Schlüsselwörter
Pachydermoperiostose - primäre hypertrophe Osteoarthropathie - CEAS
Key words
pachydermoperiostosis - primary hypertrophic osteoarthropathy - chronic enteropathy
associated with SLCO2A1
Einleitung
Die Pachydermoperiostose (PDP; auch Primäre Hypertrophe Osteoarthropathie
(PHO) oder Touraine-Solente-Golé Syndrom) ist eine extrem seltene –
im Gegensatz zu den sekundären Formen der hypertrophen Osteoarthropathie
– hereditäre Erkrankung welche, sich in unterschiedlichem
Ausmaß primär an der Haut und den gelenknahen Knochen manifestiert.
Anhand des Falles eines 35-jährigen männlichen Patienten mit
Arthralgien und Pachydermie werden im Folgenden wesentliche Aspekte zu Klink,
Diagnostik und Differenzialdiagnostik vorgestellt. Therapeutische Optionen
beschränken sich im Wesentlichen auf symptomatische Maßnahmen. Die
Anwendung spezifischer Therapien sind lediglich in Einzelfällen
beschrieben.
Fallvorstellung
Der Mann indischer Herkunft berichtete, dass er seit etwa 6 Jahren an Gonalgien
und Knieschwellung sowie Morgensteifigkeit von ca. 20 Minuten litt. Wegen
schmerzbedingt zunehmender Einschränkung der maximalen Gehstrecke konnte
der Patient seit einem Jahr seiner Arbeit als Lagerist nicht mehr nachkommen.
Als belastend empfand er eine Blepharoptosis mit konsekutiver
Einschränkung des Sehens, die sich nach operativer Korrektur im weiteren
Verlauf nun wieder verschlechterte. Bereits 10 Jahre zuvor waren neben einem
Gewichtsverlust (ca. 10 kg innerhalb weniger Wochen) Verdickungen der
Endglieder von Händen und Füßen sowie eine
Photosensibilität aufgefallen. Seitdem bestanden eine Hyperhidrosis der
Hand- und Fußflächen sowie eine vermehrte Talgbildung des
Gesichtes. Seit der Jugend litt er an rezidivierenden Episoden von Fieber,
Diarrhoen und Erbrechen ca. 3–4 Mal pro Jahr. Der Patient rauchte ca. 5
Zigaretten pro Tag. Die Eltern sind blutsverwandt.
Bei der körperlichen Untersuchung war eine Pachydermie der Kopfhaut
auffällig. Neben der Blepharoptose zeigte sich eine deutliche
Faltenbildung der Stirn und – stärker ausgeprägt
– am Skalp sowie deutlich gesteigerte Seborrhoe der Gesichtshaut ([Abb. 1]). Es bestanden
Trommelschlägelfinger an Händen und Füßen ([Abb. 2]). Die Untersuchung des
Bewegungsapparates ergab eine schmerzhaft eingeschränkte Beweglichkeit
der Kniegelenke (Ext./Flex. 0/0/130°) mit
tastbarer Ergussbildung sowie leichter Bewegungseinschränkung der
Hüftgelenke.
Abb. 1 Pachydermie mit Faltenbildung, Blepharoptosis und
Seborrhoe.
Abb. 2 Trommelschlägelfinger an Händen und
Füßen (digital clubbing).
Laborchemisch waren CRP gering (1,26 mg/dl, Normwert
0,0–0,5 mg/dl) und BSG minimal (16 mm, Normwert
6–15 mm) erhöht bei normwertigen Leukozyten. Neben einer
leichtgradigen normochromen normozytären Anämie
(13,8 g/dl, Normwert 14,0–18,0 g/dl) bestand eine
mäßige Hypoalbuminämie (Albumin 50,0%, Normwert
55,8–66,1%, Alpha2-Globulin 12,4%, Normwert
7,1–11,8%, Beta-2-Globulin 6,7%, Normwert
3,2–6,5%, Gamma-Globuin 20,2%, Normwert
11,1–18,8%, übrige Fraktionen normwertig). Ein Vitamin
D-Mangel war ausgeprägt (3,1 ng/ml, Normwert
20–70 ng/ml). Immunologisch waren Rheumafaktor und
CCP-Antikörper unauffällig, ein gering erhöhter
ANA-Titer (1:320, Normwert > 1:160) ohne Spezifität.
