Kriterien-basierte Bildgebung und Responsebeurteilung bei Lymphomen 20 Jahre nach Cheson: Was gibt es Neues?

Zusammenfassung

Hintergrund Der schnelle Fortschritt in der onkologischen Forschung bedingt eine Vielzahl neuer wissenschaftlicher Publikationen. Dieser Beitrag möchte daher einen Überblick über den aktuellen Wissensstand bezüglich der Kriterien-basierten Bildgebung und Responsebeurteilung bei Lymphomen liefern. So sind gemeinsame Kriterien in der Auswertung von Daten, insbesondere der bildgebenden Responseevaluation, für die Vergleichbarkeit der Studien essenziell. Während Kriterien-basierte Klassifikationen für solide Tumoren bereits länger etabliert sind, gibt es nun zunehmend auch Klassifikationen für Lymphomerkrankungen. Als Ziel dieser Übersichtsarbeit soll die Entwicklung der Kriterien-basierten Auswertung von Lymphomerkrankungen mit besonderem Schwerpunkt auf die Bildgebung bis hin zu den derzeit gültigen Leitlinien beschrieben werden.

Methode Die Literaturrecherche erfolgte in PubMed in den Sprachen Englisch und Deutsch. Dieser Übersichtsartikel enthält die wichtigsten Kriterien-basierten Responseevaluationen von Lymphomerkrankungen, die von Januar 1999 bis Juli 2019 publiziert wurden.

Ergebnisse und Schlussfolgerung Es gibt aktuell 2 Klassifikationen zur Evaluation des Therapieansprechens von Lymphomerkrankungen: Die seit 20 Jahren stetig weiterentwickelte, insbesondere dem technischen Fortschritt angepasste Lugano-Klassifikation sowie die Auswertmethode RECIL (Response Evaluation Criteria In Lymphoma), die sich an der bereits für solide Tumoren etablierten RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)-Klassifikation orientiert. Die wesentlichen Bestandteile beider Klassifikationen sind die anatomische Messung von Lymphommanifestationen in der Bildgebung und die Messung der metabolischen Response des Tumorgewebes durch die Positronen-Emissions-Tomografie (PET/CT).

Kernaussagen: 

• Standardisierte Kriterien-basierte Responsebeurteilungen sind zur objektiven und vergleichbaren Auswertung der Wirksamkeit neuer Medikamente zur Behandlung von Lymphomerkrankungen essenziell.

• Mit der neuesten Klassifikation nach RECIL wurde die Therapiebeurteilung deutlich vereinfacht und eine bessere Vergleichbarkeit zur Therapiebeurteilung von soliden Tumoren nach RECIST hergestellt.

• Weitere Studien werden zeigen, welche der Klassifikationen in welchem Studiensetting am besten geeignet ist.

Zitierweise

• Skusa C, Weber M, Böttcher S et al. Criteria-Based Imaging and Response Evaluation of Lymphoma 20 Years After Cheson: What is New?. Fortschr Röntgenstr 2020; 192: 657 – 668

Key words

lymphoma - CT - PET-CT - staging

Einleitung

Die Therapie der Lymphome unterliegt ständigen Fortschritten. Neue Therapieansätze nutzen unter anderem Antikörper, Immuntherapeutika oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugate. Um jedem Patienten die optimale Behandlung anbieten zu können, ist ein individueller Therapieansatz erforderlich [1]. Bei der Beurteilung der Wirksamkeit neuer Therapeutika ist neben klinischen Parametern häufig die onkologische Bildgebung entscheidend. Die Kriterien-basierte Auswertung der Bildgebung soll eine objektive, standardisierte, vergleichbare und einheitliche Beurteilung während und nach der Behandlung gewährleisten. Dieser Übersichtsartikel legt die Entwicklung bis hin zum aktuellen Stand der Verlaufsbeurteilung der Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome dar. Eine besondere Bedeutung gewinnt die Integration von standardisierter morphologischer Bildgebung mit metabolischem Ansprechen (PET/CT) und hochempfindlichen Methoden zum Nachweis residueller Zellen in Blut und Knochenmark (minimale Resterkrankung, minimal residual disease, MRD). Insgesamt ist ein Trend von rein Experten-basierten Konsensus-Kriterien hin zu Kriterien zu verzeichnen, die auf Studiendaten beruhen.

Cheson-Kriterien (IWG-Kriterien) [2]

Während es für die Hodgkin-Lymphome (HL) bereits seit 1989 eine aus einem Expertengremium hervorgegangene Klassifikation gibt [3], war die erste allgemein anerkannte standardisierte Klassifikation von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) die durch Cheson et al. publizierte International Working Group (IWG)-Klassifikation. Hierbei standen anatomische Abmessungen der Lymphommanifestationen im Vordergrund [2].

