Schlüsselwörter
Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz - rheumatoide Arthritis - Sjögren-Syndrom
- Basistherapie
Key words
monoclonal gammopathy of undetermined significance - rheumatoid, arthritis - Sjögren’s
syndrome - disease-modifying antirheumatic drugs
Die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) und das Multiple Myelom (MM)
stellen die häufigsten klonalen Veränderungen aus dem
hämatologischen Formenkreis dar, mit denen der Rheumatologe konfrontiert
wird. Die in der rheumatologischen Praxis regelmäßig
durchgeführte Elektrophorese deckt eine monoklonale Gammopathie oft als
Zufallsbefund auf, deren weitere Abklärung Gegenstand von dezidierten
Empfehlungen der hämatoonkologischen Fachgesellschaft ist. Ebenso wird in
der rheumatologischen Praxis aktiv nach der monoklonalen Gammopathie gefahndet, wenn
eine möglicherweise assoziierte Erkrankung (z. B. eine
Polyneuropathie) vorliegt. Für mehrere rheumatisch-entzündliche
Entitäten ist eine Erhöhung des Risikos für eine MGUS
beschrieben, so dass dem Rheumatologen nicht selten die Aufgabe zukommt, die
monoklonale Gammopathie im Hinblick auf Progression in ein Multiples Myelom oder
eine sonstige gammopathieassoziierte Erkrankung im Verlauf zu kontrollieren. Auch
die Entwicklung einer Leichtketten-Amyloidose ist möglich, deren
Manifestationen möglichweise differentialdiagnostisch schwierig von
rheumatisch-entzündlichen Manifestationen zu trennen sind. Von
großem Interesse ist die Frage, inwieweit sich eine rheumatologische
Therapie ungünstig auf das Progressionsrisiko einer MGUS hin zu einer
behandlungsbedürftigen Systemerkrankung auswirkt.
Abb. 1 Abklärung und Verlaufskontrollen bei monoklonaler
Gammopathie. *Ergeben die bisherigen Untersuchungen keine
über ein MGUS hinausgehende Erkrankung (Multiples Myelom,
Lymphom)?.
Bei der Pathogenese der MGUS oder ihrer malignen Folgeerkrankungen spielen die
zunehmende Kumulation von genetischen Aberrationen, das Wechselspiel mit dem
Mikromilieu im Knochenmark sowie Immunevasion der Tumorzellen eine Rolle. In diesem
Zusammenhang sei auf exzellente Übersichtsarbeiten verwiesen [1]
[2].
Definitionen
Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS)
Die MGUS ist definiert durch den laborchemischen Nachweis kompletter oder
inkompletter, monoklonaler Immunglobuline im Serum von Personen ohne klinische
Symptomatik. Die monoklonalen Immunglobuline (Ig) sind (in der Regel nur, wenn
intakte Igs sezerniert werden) als sogenanntes „Paraprotein“
oder M-Protein in der Serumelektrophorese nachweisbar [3].
Je nach sezerniertem Immunglobulin oder Immunglobulinanteil werden 3 Formen
unterschieden:
-
IgM-MGUS
-
Non-IgM-MGUS
-
Leichtketten-MGUS
Diese unterscheiden sich darin, in welche Erkrankung sie sich entwickeln
können und wie hoch das jeweilige Progressionsrisiko ist. Die
Definitionen, das Progressionsrisiko und Komplikationen werden in [Tab. 1] (adaptiert nach [3]) zusammengefasst. Die Definitionen
dienen zur Abgrenzung gegen die Erkrankungen, die aus dem MGUS hervorgehen
können. Das monoklonale Immunglobulin oder die Leichketten sollen im
Serum bestimmte Werte nicht überschreiten, der Infiltrationsgrad durch
Plasmazellen soll im Knochenmark nicht fortgeschritten sein und es sollen sich
keine Hinweise auf typische Organschäden eines Multiplen Myeloms, auf
ein Lymphom oder auf eine Amyloidose zeigen.
