNOTE-355-Studie veröffentlicht worden, die den PD-1-Antikörper Pembrolizumab auch in der 1. Therapielinie testet.

Die KEYNOTE-355-Studie hat Patienten mit fortgeschrittenen TNBC eingeschlossen, die im metastasierten Stadium noch keine Vorbehandlung hatten. Verglichen wurde eine Kombination aus Chemotherapie und Pembrolizumab mit einer alleinigen Chemotherapie [45]. Als Chemotherapie konnte eingesetzt werden: nab-Paclitaxel, Paclitaxel oder Gemcitabin/Carboplatin. Das Studiendesign ist in [Abb. 1] dargestellt. Das primäre Studienziel war das progressionsfreie Überleben, wobei hierfür in Bezug auf die PD-L1-Testung (Zusammenfassung zur PD-L1-Testung siehe [12]) ein hierarchisches Vorgehen gewählt wurde. Dies bedeutet, dass primär die Population untersucht wurde, die einen CPS-Score ≥ 10 hat, und, falls hier eine Signifikanz erreicht wurde, auch die größere Population mit einem CPS-Score von ≥ 1 getestet wurde. Insgesamt wurden 847 Patientinnen randomisiert, von denen 566 mit Pembrolizumab + Chemotherapie und 281 mit Chemotherapie alleine (2 : 1-Randomisation) behandelt werden sollten.

Abb. 1 Studiendesign der KEYNOTE-355-Studie. ^a Pembrolizumab 200 mg intravenös (i. v.) alle 3 Wochen (Q3W); ^b Chemotherapieregimes wie folgt: nab-Paclitaxel 100 mg/m² i. v. an Tag 1, 8 und 15 alle 28 Tage, Paclitaxel 90 mg/m² i. v. an Tag 1, 8 und 15 alle 28 Tage, Gemcitabin 1000 mg/m²/Carboplatin AUC 2 an Tag 1 und 8 alle 21 Tage; ^c isotonische Kochsalzlösung; ^d Behandlung kann bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression fortgesetzt werden; ^e basierend auf RECIST v. 1.1, von einem zentralen Bildgebungsanbieter ausgewertet; ^f PD-L1 wurde in einem Zentrallabor unter Verwendung des Assays PD-L1 ICH 22C3 pharmDx bewertet und gemessen mithilfe des kombinierten positiven Scores (CPS; Anzahl der PD-L1-positiven Tumorzellen, Lymphozyten und Makrophagen geteilt durch die Gesamtzahl der Tumorzellen × 100); ^g wird zu einem späteren Zeitpunkt vorgestellt. ZNS: zentrales Nervensystem; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; PD-L1: Programmed Death Ligand 1; R: randomisiert; TNBC: triple-negativer Brustkrebs. Modifiziert nach: [45].

Von den 847 Patientinnen hatten 323 einen CPS-Score von ≥ 10 (38,1%), 636 Pat. wiesen einen CPS-Score > 1% auf (75.1%).

Bei der Analyse der CPS ≥ 10 Tumoren wurde das primäre Studienziel erreicht. In dieser TNBC-Kohorte verlängerte die Hinzunahme von Pembrolizumab zur Chemotherapie das PFS von median 5,6 auf 9,7 Monate. Die Hazard Ratio lag bei 0,65 (95%-KI: 0,49 – 0,86, p = 0,0012). Somit konnte die Population mit einem CPS ≥ 1 untersucht werden. Hier lagen die medianen PFS-Zeiten bei 5,6 vs. 7,6 Monaten, und die Hazard Ratio lag bei 0,74 (95%-KI: 0,61 – 0,90, p = 0,0014). Da der geforderte p-Wert bei diesen multiplen nacheinander geplanten Tests bei 0,0011 lag, war dieses Ergebnis formal statistisch nicht signifikant. Die Kaplan-Meier-Kurven dieser Analysen sind in [Abb. 2] und [3] dargestellt. Auswertungen zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. Neue Erkenntnisse über das Nebenwirkungsprofil sind nicht beobachtet worden. Somit liegen nun Daten vorn, dass Pembrolizumab mit verschiedenen Chemotherapien in der Therapiesituation der KEYNOTE-355 kombiniert werden kann.