Für die Gesamt-Responsebeurteilung werden in der Cheson-Klassifikation neben den radiologischen Kriterien auch klinische und laborchemische Kriterien sowie Ergebnisse der Knochenmarkbiopsie berücksichtigt. Als bildgebende Untersuchungsmodalität der Wahl wird die Computertomografie (CT) empfohlen. Dabei wird die Durchführung einer CT von Thorax, Abdomen und Becken empfohlen. In der klinischen Anwendung wird regelhaft auch eine Hals-CT durchgeführt, obwohl diese Untersuchung in der Originalpublikation nicht gefordert wurde. Zur radiologischen Beurteilung und entsprechenden Klassifikation sind folgende Größen relevant ([Abb. 1]):

Abb. 1 Schematische Darstellung der anatomischen Parameter. Im abgebildeten Beispiel wurden insgesamt 3 „dominante“ nodale Manifestationen für die Ermittlung des SPD gewählt. Dies entspricht somit der Summe aller grünen Rechtecke.

• Längsachsendurchmesser (LAD)/Great Transverse Diameter (GTD): Größte Läsionsausdehnung im transversalen Schnittbild.

• Kurzachsendurchmesser (KAD)/Short Axis Diameter (SAD): Kürzeste Läsionsausdehnung im transversalen Schnittbild, orthogonal zum LAD. Ein Lymphknoten > 1 cm im KAD gilt als suspekt [4] [5] [6] [7] [8].

• Summe der Produkte der orthogonalen Durchmesser (SPD)/Sum of the Product of the Diameters (SPD): Hierfür wird von maximal 6 „dominanten“ nodalen Manifestationen jeweils das Produkt von LAD und KAD gebildet. Anschließend werden diese Produkte aufsummiert. Die ausgewählten Läsionen sollen möglichst verteilt im Körper liegen und es soll, soweit vorhanden, jeweils mindestens 1 Läsion aus Retroperitoneum und Mediastinum gewählt werden. Läsionen in anderen Organen außer Leber und Milz können zwar erfasst, nicht jedoch als dominante Läsion vermessen werden.

Bei jeder Verlaufsbildgebung wird eine Einteilung in eine der 6 Responsekategorien vorgenommen. Hierfür wesentlich sind neben SPD und dem etwaigen Auftreten neuer Läsionen auch klinische Parameter. Charakteristisch für die erste Cheson-Klassifikation ist, dass die Größe von Milz und Leber lediglich über die klinische Untersuchung und nicht über die Bildgebung zu bestimmen war. Eine Besonderheit ist die Complete Response unconfirmed (CRu). Die einzelnen Responsekategorien der Cheson-Klassifikation finden sich in [Tab. 1].

Tab. 1 Responsebeurteilung nach den International-Working-Group (IWG)-Kriterien (Cheson-Klassifikation).

	CR	CRu	PR	SD	RD nach CR/CRu	PD
Allgemein	Verschwinden sämtlicher radiologischer Zeichen der Erkrankung		keine neuen Läsionen	Reduktion < PR, Kriterien von PD sind nicht erfüllt	neue Läsionen vorhanden	neue Läsionen vorhanden
Lymphknoten	vorher > 1,5 cm zu ≤ 1,5 cm LAD vorher > 1,0 cm u. ≤ 1,5 cm zu ≤ 1,0 cm LAD oder Reduktion der SPD > 75 %	LK > 1,5 cm LAD trotz Reduktion der SPD > 75 % Separation nodaler Massen mit Reduktion der SPD > 75 %	Reduktion der SPD ≥ 50 % der 6 dominantesten LK oder nodalen Massen keine Größenzunahme anderer LK		Zunahme des LAD ≥ 50 % eines Bestands-LK > 1,0 cm KAD oder Zunahme der SPD ≥ 50 % bei mehreren LK/nodalen Massen	Zunahme der SPD ≥ 50 % der Zielläsionen
extranodale Manifestation	Milz normal groß und läsionsfrei sonstige prätherapeutisch vergrößerte Organe sind wieder normal groß		keine Größenzunahme von Leber und Milz Reduktion der SPD ≥ 50 % der Läsionen in Milz und Leber

CR = Complete Response; CRu = Complete Response unconfirmed; PR = Partial Response; SD = Stable Disease; RD = Relapsed Disease; PD = Progressive Disease; LK = Lymphknoten; LAD = Längsachsendurchmesser; SPD = Summe der Produkte der orthogonalen Durchmesser.

Revised Cheson-Kriterien [9]

Eine wesentliche Revision der Cheson-Kriterien wurde 2007 mit den Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma publiziert. [9] Dabei wurde vor allem der technische Fortschritt im Feld der Hybridbildgebung berücksichtigt. Wesentliche Neuerungen waren:

• Die Therapie der Hodgkin-Lymphome wird nun ebenfalls nach den Cheson-Kriterien evaluiert. Bisher war die Klassifikation nach Lister et al. erfolgt [3].