Tab. 1 Subtypen des MGUS, Unterschiede in Risiko und Art der
Progression (adaptiert nach [3]). FLC= freie Leichtketten.
|
Subtyp MGUS
|
Diagnosekriterien
|
Progressionsrisiko
|
Erkrankungen
|
|
IgM-MGUS
|
klonales Protein im Serum <30 g/l
Plasmazellen im Knochenmark <10% Abwesenheit
von Symptomen oder Manifestation lymphoproliferativer
Erkrankungen (z. B. Anämie,
Lymphadenopathie, Splenomegalie, usw.)
|
1,5% pro Jahr bzw. 2% pro Jahr in den ersten
10 Jahren, dann 1% pro Jahr
|
Lymphoplasmozyt. Lymphom (Morbus Waldenström) oder
andere NHL, AL-Amyloidose, selten IgM Myelom
|
|
Non-IgM-MGUS
|
klonales Protein im Serum <30 g/l
Plasmazellen im Knochenmark <10% Fehlen der
CRAB-Kriterien (Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz,
Anämie, Knochenläsionen) oder von Symptomen
/ Manifestation die auf lymphoproliferativer
Erkrankungen hinweisen
|
1% pro Jahr
|
Multiples Myelom, AL-Amyloidose
|
|
Leichtketten-MGUS
|
abnormale FLC-ratio (<0,26/>1,65
oder <0,37/>3,1 bei
Niereninsuffizienz keine schwere Kette in der Immunfixation
nachweisbar Plasmazellen im Knochenmark <10%
klonales Protein im Urin
<500 mg/24 h keine
Endorganschäden oder Hinweise auf eine
lymphoproliferative Erkrankung
|
0,3% pro Jahr
|
Leichtketten Myelom, AL-Amyloidose
|
Die MGUS hat per se keinen Krankheitswert. Sie kann aber die Vorstufe einer
malignen lymphoproliferativen Erkrankung (Multiples Myelom, Morbus
Waldenström, Non Hodgkin-Lymphom) oder Ursache einer primär
systemischen (AL-, Leichtketten-) Amyloidose sein.
Von einer Monklonalen Gammopathie mit renaler Signifikanz (MGRS) spricht man,
wenn das Paraprotein einer Schädigung der Niere führt. Die
Pathomechanismen können dabei mannigfaltig sein: Nicht nur die
Amyloidose, sondern auch die kryoglobulinämische Vaskulitis, die
Glomerulonephritis oder die Monoklonale-Immunglobulinablagerungskrankheit
können vorliegen [1].
Abgrenzung vom smoldering multiple myeloma (SMM) und vom Multiplen Myelom
(MM)
Smoldering Myeloma (SM)
Das SM ist definiert durch ein Paraprotein im Serum von
≥ 30 g/l und/oder 10 bis 60%
klonale Plasmazellen im Knochenmark sowie die Abwesenheit von Kriterien, die
ein Multiples Myelom definieren, insbesondere das Fehlen von
Endorganschäden.
Multiples Myelom (MM)
Seit langem orientierte man sich bei der Definition des Multiplen Myeloms und
damit bei der Therapieindikation an den sogenannten CRAB-Kriterien der
International Myeloma Working Group [4]:
In einer Studie bei Patienten mit Smoldering Myeloma mit hohem
Progressionsrisiko konnte aber für die Therapie mit
Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu watch&wait nicht
nur ein Vorteil für das progressionsfreie Überleben sondern
sogar ein Gesamtüberlebensvorteil nachgewiesen werden [5].
Dementsprechend reichen die CRAB-Kriterien zur Festlegung der
Therapieindikation nicht aus und die International Myeloma Working Group
formulierte folgende Empfehlungen [6]:
Eine Therapieindikation wird über die CRAB-Kriterien hinaus auch dann
gesehen, wenn:
-
der klonale Plasmazellanteil im Knochenmark mindestens 60%
beträgt,
-
der Quotient der freien Leichtketten im Serum (betroffene zu nicht
betroffene Leichkette) ≥ 100 beträgt oder
wenn
-
mindestens eine fokale Knochenmarkläsion von 5 mm
oder mehr im MRT nachgewiesen wird.