Die Röntgenbefunde von Händen und Vorfüßen sowie
Knien dokumentierten eine auffällige gelenknahe Verbreiterung des
Periosts mit unscharfer Abbildung der Knochengrenzen ([Abb. 3]). Die Endphalangen der Zehen
zeigten unscharf begrenzte, teils strähnige knöcherne
Ausziehungen ([Abb. 4]).
Arthrosonographisches Korrelat der Periostose der Kniegelenke waren
diskontinuierliche Echoreflexe von Femur und Tibia ([Abb. 5]). Es bestand ein Gelenkerguss
beidseits ([Abb. 6]). Beidseits erfolgte
eine Kniepunktion. Die Synoviaanalyse mit niedriger Zellzahl (0,09 und
0,04 Tausend/µl, Normwert
<0,5 Tausend/µl) und geringem Granulozytenanteil
(6 und 18%) belegte eine nicht-arthritische Genese.
Abb. 3 Betont gelenknahe periostale Verdickung mit unscharfer
Begrenzung der ossären Strukturen.
Abb. 4 Strähnige knöchernen Ausziehungen der
Endphalangen.
Abb. 5 Medialer rechter Kniegelenkspalt mit diskontinuierlichen
Echoreflexen als Ausdruck der Periostose.
Abb. 6 Erguss im Recessus lateralis des Kniegelenks.
Der Patient berichtete, dass 9 Jahre zuvor aufgrund der Veränderungen an
Händen und Füßen, ferner Gewichtsverlust, Anämie
(12,8 g/dl) und Photosensibilität eine umfrangreiche Diagnostik
durchgeführt worden war. Eine Gastroskopie demarkierte eine
leichtgradige Refluxösophagitis, eine Bronchoskopie eine chronische
Tracheobronchitis. Abdomensonografie, Koloskopie,
Positronen-Emissions-Computer-Tomografie und Knochenmarkpunktion blieben ohne
erklärenden Befund, insbesondere ohne Hinweis auf eine Neoplasie oder
signifikante hepatische oder pulmonale Grunderkrankung. Die Diagnose lautete
Marie-Bamberger-Syndrom (Hypertrophe Osteoarthropathie) unklarer Genese. Im
weiteren Verlauf wurde auch das Vorliegen einer Akromegalie mittels cranialer
Magnetresonanztomografie und laborchemischen Untersuchungen ausgeschlossen.
Durch den Ausschluss sekundärer Ursachen der hypertrophen
Osteoarthropathie ergab sich die Diagnose einer genetisch bedingten Form der
Erkrankung, das heißt einer primären hypertrophen
Osteoarthropathie. Sieben Jahre zuvor veranlassten die Kollegen der Hautklinik
des Universitätsklinikums Münster daher zunächst eine
Untersuchung des 15-Hydroxy-Prostaglandin-Dehydrogense-Gen (HPDG) – zu
jenem Zeitpunkt das einzige für die Erkrankung beschriebene Gens [1]. Dies blieb ohne Nachweis einer
Mutation. Daraufhin wurde auf Mutationen im Gen eines funktionell relevanten
Prostaglandintransporters spekuliert. Tatsächlich zeigte der Patient
eine homozygote Deletion im solute carrier organic anion transporter family
member 2A1-Gen (SLCO2A1), die einen Abbruch der Proteinbiosynthese des
Transporters vorhersagt. Auf diese Weise trug die Publikation unseres Patienten
in 2012 zu einer unabhängigen Bestätigung von SLCO2A1 als
zweites Gen für die PHO bei [2].