• Wegfall der Kategorie „Complete Response unconfirmed“ (CRu).

• Integration der ¹⁸F-FDG-PET bzw. PET/CT in die Kriterien als funktionell-metabolischer Teil der Bildgebung.

Lymphome sollten allerdings nur dann einer PET-Untersuchung unterzogen werden, wenn diese eine ausreichende Avidität für ¹⁸F-FDG aufweisen. Bekannte PET-avide Lymphome sind das diffuse großzellige B-Zell- (DLBCL), Hodgkin- (HL), follikuläre (FL) und Mantelzell-Lymphom (MCL), während beispielsweise die chronische lymphatische Leukämie (CLL) zu den Lymphomen mit nur geringer FDG-Aufnahme gehört. Bei anderen Non-Hodgkin-Lymphomen ist die FDG-Aufnahme variabel oder bisher schlecht untersucht. Die Beurteilung des PET-Scans erfolgt rein visuell qualitativ in die Kategorie positiv oder negativ. Der PET-Scan wird als positiv gewertet, wenn die fokale oder diffuse Aufnahme von ¹⁸F-FDG über der Hintergrundaktivität in einer Lokalisation liegt, die sich rein anatomisch/physiologisch allein nicht erklären lässt.

Bei FDG-aviden Lymphomen wird die CR erreicht, wenn die posttherapeutischen Residuen PET-negativ sind – unabhängig ihrer Größe. Bei Patienten ohne prätherapeutische PET/CT ist ähnlich zu den Cheson-Kriterien die Größe der Lymphknoten entscheidend. Ausgangsläsionen > 1,5 cm LAD müssen nach der Therapie ≤ 1,5 cm LAD aufweisen. Lymphknoten mit einem LAD 1,1–1,5 cm und KAD > 1,0 cm müssen nach der Therapie einen KAD von ≤ 1,0 cm aufweisen. Milz und Leber müssen (wieder) normal groß sein und die Milz darf keine Läsionen (mehr) aufweisen. Auch in den revidierten Cheson-Kriterien findet neben den bildmorphologischen Kriterien der Knochenmarkbefund Berücksichtigung. Dadurch kann trotz radiologischer CR-Klassifikation das Therapieansprechen gegebenenfalls trotzdem als PR eingestuft werden, sofern entsprechende morphologische Veränderungen im Knochenmarkbefund beschrieben werden. Die weiteren Kategorien sind in [Tab. 2] zusammengefasst.

Tab. 2 Responseklassifikation nach den Revised Response-Criteria for Malignant Lymphoma (Revised Cheson).

	CR	PR	SD	PD
CT	LK > 1,5 cm zu ≤ 1,5 cm LAD LK > 1,0 cm u. ≤ 1,5 cm LAD und > 1,0 cm KAD zu ≤ 1,0 cm KAD Milz/Leber:  Milz und Leber normal groß und läsionsfrei	Reduktion der SPD ≥ 50 % der max. 6 dominantesten LK keine Zunahme anderer Läsionen u. keine neuen Läsionen Milz/Leber:  Reduktion der SPD ≥ 50 % bei mehreren Läsionen Reduktion des LAD ≥ 50 % bei solitären Läsionen keine Größenzunahme	keine Größenveränderung von Bestandläsionen	Erfüllung mind. 1 Kriteriums:  neue Läsionen > 1,5 cm achsenunabhängig Zunahme der SPD ≥ 50 % der Bestandsläsionen bei KAD > 1,0 cm: Zunahme des LAD ≥ 50 % bei KAD ≤ 1,0 cm: Zunahme des LAD ≥ 50 % auf eine Mindestgröße von > 1,5 cm × 1,5 cm oder LAD > 1,5 cm Zunahme der SPD > 50 % der Milz-/Leberläsionen
PET bei FDG-aviden oder PET(+)-Lymphomen	negativ ohne Größenbeschränkung	positive Bestandsläsion/en	positive Bestandsläsion/en u. keine neuen Läsionen	positiv

CR = Complete Response; PR = Partial Response; SD = Stable Disease; PD = Progressive Disease; LK = Lymphknoten; LAD = Längsachsendurchmesser; KAD = Kurzachsendurchmesser; SPD = Summe der Produkte der orthogonalen Durchmesser; FDG = Fluordesoxyglucose; PET = Positronen-Emissions-Tomografie.

Lugano-Klassifikation [10] [11]

Eine weitere Revision der Cheson-Kriterien wurde 2014 publiziert [10]. Diese ist die derzeit weit verbreitete „Lugano“-Klassifikation des Therapieansprechens bei Lymphomen. Die wichtigsten Neuerungen für die Bildgebung waren:

• Ersatz der dichotomen PET-Auswertung durch die Deauville-5-Punkte-Skala (5-PS) und

• Einführung des Interim-PET-Scans während der Therapie.