Diese Phänomene werden auch als „SLiM“-CRAB-Kriterien
(Sixty percent bone marrow plasma cells, Light chain ratio, Magnetic
resonance imaging) bezeichnet. Die Rationale liegt auch darin, dass ca.
70–80% von Patienten mit vormals nur als
„SM“ bezeichneter Ausprägung innerhalb von 2 Jahren
echte CRAB-Kriterien entwickeln und deshalb unmittelbar einer Systemtherapie
zugeführt werden sollten.
Risiko von MGUS bei rheumatisch-entzündlichen Erkrankungen
Eine MGUS findet sich bei 1–3% von Personen im Alter über 50
Jahren. Die Inzidenz steigt mit zunehmendem Alter bis auf ca. 8% an.
Männer sind etwas häufiger als Frauen betroffen. Das Risiko ist
erhöht für Personen mit Verwandten ersten Grades, bei denen eine
MGUS nachgewiesen wurde.
Große Kohortenstudien haben ergeben, dass bei ca. 3,8% der Patienten
mit rheumatoider Arthritis im Verlauf ein MGUS auftritt. Die RA ist in diesen
Fällen meistens seropositiv und geht dem MGUS um viele Jahre voraus [7].
Auch bei Systemischem Lupus erythematodes ist MGUS häufiger als in der
Normalbevölkerung, in einer Kohorte 5,4% [8].
Das primäre Sjögrensyndrom weist von allen
rheumatisch-entzündlichen Erkrankungen die höchste Rate an
B-Zellneoplasien auf und auch die Rate an MGUS scheint vergleichsweise höher
zu sein; in einer der größten Studien betrug sie 7,4%. Auch
das Risiko für ein MM scheint leicht erhöht zu sein. Liegt bei
Patienten mit primärem Sjögrensyndrom ein MGUS vor, scheint das
Lymphomrisiko höher zu sein [9]. Aber
auch unabhängig von malignen Komplikationen scheint die Klinik des
Sjögren-Syndroms bei Vorliegen einer MGUS zu variieren. So war in einer
Studie MGUS mit vermehrter Parotisschwellung, häufigeren
extraglandulären Manifestationen, Kryoglobulinämie und schlechterer
Prognose vergesellschaftet [10].
In einer Metaanalyse aus 32 Studien wurden unterschiedliche Autoimmunerkrankungen
bezüglich des Risikos für MGUS oder MM untersucht. Bei
autoimmunhämolytischer Anämie und bei perniziöser
Anämie fand sich eine leichte, aber signifikante Erhöhung des
Risikos für ein Multiples Myelom. Dagegen schien eine Psoriasis oder eine
rheumatoide Arthritis nicht mit einem erhöhten MM-Risiko vergesellschaftet
zu sein. Bei Patienten mit perniziöser Anämie war auch das Risiko
für ein MGUS leicht erhöht. Für die Ankylosierende
Spondylitis, die Polymyositis und die Dermatomyositis zeigte sich eine gewisse
Assoziation zum Auftreten eines MGUS, wobei die Studien lediglich kleine Fallzahlen
aufwiesen [11].
Kryoglobulinämien werden 3 Typen zugeordnet, je nachdem ob die betreffenen
Immunkomplex-bildenden Antikörper monoklonal, polyklonal oder gemischt
vorliegen. Sollte eine kryoglobulinämische Vaskulitis vorliegen liegt
aufgrund der teils erheblichen klinischen Signifikanz keine MGUS im engeren Sinn
vor.
Auch bei infektiösen Erkrankungen mit chronischem Verlauf wie Hepatitis C
oder HIV ist die Prävalenz an MGUS deutlich erhöht [1].