SLCO2A1 Mutationen waren nur wenige Wochen zuvor durch eine chinesische
Arbeitsgruppe erstmalig beschrieben worden [3].
Aufgrund der aggravierten Gonalgien mit functio laesa und Gelenkerguss erfolgte
die letzte stationäre Behandlung führend in unserer
rheumatologischen Abteilung. Neben einer multimodalen Therapie (u. a.
Physiotherapie, medizinische Trainingstherapie) erfolgte eine Gelenkinjektion
mit Triamcinolonhexacetonid und Gabe des nicht-steroidalen Antirheumatikums
(NSAR) Celecoxib. Hierunter besserte sich der Zustand des Patienten. Aufgrund
der weiter bestehenden beruflichen Einschränkung wurde eine
stationäre Rehabilitationsmaßnahme durchgeführt.
Gastrointestinale Beschwerden traten während des stationären
Aufenthaltes nicht erneut auf, wir empfahlen jedoch eine gastroskopische
Kontrolle im Verlauf.
Diskussion
Die PDP ist eine sehr seltene hereditäre Erkrankung. Erkenntnisse zur
Epidemiologie stützen sich auf regional begrenzte Studien [4], umfassende Daten existieren nach Recherche
der verfügbaren Datenbanken nicht. Die Erkrankung beginnt im Kindes- bis
jungen Erwachsenenalter und bevorzugt das männliche Geschlecht (m:w
7:1)[2]. Die Erstbeschreibung des
Krankheitsbildes 1868 als „Hyperostose des gesamten Skelettes“
stammt von dem Heidelberger Arzt Friedreich [5]. Eine detailiertere Beschreibung als familäre Erkrankung mit
Pachydermie und Periostose erfuhr es 1935 durch die französischen
Dermatologen Touraine, Solente und Golé [6].
Ätiologie und Pathogenese
Trotz des Wissens um die Ätiologie ist die Pathogenese der PDP nicht
vollständig verstanden [7]. Es
handelt sich um eine hereditäre Erkrankung, die somit eine
primäre Form der hypertrophen Osteoarthropathie (PHO) darstellt. Sowohl
autosomal-dominante als auch autosomoal-rezessive Vererbung wurden beschrieben
[8]. Genauer identifizierten 2008
zuerst Uppal et al. Mutationen des 15-Hydroxy-Prostaglandin-Dehydrogenase-Gens
(HPDG) [1]. Diese führen zu einer
autosomal-rezessiven Vererbung (PHOAR Typ 1). Folge der Mutationen ist eine
Störung des intrazellulären Abbaus von Prostaglandin E2. Auch
die von Zhang et al. in 2012 [3]
beschriebenen und bei unserem Patienten vorliegenden Mutationen im SLCO2A1-Gen
[2] führen zu einer rezessiven
Form der PHO (PHOAR Typ 2). Dessen Genprodukt, der Prostaglandin-Transporter
SLCO2A1, vermittelt die Aufnahme von Prostaglandin E2 in die Zelle. Ein Defekt
des Transporters spräche für die überhöhte
vielfältige Wirkung von Prostaglandin E2 als wesentlichem
pathogenetischen Faktor in der Genese des komplexen Krankheitsbildes [7].
Klinik und Diagnostik
Klinisch kennzeichnend für das Krankheitsbild ist eine Pachydermie
vornehmlich im Bereich der Kopfhaut. Bei starker Ausprägung kann dies zu
deutlicher Faltenbildung (cutis verticis gyrata) führen. An den
Augen kommt es zu einer Blepharoptosis mit entsprechender
Beeinträchtigung des Sehens. Auch eine Seborrhoe ist typisch, ebenso
eine Hyperhidrosis der Hand- und Fußflächen. Weiteres Symptom
ist eine Periostose v. a. gelenknaher Knochen. Im vorgestellten Fall wurden
diese an den Hand-, Knie- und Fußgelenken dokumentiert. Klinisches
Korrelat sind Arthralgien und functio laesa. Die Arthrosonografie
bestätigte den Gelenkerguss. Die durchgeführte Synoviaanalyse
dokumentierte eine nicht-arthritische Genese. Im Röngenbefund zeigt sich
eine periostale Knochenneubildung, die an Osteoproliferationen erinnern kann,
mit teils unscharfer Begrenzung der ossären Strukturen. In der Literatur
werden ferner auch ossäre Veränderungen des Schädels
genannt [9]. Ein drittes Merkmal stellen
Trommelschlägelfinger an Händen und Füßen dar
(digital clubbing). Diese gehen im Röntgenbefund des
vorgestellten Falles ebenfalls mit einer unscharfen Begrenzung der Endphalangen
einher. Ferner sind in der Literatur auch Akroosteoloysen der Endphalangen
beschrieben [8].