Die 5-PS ist eine rein visuell qualitative Bewertung, die eine differenziertere Einteilung in die entsprechenden Punkte als die bisherige Auswertung des FDG-Uptakes ermöglicht. In der [Tab. 3] sind die Kriterien für die 5-PS zusammengefasst [12] [13] [14].

Tab. 3 Deauville-5-Punkte-Skala (5-PS).

Score	Kriterium
1	keine 18F-FDG-Aufnahme
2	Aufnahme ≤ Mediastinum
3	Aufnahme > Mediastinum und ≤ Leber
4	Aufnahme mäßig über Leberniveau
5	Aufnahme deutlich über Leberniveau und/oder neue Läsion/en
X	neue/r Aufnahmebereich/e, höchstwahrscheinlich nicht zum Lymphom zugehörig

FDG = Fluordesoxyglucose.

Die Interim-PET-Untersuchung ermöglicht es teilweise, die Therapie früher anzupassen. So kann einerseits früher auf Non-Responder reagiert werden, um entsprechend eine Therapieeskalation einzuleiten, oder andererseits bei frühem Ansprechen die Therapie zu deeskalieren, um damit die Toxizität und Folgeerkrankungen zu minimieren [15] [16] [17] [18]. Dieses Konzept konnte die Deutsche-Hodgkin-Lymphom-Studiengruppe in der HD18-Studie kürzlich überzeugend belegen: Eine Therapiedeeskalation anhand der Interim-PET führte durch geringere Toxizität zu insgesamt besserem Überleben [19]. In der rezent publizierten PETAL-Studie wurde die prognostische Bedeutung der Interim-PET auch für diffuse großzellige B-Zell-Lymphome überzeugend belegt, wenn auch ein Versuch einer Therapieeskalation mit einem aggressiveren Protokoll für PET-positive Patienten nicht erfolgreich war [20]. Studien konnten die Vorteile der 5-PS gegenüber der zuvor empfohlenen dichotomen PET-Auswertung bestätigen [21] [22] [23].

In der anatomischen Beurteilung wird das „Product of the Perpendicular Diameters“ (PPD) als neuer Begriff eingeführt. Dabei handelt es sich um das Produkt der orthogonalen Durchmesser, also das Produkt aus LAD und KAD. Während sich das PPD auf eine einzelne Läsion bezieht, stellt die SPD die Summe mehrerer PPD dar. Bei Größenzunahme des PPD einer einzelnen Läsion konnte dies bisher in den vorhergehenden Klassifikationen durch die fehlende oder geringere Größenzunahme der anderen Läsionen in der Summe, der SPD, kompensiert werden. Das PPD ist von besonderer Bedeutung für die Klassifikation der PD. Nun kann bereits der einzelne Größenprogress einer Läsion um ≥ 50 % im PPD zur Klassifikation als Progress führen. Für die Kategorie-Zuweisung in SD oder PR ist weiterhin die Veränderung der SPD der entscheidende Parameter.

Es werden weiterhin maximal 6 dominante Läsionen ausgemessen. Nach Möglichkeit sollen eine retroperitoneale und eine mediastinale Läsion enthalten sein. Die Definition (extra-) nodaler Läsionen wurde vereinfacht. Nodale Läsionen ab einem Durchmesser von > 1,5 cm und extranodale Läsionen > 1,0 cm gelten nun achsenunabhängig als messbar. Als Neuerung ist ein KAD von > 1,0 cm nicht mehr Voraussetzung für die Definition einer messbaren Läsion.

Die Vergrößerung der Milz wurde genauer definiert. Eine Milzbeteiligung besteht per definitionem ab einem vertikalen Durchmesser > 13,0 cm. Betrachtet wird während und nach der Therapie die prozentuale Änderung der Milzvergrößerung. Eine Abnahme des über dem Grenzwert von 13 cm liegenden vertikalen Milzdurchmessers um > 50 % wird als PR klassifiziert. Eine Milz mit 18 cm vertikalem Durchmesser liegt 5 cm über der Normgröße (5 cm = absolute Milzvergrößerung). Eine Abnahme des Milzdurchmessers nach Therapie auf 15 cm bedeutet somit eine Reduktion der Milzvergrößerung um 60 % (3 cm/5cm*100), entsprechend einer PR. Wichtig ist hierbei, dass stets nur die Milzvergrößerung über dem Grenzwert von 13 cm betrachtet wird. Würde die Milzvergrößerung nur von 18 cm auf 16 cm zurückgehen, kann der Patient bei einer Reduktion der Milzvergrößerung um 40 % (2 cm/5 cm*100) bestenfalls als SD klassifiziert werden.