In einer Analyse von schwedischen Registern fanden sich Hinweise, dass die Prognose
von Patienten mit MM oder MGUS bei einer vorangegangenen Autoimmunerkrankung
schlechter ist [12]. Dieser Zusammenhang ist
aber zurückhaltend zu interpretieren, da keine überzeugende
Erklärung vorliegt und möglicherweise aufgrund von bestehenden
Einschränkungen durch die Autoimmunerkrankung eine weniger intensive
Antimyelomtherapie appliziert werden musste.
Einfluss der rheumatologischen Therapie
Einfluss der rheumatologischen Therapie
In mehreren Studien wurde der Einfluss von rheumatologischer Therapie auf MGUS
untersucht. Eine Studie zum therapeutischen Einsatz von Etanercept bei MM wurde
wegen fehlender Wirksamkeit beendet. Die geringe Fallzahl eignete sich nicht, um
ungünstige Effekte auszuschließen [13] Einzelne Fallberichte dokumentierten ein Auftreten von MGUS unter
Therapie mit TNF-Inhibitoren (TNFI) [14]
[15]. Eine Kohortenstudie mit
größerer Fallzahl fand aber keine höhere Rate von MGUS unter
TNFI im Vergleich zu Nicht-Biologika-Basistherapie [16].
Gemäß einer Analyse des französischen ORA-Registers scheint
sich bei Patienten mit Monoklonaler Gammopathie unklarer Signifikanz (n=38)
eine Abatacept-Therapie nicht ungünstig im Sinne eines Anstiegs des
Paraproteins auszuwirken [17].
Ebenso kann man in Bezug auf Anakinra auf Erfahrungen aus der Anwendung beim
Schnitzler-Syndrom zurückgreifen. Auch bei mehrjähriger Therapie
konnte keine Erhöhung des Progressionsrisikos der monoklonalen Gammopathie
bei allerdings eingeschränkter Datenlage nachgewiesen werden [18]. Das Schnitzler-Syndrom ist durch die
Kombination von monoklonaler Gammopathie (meist IgM) und chronischer Urtikaria
definiert. Meistens finden sich zusätzliche Manifestationen wie
Knochenschmerzen, skelettale Hyperostose, Arthralgien, Lymphadenopathie und Fieber.
In 15–45% liegt bereits eine hämatologische Neoplasie vor.
Histologisch handelt es sich häufig um eine neutrophile Dermatose und das
gute Ansprechen auf Interleukin-1-Inhibition ist mehrfach beschrieben [19].
Einzelne Fallberichte existieren zum Einsatz von Tocilizumab bei gleichzeitigem
Vorliegen einer rheumatoiden Arthritis und eines MM [20]. Diese suggerieren eher eine stabilisierende Wirkung von Tocilizumab
auf die Plasmazelldyskrasie, auch wenn sich gegen Interleukin 6 gerichtete
Therapiestrategien beim MM klinisch als nicht ausreichend effektiv erwiesen
haben.
Aufgrund des Wirkmechanismus von Rituximab, dessen hervorragende Effektivität
bei B-Zellneoplasien und der Erfahrung beim Multiplen Myelom ist ein
ungünstiger Effekt auf Auftreten oder Progression von MGUS nicht
wahrscheinlich [21]. Ob diesbezüglich
ein protektiver Effekt vorliegt, ist nicht bekannt.
Diagnostik bei monoklonaler Gammopathie
Diagnostik bei monoklonaler Gammopathie
Erstdiagnose
Meist wird die Diagnose durch den Nachweis eines M-Proteins in der
Serumeiweißelektrophorese vermutet und durch Bestimmung von von
quantitativen Immunglobulinen, Immunfixation und freien Leichtketten im Serum
bestätigt.
Bei jedem Patienten sollte eine Basisdiagnostik durchgeführt werden,
bestehend aus ausführlicher Anamnese, körperlicher Untersuchung
und der Labordiagnostik, die in [Tab. 2]
dargestellt ist:
Tab. 2 Labordiagnostik bei Erstdiagnose eines MGUS.