Abb. 2 Progressionsfreies Überleben in der KEYNOTE-355-Studie in der Population der Patientinnen mit einem Tumor-CPS-Score von ≥ 10 (primäre Analyse). ^a Vordefinierte p-Wert-Grenze von 0,00411 nicht erreicht. Hazard Ratio (KI), analysiert auf der Grundlage eines Cox-Regressionsmodells mit Behandlung als Kovariate, stratifiziert durch die Stratifizierungsfaktoren bei Randomisierung. Datenstichtag 11. Dezember 2019. HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall. Modifiziert nach: [45].

Abb. 3 Progressionsfreies Überleben in der KEYNOTE-355-Studie in der Population der Patientinnen mit einem Tumor- und CPS-Score von ≥ 1. ^a Vordefinierte p-Wert-Grenze von 0,00411 nicht erreicht. Hazard Ratio (KI), analysiert auf der Grundlage eines Cox-Regressionsmodells mit Behandlung als Kovariate, stratifiziert durch die Stratifizierungsfaktoren bei Randomisierung. Datenstichtag 11. Dezember 2019. HR: Hazard Ratio; KI: Konfidenzintervall. Modifiziert nach: [45].

Chemotherapien als Induktoren einer Immunantwort

Für einige Chemotherapien und gewisse Verabreichungsschemata ist bereits bekannt, dass eine Modulation des Immunsystems stattfinden kann [13]. Eribulin und Vinorelbin sind 2 dieser Medikamente, für die vermutet wird, dass sie so eine immunologische Wirkung haben können. In einer präklinischen Studie wurden z. B. triple-negative Brustkrebszelllinien zusammen mit Immunzellen der angeborenen Immunabwehr mit Eribulin, Vinorelbin, Docetaxel, Paxlitaxel und Ixabepilon inkubiert und die Immunreaktion anhand des Genexpressionsprofils von Zytokinen und Immuncheckpoint-Genen gemessen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass Eribulin und Vinorelbin, nicht aber die Taxane eine Interferon-Expression in den Immunzellen anregen können [14].

Vor diesem Hintergrund wären Kombinationen von Checkpoint-Inhibitoren mit diesen Chemotherapien von besonderem Interesse. In der Phase-I/II-Studie ENHANCE1 wurde eine Kombination von Eribulin und Pembrolizumab auf Toxizität und Wirksamkeit getestet [15]. In diese Studie konnten 167 Patientinnen mit fortgeschrittenen TNBC eingeschlossen werden mit 0 – 2 vorherigen Therapien. Es zeigten sich keine neuen unerwarteten Toxizitäten zusätzlich zu denen, die aufgrund der Eribulin-Therapie oder der Pembrolizumab-Therapie erwartet wurden. Bei Patientinnen in der 1. Therapielinie konnte eine Ansprechrate von 25,8% und in höheren Therapielinien von 21,8% gesehen werden [15]. Diese Ansprechraten sind vielversprechend und somit könnte diese Kombination in zusätzlichen Phase-III-Studien weiterentwickelt werden.

PARP-Inhibitoren bei Patientinnen mit anderen HRD-Marken als BRCA1 und BRCA2

Die PARP-Inhibitoren Olaparib und Talazoparib sind für die Behandlung von HER2-negativen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom zugelassen, wenn eine Keimbahn-BRCA1/2-Mutation nachgewiesen worden ist [16], [17], was in ca. 10% der Fälle bei TNBC und in ca. 4 – 5% bei HER2-negativen HR-positiven Patientinnen der Fall ist [18], [19], [20], [21], [22]. Für Veliparib, das mit einer Chemotherapie in fast regulärer Dosis kombiniert werden kann, konnte nachgewiesen werden, dass die Hinzunahme von Veliparib zu einer Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel die Prognose von Patientinnen mit HER2-negativem, fortgeschrittenem Mammakarzinom verbessern kann, wenn eine BRCA1/2-Mutation der Keimbahn nachgewiesen worden war [23] (BROCADE-Studie).