Etwas anders gehandhabt werden die zuvor vermessenen Lymphknotenkonglomerate (engl. bulk), die sich im Laufe der Therapie teilen. Hier werden nun die PPD der Einzelläsionen gebildet. Diese geteilten Einzelläsionen sind im weiteren Verlauf auch Teil der SPD, auch wenn dies heißt, dass die maximale Anzahl von 6 danach überschritten ist [11]. Die Responsekriterien nach Lugano sind in [Tab. 4] zusammengefasst.

Tab. 4 Responseklassifikation nach Lugano.

	CR	PR	SD	PD
CT: radiologische Response	Erfüllung aller Kriterien:  keine neuen Läsionen Reduktion ≤ 1,5 cm LAD der Zielläsionen keine extranodale Manifestation Milz/Leber:  Milz und Leber normal groß neue Läsionen: keine	Reduktion der SPD der max. 6 messbaren Zielläsionen (nodal/extranodal) ≥ 50 % zu kleine/nicht messbare Läsionen werden mit einer Größe von 0,5 × 0,5 cm angenommen nicht sichtbare Läsionen werden mit 0 × 0 cm angenommen Milz/Leber:  Längenreduktion > 50 % der Milzvergrößerung neue Läsionen: keine	Reduktion der SPD der max. 6 messbaren Zielläsionen (nodal/extranodal) < 50 % Kriterien für PD werden nicht erfüllt neue Läsionen: keine	Erfüllung mind. 1 Kriteriums:  abnorme LK müssen folgende Kriterien erfüllen: LAD > 1,5 cm und Zunahme eines PPD ≥ 50 % und Zunahme des LAD oder KAD um 0,5 cm bei ≤ 2,0 cm 1,0 cm bei > 2,0 cm Milz/Leber:  bei bestehender Splenomegalie: Zunahme der Milzvergrößerung > 50 % bei neu aufgetretener Splenomegalie: Zunahme der Milzlänge ≥ 2,0 cm zur Ausgangsbasis neue Läsionen:  Wiederauftreten bereits in den Normbereich zurückgekehrter Läsionen oder neue nodale Läsion > 1,5 cm achsenunabhängig oder neue extranodale Läsionen > 1,0 cm achsenunabhängig bzw. ≤ 1,0 cm bei eindeutiger Zuordnung zum Lymphom
PET/CT: metabolische Response	Score 1/2/3 nach 5-PS ohne Residuen neue Läsionen: keine	Score 4/5 nach 5-PS mit reduzierter 18F-FDG-Aufnahme zur Ausgangsbasis und residuale LK jeglicher Größe neue Läsionen: keine	Score 4/5 nach 5-PS neue Läsionen: keine	Score 4/5 nach 5-PS mit Zunahme der 18F-FDG-Aufnahme zur Ausgangsbasis neue Läsionen: neue 18F-FDG-avide Lymphom-typische Läsionen

CR = Complete Response; PR = Partial Response; SD Stable Disease; PD = Progressive Disease; LK = Lymphknoten; LAD = Längsachsendurchmesser; KAD = Kurzachsendurchmesser; SPD = Summe der Produkte der orthogonalen Durchmesser; PPD = Produkt der orthogonalen Durchmesser; FDG = Fluordesoxyglucose; PET = Positronen-Emissions-Tomografie; 5-PS = Deauville-5-Punkte-Skala.

Die Lugano-Klassifikation findet überwiegend Anwendung bei malignen Lymphomen mit nodaler Beteiligung. Grundsätzlich ist sie jedoch bei allen malignen Lymphomen, auch beim primär extranodalen diffus großzelligen B-Zell-Lymphom, anwendbar. Für ZNS-Lymphome gelten die von Abrey et al. publizierten Response-Criteria for Primary CNS-Lymphoma [24], für Lymphome vom MALT-Typ (Mucosa-Associated Lymphoid-Tissue) die European Society for Oncology (ESMO) Clinical Practice-Guidelines for diagnosis, treatment and follow up [25] und für kutane Lymphome die von Olsen et al. publizierten Clinical End Points and Response-Criteria in Mycosis-Fungoides and Sézary-Syndrome [26]. Die kürzlich publizierten Responsekriterien für die chronische lymphatische Leukämie orientieren sich ebenfalls an der Lugano-Klassifikation [27].

In [Abb. 2] ist die exemplarische Auswertung nach den Lugano-Kriterien dargestellt. Die Messparameter sowie die berechneten Größen zu dem Beispielbefund sind in [Tab. 5] dargestellt: Bei Abwesenheit von Milz- und Leberläsionen sind die anatomischen Maße der Target-Läsionen für die Responseklassifikation entscheidend. Die Abnahme der SPD um 82,3 % führt zur Kategorisierung des Therapieansprechens als PR.