Die dermalen und ossären Veränderungen können in
unterschiedlichem Ausmaß auftreten. So unterschieden Touraine, Solente
und Golé eine vollständige (Pachydermie und Periostose) von
einer unvollständigen Form (Knochenveränderungen ohne
Pachydermie) sowie einer forme fruste (Pachydermie ohne
Knochenveränderungen) [6].
Entsprechend weiterer klinischer Manifestationen schlugen Matucci-Cernic et al.
1991 drei Haupt- und neun Nebendiagnosekriterien vor [10]: Während
Trommelschlägelfinger und Periostose in ihrer Studie die
häufigsten Manifestationen darstellten, ist eine Pachydermie,
insbesondere das Vollbild mit ausgeprägter Faltenbildung (cutis
verticis gyrata), seltener. Insbesondere Trommelschlägelfinger
traten auch bei Verwandten von Patienten mit PDP gehäuft auf.
Nebenkriterien sind Seborrhoe, Follikulitis, Hyperhidrose, Arthrose oder
Arthralgie, Akroosteolyse, Magenulcera und/oder Gastritis,
neurovegetative Symptome (flushing, blanching), hypertrophe
Gastropathie und cutis verticis gyrata.
Wegweisend in der Diagnosestellung – wie auch unser Fall demonstriert
– sind die klinischen Hauptsymptome Trommelschlägelfinger,
Pachydermie und Periostose. Kein einzelnes Symptom für sich ist obligat.
Weitere, jedoch unspezifischere (Neben-)Symptome können hinzukommen. Das
klinische Erscheinungsbild der Erkrankung ist daher entsprechend
vielfältig. Neben Anamnese, Klinik und körperlicher Untersuchung
erbringt die Bildgebung den Nachweis der Periostose. Laborchemische
Entzündungsparameter können unauffällig oder gering
erhöht sein. In Einzelfällen sind arthritische Verlaufsformen
mit signifikant erhöhten Entzündungsparamtern beschrieben [11]. Die bekannten immunologischen
Parameter sind unauffällig. Die exakte Diagnose der Erkrankung liefert
ggf. die molekulargenetische Untersuchung von HPGD respektive SLCO2A1. Als Folge
dieser Gendefekte sind erhöhte Spiegel von Prostaglandin E2 in Serum und
Urin von Patienten mit PDP dokumentiert [1]
[2].
Differenzialdiagnosen
Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung mit varianter Klinik und teils unklarer
Pathogenese kommt dem Ausschluss weit häufigerer Differenzialdiagnosen
eine wichtige Bedeutung zu [12]. Hier sind
v. a. die bekannten sekundären Formen der hypertrophen Osteoarthropathie
zu nennen. Auch sie gehen mit Trommelschlägelfinger, Arthralgien,
neurovegetativen Symptomen sowie periostalen Veränderungen einher und
sind Folge häufig schwerer pulmonaler, kardialer, hepatischer
Grunderkrankungen [12]. Auch isoliert
können Trommelschlägelfinger eine sekundäre
Manifestation einer Vielzahl etwa neoplastischer oder
chronisch-entzündlicher Erkrankungen sein [12]. Eine weitere Differenzialdiagnose
stellt die Akromegalie dar. Neben physiognomischen Ähnlichkeiten (etwa
Vorwölbung der Stirn) sind Arthralgien, Hyperhidrose und Seborrhoe
beiden Erkrankungen gemein. Auch lassen die bei PDP auftretenden
Gelenkbeschwerden an Arthropathien im Kontext entzündlich-rheumatischer
Erkrankungen denken.