Nun ist über eine kleine Phase-II-Studie berichtet worden (SWOG S1416), die HER2-negative Patientinnen entweder mit Veliparib und Cisplatin oder mit Cisplatin alleine behandelt hatte. Eingeschlossen werden konnten Patientinnen, wenn sie in der 1. oder 2. Therapielinie behandelt wurden und einer der folgenden Gruppen zugeordnet werden konnten [46].

• Gruppe 1 (Keimbahn-BRCA-Gruppe): Keimbahnmutation in BRCA1/2

• Gruppe 2 (BRCA-ähnliche Gruppe): Tumormutation in BRCA1/2, Keimbahn-Mutation in einem von 36 DNA-Reparaturgenen (BROCA-HR), BRCA1-Promoter-Hypermethylierung, myChoice Score von ≥ 42

• Gruppe 3 (BRCA unähnlich): Patientinnen konnten keiner der beiden anderen Gruppen zugeordnet werden.

Das Studiendesign ist in [Abb. 4] gezeigt. Die Hinzunahme von Veliparib brachte keinen Vorteil in der Gruppe der BRCA-unähnlichen Patientinnen, aber auch nicht in der Gruppe der Patientinnen mit einer BRCA1/2-Keimbahnmutation. Ein fehlender Unterschied in der Gruppe der Patientinnen mit der BRCA1/2-Keimbahnmutation überraschte zunächst, jedoch muss bedacht werden, dass die Gruppe dieser Patientinnen mit 37 Patientinnen klein war, und während der Studiendurchführung Olaparib und Talazoparib für die Behandlung für Patientinnen mit einer BRCA1/2-Keimbahnmuation zugelassen worden waren. In der BRCA-ähnlichen Gruppe (Gruppe 2) konnte jedoch ein statistisch signifikanter Unterschied gesehen werden mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 4,2 Monaten bei mit Cisplatin behandelten Patientinnen und 5,9 Monate bei Patientinnen, die mit Cisplatin + Veliparib behandelt worden waren (Hazard Ratio: 0,53; 95%-KI: 0,34 – 0,83). Dies zeigt, dass außer der Gruppe der Patientinnen mit einer Keimbahnmutation in BRCA1/2 auch andere BRCA-ähnliche Charakteristika (HRD-Score, Mutationen in anderen Genen, BRCA1-Hypermethylierung) existieren, die eine Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren definieren könnten.

Abb. 4 Studienschema der SWOG-S1416-Studie. ^a TNBC definiert als immunhistochemische (ICH) Färbung für Östrogenrezeptoren (ER) und Progesteronrezeptoren (PgR) von ≤ 1% und HER2-negativ gemäß ASCO/CAP-Leitlinien; ^b Randomisierung stratifiziert nach Anzahl früherer zytotoxischer Therapien bei metastasierter Erkrankungen (0 vs. 1). BID: bis in die, 2 × tägl.; MBC: metastasierter Brustkrebs; TNBC: triple-negativer Brustkrebs. Modifiziert nach: [46].

Eine weitere kleine Phase-II-Studie, die sich mit einer ähnlichen Fragestellung beschäftigt hat, ist die TBCRC-048-Studie (Olaparib Extended Study) [24]. In diese Studie wurden Patientinnen eingeschlossen, die eine Keimbahn- oder Tumormutation in einem der folgenden Gene aufwiesen: ATM, ATR, BARD1, BRIP1, CHEK2, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11A, NBN, PALB2, PTEN, RAD50, RAD51C, RAD51D und weitere nicht genannte Gene oder eine somatische Tumormutation in BRCA1/2 aufweisen. Behandelt wurden die Patientinnen mit Olaparib-Monotherapie. Die meisten Keimbahnmutationen (87% der Patientinnen) wurden gefunden in ATM, CHEK2, PALB2 oder Tumormutationen in BRCA1/2. Die Ansprechrate betrug 33% in der Gruppe der Patientinnen, die eine Keimbahnmutation außerhalb BRCA1/2 hatten. Interessant war, dass alle 11 Patientinnen, bei denen eine Keimbahn-PALB2-Mutation vorlag, von der Olaparib-Therapie profitierten (ORR 82%, CBR 100%) Bei den Patientinnen mit einer Tumormutation in BRCA1 oder BRCA2 zeigten 31% ein Ansprechen auf die Olaparib-Therapie [24].

Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-negativem, hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom

Aromatasehemmer oder Fulvestrant als Kombinationspartner in der hormonsensiblen Situation

Die Therapiesequenz bei Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-negativem, hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom wird vor dem Hintergrund der zunehmenden Therapieoptionen immer wichtiger [25], [26], [27]. Hierbei ist nicht nur die Sequenz in der metastasierten Situation von Bedeutung, sondern auch die Art der Nutzung der Antihormontherapien in der adjuvanten Situation. In der 1. Therapielinie des fortgeschrittenen Mammakarzinoms hat sich eine Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren als Standard etabliert. Diese Therapie ist sowohl in Kombination mit Aromatasehemmern als auch Fulvestrant in ihrer Wirksamkeit bewiesen. Die Wahl der endokrinen Kombinationspartner ist jedoch von besonderer Bedeutung, weil Therapien nach den CDK4/6-Inhibitoren gegebenenfalls das Fulvestrant als Kombinationspartner benutzen könnten. In der SOLAR-1-Studie wurde bereits vor einiger Zeit die Wirksamkeit des PI3K-Inhibitor Alpelisib etabliert. In dieser Studie wurde eine Kombination aus Fulvestrant mit Alpelisib mit einer alleinigen Fulvestrant-Therapie verglichen [28]. Das progressionsfreie Überleben konnte von 5,7 Monaten auf 11,0 Monaten bei Patientinnen mit PIK3CA-Mutationen verlängert werden. Somit könnte der Kombinationspartner Fulvestrant in der 2. Therapielinie nach CDK4/6-Inhibitoren von Vorteil sein für eine eventuelle Therapie mit dem PI3K-Inhibitor Alpelisib. Die CDK4/6-Inhibitoren sind in verschiedenen Therapiesituationen sowohl in Kombination mit Fulvestrant oder Aromatasehemmern wirksam [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]. Die 3 Studien, in die hormonsensible Patientinnen eingeschleust wurden und die eine Kombination mit einem Aromatasehemmer getestet haben (MONALEESA-2, MONARCH-3 und PALOMA-2), hatten alle als Voraussetzung, dass die Patientinnen unter der (neo-)adjuvanten Therapie keinen Progress hatten und das Ende der (neo-)adjuvanten Therapie mindestens 12 Monate zurückliegen musste [32], [34], [36]. Vor diesem Hintergrund konnten diese Studien einen deutlichen Benefit für das Disease-free Survival zeigen, auch wenn in der metastasierten Situation erneut ein Aromatasehemmer mit einem CDK4/6-Inhibitor kombiniert wurde. Trotzdem lassen Real-World-Daten vermuten, dass in einer palliativen Rezidivsituation in der 1. Therapielinie oft Fulvestrant als antihormonelle Therapie bevorzugt wird [25]. In diesem Zusammenhang ist die auf dem ASCO 2020 publizierte PARSIFAL-Studie von besonderer Bedeutung [38]. Diese Studie hat in dieser beschriebenen hormonsensitiven Situation (ähnlich der MONALEESA-2, MONARCH-3, PALOMA-2) eine Therapie mit Palbociclib + Fulvestrant verglichen mit einer Therapie mit Palbociclib-Letrozol. Das primäre Studienziel war das progressionsfreie Überleben. Insgesamt 486 Patienten wurden eingeschlossen und in einer 1 : 1-Ratio randomisiert. Es konnte kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen beiden Armen in Bezug auf das progressionsfreie Überleben festgestellt werden (Hazard Ratio = 1,13 [95%-KI: 0,89 – 1,45]). Auch in Bezug auf das Gesamtüberleben ergab sich kein Unterschied. Hier lag die Hazard Ratio bei 1,0 (95%-KI: 0,68 – 1,48) [38]. Bei der Interpretation dieser Daten ist zu berücksichtigen, dass diese Studie zunächst auf eine Überlegenheit von Fulvestrant geprüft hat, was nicht gezeigt werden konnte. Danach konzentrierte sich diese Studie auf eine Nichtunterlegenheit, die ebenfalls nicht belegt werden konnte. Eine Therapieentscheidung sollte immer von der Gesamtschau der Krankheit und der geplanten Therapiesequenzen abhängig gemacht werden.