Abb. 2 Computertomografie eines 40-jährigen Patienten mit Hodgkin-Lymphom. Auf der linken Seite sind die prätherapeutischen Aufnahmen (Baseline), auf der rechten Seite sind die Bilder nach Chemotherapie (Follow-up). Längsachsendurchmesser (LAD) orange. Kurzachsendurchmesser (KAD) blau. a, b LK mediastinal. c, d LK axillär rechts. e, f LK retroperitoneal.

Tab. 5 Berechnung der anatomischen Messgrößen für den Beispielfall aus [Abb. 2].

Target-Läsion	LAD in mm		KAD in mm		PPD in mm²		SPD in mm²
Baseline/Follow-up	Baseline	Follow-up	Baseline	Follow-up	Baseline	Follow-up	7047	1246
LK axillär rechts	43	18	28	10	1204	180
LK mediastinal	43	26	27	20	1161	520
LK retroperitoneal	30	13	24	8	720	104
LK supraklavikulär links	57	20	34	13	1938	260
LK zervikal rechts	46	14	44	13	2024	182
							–82,3 %

LK = Lymphknoten; LAD = Längsachsendurchmesser; KAD = Kurzachsendurchmesser; SPD = Summe der Produkte der orthogonalen Durchmesser.

LYRIC (Lymphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria) – Modifikation [28]

Aufgrund der zunehmenden Bedeutung von Biopharmazeutika in der Therapie von Lymphomerkrankungen wurde eine Erweiterung der Lugano-Klassifikation 2016 erforderlich [29]. Immunmodulierende Biopharmaka können vielfältigere Effekte bewirken als die klassische Therapie bestehend aus Chemo(immun)therapie. Insbesondere kann es zunächst zu einer Zunahme der Läsionen sowohl in Größe wie auch Anzahl vor dem eigentlichen Therapieansprechen kommen (sog. Pseudoprogress). Weiterhin kann ein metabolisches Flare-Phänomen in der ¹⁸F-FDG-PET, d. h. eine verstärkte Traceraufnahme im Rahmen des (guten) Therapieansprechens, auftreten. Das unbestimmte Ansprechen (Indeterminate Response, IR) findet nur in der Kategorie PD Anwendung. Sollten die IR-Kriterien bei Patienten mit der Kategorie PD nach Lugano erfüllt sein, kann die Therapie zunächst fortgesetzt werden. Eine bioptische Abklärung entsprechender Läsionen kann sinnvoll sein. Im Verlauf von 12 Wochen erfolgt eine erneute Bildgebung, um festzustellen, ob es sich um eine therapiebedingte transiente PD oder eine tatsächliche PD handelt [28]. In [Tab. 6] ist die Definition der Indeterminate Responsekategorien (IR) dargestellt und in [Tab. 7] die entsprechende Reevaluation der LYRIC-Modifikation im Intervall.

Tab. 6 LYRIC-Modifikation der Lugano-Klassifikation.

Indeterminate Response	Kriterium
IR 1	Zunahme der SPD der bis zu 6 messbaren Zielläsionen ≥ 50 % in den ersten 12 Wochen ohne klinische Verschlechterung
IR 2	Zunahme der SPD der bis zu 6 messbaren Zielläsionen < 50 % mit neuer/n Läsion/en oder Zunahme des PPD einer oder mehrerer Läsion/en ≥ 50 % zu einem beliebigen Zeitpunkt der Therapie
IR 3	Zunahme der 18F-FDG-Aufnahme einer oder mehrerer Läsion/en ohne durch eine Größenzunahme oder neue Läsion/en PD zu erfüllen

IR = Indeterminate Response; SPD = Summe der Produkte der orthogonalen Durchmesser; FDG = Fluordesoxyglucose.

Tab. 7 Reevaluation der LYRIC-Modifikation im Intervall.

	Objektive echte PD bei Erfüllung folgender Kriterien
nach IR 1	Vergleich der SPD bei Erfüllung IR 1 mit der aktuellen SPD: Zunahme der SPD ≥ 10 % und Zunahme ≥ 0,5 cm in beliebiger Achse bei einer oder mehreren Läsion/en ≤ 2,0 cm oder Zunahme ≥ 1,0 cm in beliebiger Achse bei einer oder mehreren Läsion/en > 2,0 cm
nach IR 2	neue Läsion/en werden (maximal 6) zur SPD hinzugefügt: Zunahme der neuen SPD ≥ 50 % über der SPD dieser Läsionen bei Nadir
nach IR 3	nur bei Auftreten neuer Läsion/en oder Größenzunahme bis zur Erfüllung PD

IR = Indeterminate Response; PD = Progressive Disease; SPD = Summe der Produkte der orthogonalen Durchmesser.