Eine besondere Differenzialdiagnose ist bei gastrointestinalen Beschwerden, die
bei Patienten mit PDP gehäuft vorkommen [10], in Erwägung zu ziehen. So wiesen 2015 Umeno et al.
bestimmte Mutationen des SLCO2A1-Gens auch als Ursache einer chronischen
Enteropathie nach (chronic enteropathy associated with SLCO2A1 (CEAS))
[13]. Kennzeichnend hierfür
sind Ulzerationen des Dünndarms, Anämie und
Hypoalbuminämie. Auch sind Patienten beschrieben, bei denen sowohl eine
PDP als auch eine CEAS vorliegen [13]
[14]. Während die CEAS
gehäuft bei Frauen auftritt, betriff die PDP (sowie die Kombination mit
CEAS) vorwiegend männliche Patienten. Dies macht den Gedanken plausibel,
dass geschlechtsspezifische genetische oder hormonelle Faktoren eine wesentliche
Rolle bei der Manifestation dieser Erkrankungen spielen [13]. Auch in dem von uns vorgestellten Fall
bestanden anamnestisch rezidivierende Episoden gastrointestinaler Beschwerden
sowie eine Anämie und Hypoalbuminämie. Wegen des Fehlens
gastrointestinaler Beschwerden während des stationären
Aufenthalts war zu jenem Zeitpunkt auf eine endoskopische Diagnostik verzichtet
worden.
Therapie
Eine spezifische Therapie der PDP ist nicht bekannt. Bei unserem Patienten war
der Blepharoptose ophthalmologischerseits mit einer operativen Therapie begegnet
worden. Bei muskulo-skelettalen Beschwerden erscheinen physikalische und
physiotherapeutische Maßnahmen sinnvoll. Die Wirksamkeit der bei unserem
Patienten durchgeführten intraartikulären Injektionstherapie mit
Triamcinolonhexacetonid war von kurzer Dauer. Es erfolgte die Gabe von
hochdosiertem Celecoxib (2×200mg). Allgemeine Erwähnung in der
Literatur findet die symptomatische Therapie mit Korticosteroiden und Colchicin
[5], wobei entsprechende Studien
unseres Wissens fehlen. Eine Studie von Yuan et al. mit kleiner Fallzahl
(n=27) zeigte einen positiven Effekt von Etoricoxib auf Prostaglandin
E2-Spiegel, Arthralgie, Pachydermie und Trommelschlägelfinger [15]. In Einzelfällen ist ein
positiver Effekt von oralem Aescin, Zoledronat sowie arthroskopischer
Synovektomie beschrieben [16]. Ebenfalls
in Einzelfällen ist die Gabe von Methotrexat oder Infliximab als wirksam
berichtet worden [11]
[17].
Konklusion
Die Pachydermoperiostose ist eine sehr seltene hereditäre Erkrankung. Die
Kenntnis der 3 charakteristischen Symptome Pachydermie, Periostose und
Trommelschlägelfinger ist wegweisend in der Diagnosefindung.
Ausschlussdiagnostik und genetische Untersuchung sichern die Diagnose.
Differenzialdiagnostisch sind v. a. die häufigeren und
vielfältigen Formen der sekundären hypertrophen
Osteoarthropathie (etwa bei kardialen, pulmonalen oder hepatischen
Grunderkrankungen) sowie eine Akromegalie abzugrenzen. Darüber hinaus
mag die Erkrankung auch eine seltene Differenzialdiagnose zu den
häufigen Formen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen
darstellen. Therapeutische Optionen beschränken sich im Wesentlichen auf
symptomatische Maßnahmen.