Alpelisib nach CDK4/6-Inhibitor-Behandlung

In der Solar-1-Studie, in der die Verbesserung des PFS durch Hinzunahme von Alpelisib bei Patientinnen mit einer PIK3CA-Mutation des Tumors gezeigt werden konnte, hatten nur wenige Patientinnen eine vorherige Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor erhalten. Nur 7 Patientinnen erhielten eine Therapie mit Alpelisib und Fulvestrant, und 10 Patientinnen erhielten eine Therapie mit Placebo und Fulvestrant. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate bei den mit Alpelisib behandelten Patientinnen und 1,8 Monate bei denen, die mit Fulvestrant alleine behandelt worden waren [28]. Damit ist klar, dass eine bessere Evidenzlage für diese Patientinnengruppe geschaffen werden musste. Diese Evidenz lieferte die kürzlich präsentierte BYLIEVE-Studie, in welche Patientinnen eingeschlossen wurden, die nach einer Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor erneut mit einer antihormonellen Therapie behandelt werden sollten [39]. Diese nicht randomisierte Studie bestand aus mehreren Kohorten, von welchen bislang nur die Kohorte A präsentiert wurde. In Kohorte A wurden 112 Patientinnen eingeschlossen, die zuvor eine Therapie mit CDK4/6-Inhibitor und einem Aromatasehemmer erhalten hatten. In der BYLIEVE-Studie erhielten alle Patientinnen die Kombination aus Alpelisib und Fulvestrant. Selbstverständlich musste bei allen Patientinnen eine Tumormutation im PIK3CA-Gen nachgewiesen worden sein. Der primäre Endpunkt war die Anzahl der Patientinnen, die nach 6 Monaten keinen Progress der Brustkrebserkrankung hatten. Diese Zahl lag bei 50,4% (95%-KI: 41,2 – 59,6). Das mediane progressionsfreie Überleben (sekundärer Endpunkt) lag bei 7,3 Monaten (95%-KI: 5,6 – 8,3) [39]. Kritisch anzumerken ist jedoch, dass die BYLIEVE-Studie keine prospektiv randomisierte Studie ist, welche die Kombinationstherapie aus Alpelisib und antihormoneller Therapie mit einer anderen Therapie vergleicht. Insgesamt könnte durch die vorliegende Datenlage für Patientinnen mit einer PIK3CA-Mutation im Tumor eine Therapie mit Alpelisib und Fulvestrant die bevorzugte Therapieoption nach einer Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor darstellen. In Bezug auf die Nebenwirkungen muss berücksichtigt werden, dass in ca. einem Drittel der Patientinnen klinisch relevante Hyperglykämien und Hautausschläge auftreten, für die oft ein interdisziplinäres Therapiemanagement notwendig wird.