RECIL [30]

RECIL (Response Evaluation Criteria In Lymphoma) orientiert sich an der bestehenden Responsebeurteilung für solide Tumoren, RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) [31]. Eine eng verwandte Klassifikation des Therapieansprechens sowohl von Lymphomerkrankungen als auch von soliden Tumoren bietet den Vorteil einer besseren Vergleichbarkeit von neuen Wirkstoffen in Phase-I- und -II-Studien [32]. Die primäre Intention der RECIL-Klassifikation liegt in der Vereinfachung der Lugano-Klassifikation für Lymphomerkrankungen. Dazu wurde die neue unidimensionale Messung mit der bisherigen 2-dimensionalen Messung nach der Lugano-Klassifikation statistisch verglichen. Als Ergebnis dieser Untersuchung findet nur noch der Parameter LAD als anatomische Messgröße in die Responsekategorien nach RECIL Einzug. Weiterhin wurde gezeigt, dass die Auswahl von maximal 3 Zielläsionen anstelle von bis zu 6 dominanten Lymphknoten in Lugano ebenfalls eine vergleichbare Zuordnung der Patienten zur identischen Responsekategorie zeigt. Das Ergebnis der PET/CT wurde in der RECIL-Untersuchung nicht berücksichtigt und findet daher unverändert zur Lugano-Version Einfluss in die Klassifikation [30]. In RECIL werden die sogenannten Zielläsionen (target lesion) klar definiert (LAD ≥ 1,5 cm), unabhängig von ihrer nodalen oder extranodalen Lage. Neu hinzu kommt die Responsekategorie Minor-Response. Wesentliche Unterscheidungsmerkmale zur Lugano-Klassifikation sind in [Tab. 8] zusammengefasst.

Tab. 8 Vergleich der Responseklassifikationen nach Lugano und RECIL.

	Lugano-Klassifikation	RECIL-Klassifikation
anatomische Messung	2-dimensional	1-dimensional
Definition Zielläsion	nodal: LAD > 1,5 cm extranodal: LAD > 1 cm	nodal/extranodal: LAD ≥ 1,5 cm
Anzahl Zielläsionen	maximal 6	maximal 3
Anzahl Responsekategorien	4	5
SD-Bereich	–50 % bis + 50 % (Flächenberechnung)	–10 % bis + 20 % (Diameterberechnung)

SD = Stable Disease; RECIL = Response Evaluation Criteria in Lymphoma; LAD = Längsachsendurchmesser.

Als wesentliche anatomische Messgröße wird die Summe der längsten Durchmesser der Zielläsionen gebildet (Sum of Longest Diameter = SLD). LK können als Zielläsion ausgewählt werden, wenn der LAD ≥ 1,5 cm ist. LK in besonders schmaler, elongierter Form sollten nicht als Zielläsion ausgewählt werden. Extranodale Läsionen können dann als Zielläsion ausgewählt werden, wenn sie eine Weichteilkomponente aufweisen und reproduzierbar messbar einen LAD von ≥ 1,5 cm aufweisen.

Die Bedingungen für die CR wurden im Vergleich zur Lugano-Klassifikation weiter verschärft. So müssen alle definierten Zielläsionen posttherapeutisch einen LAD < 1,0 cm aufweisen, wohingegen bisher eine Reduktion des LAD auf ≤ 1,5 cm ausreichend war nach Lugano.

Die PET/CT wird weiterhin für FDG-avide Lymphome empfohlen. Die Auswertung erfolgt weiterhin nach der Deauville-5-PS. Weiterhin bleibt die Bedeutung der Knochenmarkbiopsie für entsprechende Lymphomerkrankungen bestehen. Die Responsebeurteilung ist in [Tab. 9] zusammengefasst.

Tab. 9 Responseklassifikation nach RECIL.

	CR	PR	MR	SD	PD
CT	komplettes Verschwinden aller Zielläsionen und LK mit LAD < 1,0 cm	≥ 30 % Abnahme der SLD der Zielläsionen, aber CR nicht erfüllt	≥ 10 % Abnahme der SLD der Zielläsionen, aber PR nicht erfüllt	< 10 % Abnahme oder ≤ 20 % Zunahme der SLD der Zielläsionen	> 20 % Zunahme der SLD der Zielläsionen (für kleine LK mit Ausgangswert < 1,5 cm gilt mind. Zunahme um 0,5 cm und LAD > 1,5 cm)
PET/CT	≥ 30 % Abnahme der SLD der Zielläsionen bei Score 1/2/3 nach 5-PS	Score 4/5 nach 5-PS	jeder Score	jeder Score	jeder Score
neue Läsionen	keine	keine	keine	keine	keine oder vorhanden

RECIL = Response Evaluation Criteria in Lymphoma; CR = Complete Response; PR = Partial Response; MR = Minor-Response; SD = Stable Disease; PD = Progressive Disease; LK = Lymphknoten; LAD = Längsachsendurchmesser; SLD = Summe der längsten Durchmesser der Zielläsionen; PET = Positronen-Emissions-Tomografie; 5-PS = Deauville-5-Punkte-Skala.