Diagnostische Tests sind fett markiert.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Eine Knochenmarkpunktion sollte initial erfolgen, außer bei IgG-MGUS mit
IgG-Paraprotein von <15 g/dl. Wahrscheinlich kann auch
bei Non-IgG-MGUS bei Ig<15 g/dl oder bei
Leichtketten-MGUS bei freier Leichtkettenratio <8 im Serum zumindest
anfänglich auf eine Knochenmarkpunktion verzichtet werden.
Eine Bildgebung mittels Ganzkörper-Computertomografie sollte
durchgeführt werden, außer bei IgG-Paraprotein
<15 g/l oder IgA-Paraprotein
<10 g/l und fehlenden Skelett-bezogenen Symptomen.
Alternativ kann bei Verfügbarkeit auch ein Ganzkörper-MRT
durchgeführt werden. MRT-Läsionen sind für die
SliM-Kriterien relevant und die Beurteilung von extramedullären
Manifestationen oder Lymphadenopathie bei IgM-MGUS ist besser möglich.
Bei IgM-MGUS genügt meist eine Abdomensonografie mit der Frage nach
Splenomegalie und von Lymphomen, eine Osteolysensuche ist nicht erforderlich
Therapie des MGUS
Eine Therapie ist bei MGUS nicht erforderlich. Bei Therapieindikation liegt
definitionsgemäß kein MGUS mehr vor.
Verlaufskontrollen bei MGUS
Verlaufskontrollen bei MGUS
Verlaufskontrollen bei MGUS dienen dazu frühzeitig die Progression in ein
Multiples Myelom oder in ein Lymphom zu entdecken und Manifestationen einer
Amyloidose zu erkennen.
Zur Verlaufskontrolle dienen die oben aufgeführten Labortests ([Tab. 2]). Nach den gleichen Kriterien wie bei
Erstdiagnose wird die Labordiagnostik um Knochenmarkpunktion und Bildgebung
ergänzt.
Nach Erstdiagnose sollte auf jeden Fall nach 6 Monaten eine Kontrolle erfolgen um
einen frühen Progress zu identifizieren.
Nicht jedes MGUS muss langjährig überwacht werden. Die Empfehlungen
richten sich nach dem jeweiligen Progressionsrisiko und sind in [Tab. 3] zusammengefasst.
Tab. 3 Verlaufskontrollen bei MGUS abhängig vom
Progressionsrisiko.
|
Zeitpunkt
|
Patientenkollektiv
|
Kontrolle
|
|
Erstdiagnose
|
Alle
|
nach 6 Monaten
|
|
Verlauf
|
Ohne Risikofaktoren
(IgG und M-Protein
<15 g/l und normale k/l Ratio
der freien Leichtketten)
|
einmal jährlich
oder
keine
regelmäßigen Kontrollen sondern
nur
bei klinischer Symptomatik
|
|
Bei Vorliegen mindestens eines Risikofaktors sowie allen
Leichtketten-MGUS
|
einmal jährlich
|
Zusammenfassung und Fazit für die Praxis
-
Eine monoklonale Gammopathie stellt einen häufigen
Zufallsbefund in der rheumatologischen Praxis
dar.
-
Abhängig von Risikofaktoren oder Zeichen
für Endorganschäden erfolgen weitere Abklärung oder
Verlaufskontrollen (eine Zusammenfassung bietet [Abb. 1])
-
Das
Risiko für eine monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz ist bei
rheumatoider Arthritis, beim Systemischen Lupus erythematodes und beim
Sjögrensyndrom erhöht. Auch andere Autoimmunerkrankungen
scheinen einen Einfluss auf das Risiko für MGUS zu
haben.
-
Dagegen bestehen bislang keine Hinweise auf
eine Risikoerhöhung durch rheumatologische Therapie bei allerdings sehr
begrenzter Datenlage.
-
Das Progressionsrisiko einer
MGUS scheint zumindest unter Abatacept, Rituximab und Anakinra nicht
erhöht zu sein, wobei auch hier die Datenlage als eingeschränkt
zu bezeichnen ist.