Biomarker

Tumor Mutational Burden und Pembrolizumab

Die KEYNOTE-119-Studie ist eine Studie, bei der Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC in späteren Therapielinien entweder mit Pembrolizumab alleine oder mit einer Chemotherapie behandelt wurden [40]. Auch wenn das primäre Studienziel, nämlich eine Überlegenheit des Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie, nicht erreicht wurde, zeigte die Studie deutlich, dass Pembrolizumab umso effektiver war, je höher der CPS-Score (PD-L1-Positivität in Immunzellen und Tumor) war [40]. So lag das mediane Gesamtüberleben bei Patientinnen mit einem CPS ≥ 20 bei 14,9 Monaten und bei Patientinnen mit einem CPS ≥ 10 bei 12,7 Monaten, bei CPS ≥ 1 bei 10,7 und 9,9 Monaten, wenn keine Beschränkungen bezüglich des CPS-Scores gemacht wurden [40].

Die Anzahl von Tumormutationen (Tumor Mutational Burden, TMB) wurde in diesem Zusammenhang ebenfalls als Biomarker für ein Ansprechen auf eine Immuntherapie diskutiert [41], [42], [43], [44]. Von 253 der 601 Patientinnen in der KEYNOTE-119-Studie konnte der TMB-Status bestimmt werden. 26 Patientinnen (10,3%) hatten einen TMB ≥ 10 Mutationen pro Megabasenpaare (mut/Mb). Die Ansprechraten unter Pembrolizumab bei einer hohen TMB war numerisch höher (14,3%) als bei Patientinnen mit einer niedrigen TMB (12,7%). Auch schien der Unterschied in Bezug auf das Gesamtüberleben zwischen den beiden Behandlungsarmen (Pembrolizumab vs. Chemotherapie) größer bei Patientinnen mit einer hohen TMB (Hazard Ratio: 0,58; 95%-KI: 0,21 – 1,57) als bei Patientinnen mit einer niedrigen TMB (Hazard Ratio: 0,81; 95%-KI: 0,61 – 1,07).

Es bleibt abzuwarten, wie und ob sich die TMB bei Patientinnen mit Mammakarzinom als Biomarker etablieren kann.

Ausblick

Mit Tucatinib und Trastuzumab-Deruxtecan kommen beim HER2-positiven fortgeschrittenen Mammakarzinom 2 Substanzen auf die klinische Praxis zu. Dies könnte die Behandlungssituation von Patientinnen mit HER2-positivem Tumor noch einmal deutlich verbessern. Bei Patientinnen mit TNBC konnte mit Pembrolizumab für einen 2. Checkpoint-Inhibitor (nach Atezolizumab) in der Erstlinientherapie ein Therapievorteil gezeigt werden. In Bezug auf die Behandlung mit PARP-Inhibitoren wird versucht, die Therapieindikation auf weitere Mutationen oder HRD-Signale auszuweiten. Bei den HER2-negativen, HR-positiven Tumoren kommt mit Alpelisib nach der CDK4/6-Inhibitor-Therapie eine weitere zielgerichtete Therapie (PI3K-Inhibition) in die klinische Praxis. Somit bestätigt sich der Trend der letzten Jahre, dass die Arzneimittelentwicklung mit einem hohen Tempo fortschreitet und kaum noch ein Jahr vergeht, in dem nicht für alle Subtypen des metastasierten Mammakarzinoms neue Substanzen mit vielversprechenden neuen Daten aus klinischen Studien vorgestellt werden.

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo, Hexal and Pfizer. F. O. received speaker and consultancy honoraria from Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Chugai, Celgene, Cellex, Eisai, Gilead, Hexal, Ipsen, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Novartis, Novonordisc, Riemser, Roche, Servier, Shire, Tesaro, Teva. H.-C. K. received honoraria from Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, Astra Zeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche and Genomic Health. P. A. F. received honoraria from Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, Merck-Sharp & Dohme, Eisai, Puma and Teva. His institution conducts research with funding from Novartis and Biontech. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. J. E. received honoraria from AstraZeneca, Roche, Celgene, Novartis, Lilly, Pfizer, Pierre Fabre, Teva, Daiichi-Sankyo and travel support from Astra, Celgene, Daiichi-Sankyo, Lilly, Novartis, Pfizer, Teva, Pierre Fabre. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac and Eisai. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Pfizer, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag and consultancy honoraria from Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo and Eisai, Lilly, Tesaro and Nektar. E. B. received honoraria from Novartis, Hexal and onkowissen.de for consulting, clinical research management or medical education activities. A. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH and promedicis GmbH. W. J. received honoraria and research grants from Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daichi, Tesaro. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis and Pfizer. A. W. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai and received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. D. L. received honoraria from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro, Teva T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer. M. T. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, and AstraZeneca M. W. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. J. H. reports receiving speakers bureau honoraria from Celgene, Novartis, and Roche, and is a consultant/advisory board member for Amgen, Celgene, Novartis and Roche./
A. D. H. hat von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi-Sankyo und Hexal und Pfizer Honorare für Referenten- und Beratungstätigkeiten erhalten. F. O. hat von Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Chugai, Celgene, Cellex, Eisai, Gilead, Hexal, Ipsen, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Novartis, Novonordisc, Riemser, Roche, Servier, Shire, Tesaro und Teva Honorare für Referenten- und Beratungstätigkeiten erhalten. H.-C. K. hat von Carl Zeiss meditec, Teva, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche und Genomic Health Honorare erhalten. P. A. F. hat von Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, Daiichi-Sankyo, AstraZeneca, Merck-Sharp & Dohme, Eisai, Puma und Teva Honorare erhalten. Seine Institution betreibt Forschung mit finanzieller Unterstützung durch Novartis und Biontech. H. T. hat von Novartis, Roche, Celgene, Teva und Pfizer Honorare und von Roche, Celgene und Pfizer Reisebeihilfen erhalten. J. E. hat von AstraZeneca, Roche, Celgene, Novartis, Lilly, Pfizer, Pierre Fabre, Teva und Daiichi-Sankyo Honorare und von Astra, Celgene, Daiichi-Sankyo, Lilly, Novartis, Pfizer, Teva und Pierre Fabre Reisebeihilfen erhalten. M. P. L. hat für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Genomic Health und Roche in Beratungsgremien mitgewirkt und von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac und Eisai Vortragshonorare erhalten. V. M. hat von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Novartis, Roche, Teva und Janssen-Cilag Honorare für Referententätigkeiten und von Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo und Eisai, Lilly, Tesaro und Nektar Beratungshonorare erhalten. E. B. hat von Novartis, Hexal und onkowissen.de für Beratungstätigkeiten, Leitung klinischer Forschung oder medizinische Schulungsaktivitäten Honorare erhalten. A. S. hat von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und promedicis GmbH Honorare erhalten. W. J. hat von Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daichi und Tesaro Honorare und Forschungszuschüsse erhalten. F. S. hat für Novartis, Lilly, Amgen und Roche in Beratungsgremien mitgewirkt und von Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis und Pfizer Vortragshonorare erhalten. A. W. hat für Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro und Eisai in Beratungsgremien mitgewirkt und von Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche und Celgene Vortragshonorare erhalten. D. L. hat von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro und Teva Honorare erhalten. T. N. F. hat für Amgen, Daichi Sankyo, Novartis, Pfizer und Roche in Beratungsgremien mitgewirkt und von Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis und Pfizer Vortragshonorare erhalten. M. T. hat für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Genomic Health und Roche in Beratungsgremien mitgewirkt und von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health und AstraZeneca Vortragshonorare erhalten. M. W. hat für AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer und Roche in Beratungsgremien mitgewirkt. J. H. berichtet, von Celgene, Novartis, und Roche Honorare für Referententätigkeiten erhalten zu haben und ist Berater/Beiratsmitglied von Amgen, Celgene, Novartis und Roche.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firmen Pfizer und Hexal sowie des PRAEGNANT-Netzwerks, das von den Firmen Pfizer, Hexal, Celgene, Daiichi-Sankyo, Merrimack, Eisai, Astra Zeneca und Novartis unterstützt wird. Keine der Firmen hatte einen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskriptes. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

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Publication History

Received: 30 July 2020

Accepted after revision: 23 September 2020

Article published online:
06 November 2020