Während für immunmodulatorische Therapeutika die Lugano-Klassifikation die LYRIC-Erweiterung erhielt, wird für die RECIL-Klassifikation empfohlen, dass die PD in 2 konsekutiven bildgebenden Untersuchungen im Zeitintervall bestätigt werden muss.

Gemessene Lymphknotenkonglomerate, die sich im Laufe der Therapie teilen, werden analog, wie in der Lugano-Klassifikation beschrieben, behandelt. Dabei wird in den Kontrolluntersuchungen der SLD der neuen Einzelläsionen gebildet. Ebenso wird die Milzgröße in vertikaler Länge entsprechend der Lugano-Klassifikation gemessen, wobei die Normgröße mit < 13 cm bestehen bleibt [30].

Exemplarisch soll auch die Klassifikation nach RECIL am Patientenfall in [Abb. 2] durchgeführt werden. Dazu werden maximal 3 Zielläsionen gewählt (Bedingung ≥ 1,5 cm). Es seien hierfür die größten LK aus verschiedenen anatomischen Lymphknotenstationen repräsentativ ausgewählt: LK supraklavikulär links ([Abb. 2 g, h]) mit einem LAD von 57 mm, LK zervikal rechts ([Abb. 2i, j]) mit einem LAD von 46 mm und LK mediastinal ([Abb. 2a, b]) mit einem LAD von 43 mm. Die Summe der LAD in der Baseline beträgt 146 mm (= SLD). Im Follow-up beträgt die SLD nur noch 60 mm; dies ergibt eine Abnahme der SLD um 58,9 %. Da das Kriterium des Erreichens eines LAD < 1,0 cm bei allen Zielläsionen nicht gelingt, allerdings die Abnahme der SLD ≥ 30 % ist, wird der Patient auch nach der RECIL-Klassifikation als PR eingestuft.

Diskussion

Während in der ersten Klassifikation nach Cheson (IWG-Kriterien) allein anatomische Messgrößen verwendet wurden, wurde bereits in der Revised-Cheson-Klassifikation die funktionell-metabolische Bildgebung in Form der PET/CT mit einbezogen. Hierbei erfolgte die Bewertung allerdings nur als positiv oder negativ. Die dichotome PET-Auswertung wurde in der darauffolgenden Lugano-Klassifikation durch die Deauville-5-Punkte-Skala abgelöst. Durch die LYRIC-Erweiterung wurde der Einsatz neuer Therapeutika und deren mögliche transiente Effekte, wie die Pseudoprogression und vermehrte metabolische Aktivität im PET/CT, berücksichtigt. Die neueste RECIL-Klassifikation orientiert sich an der Lugano-Klassifikation, versucht deren Anwendung jedoch deutlich zu vereinfachen und an die für solide Tumoren etablierte RECIST-Auswertung anzupassen. So wird durch Studien belegt, dass trotz Anwendung vereinfachter Parameter, wie z. B. die 1-dimensionale Messung von Zielläsionen, eine vergleichbare Responseklassifikation wie bei der Lugano-Klassifikation erreicht werden konnte [30]. Ergänzt wurde zudem die Responsekategorie „Minor-Response“.

Ein zentrales Problem in der bildgebenden Auswertung von Lymphomen ist der Umgang mit Residuen nach Therapie. Lymphknoten verschwinden auch bei einer CR nicht vollständig. Zudem können ein fibrotischer Umbau, eine Entzündung oder auch Nekrose trotz Tumorfreiheit den ursprünglichen Lymphknoten an Größe zunehmen lassen [34]. Außerdem gilt es zu beachten, dass die Response des Tumorstromas deutlich verzögert auftritt und somit bei einer frühzeitigen Responseevaluation noch nicht abgeschlossen ist, zumal desmale Anteile häufig auch persistieren können. Diese Veränderungen sind bildmorphologisch nicht immer klar von LK mit vitalen Tumorzellen abgrenzbar [35]. So kommt es dazu, dass zunehmend mehr nicht bildmorphologische Parameter ebenfalls zur Prognoseevaluation hinzugezogen werden. In einer Analyse von Patienten der German-CLL-Study-Group konnte die Rolle des MRD-Status näher untersucht werden. Bei negativem MRD-Status konnte zwischen CR-Patienten und PR-Patienten mit residueller Splenomegalie kein Unterschied im Rezidiv-freien Überleben gezeigt werden. Wohingegen jedoch MRD-negative PR-Patienten mit residuellen Lymphknoten im Rezidiv-freien Überleben unterlegen waren [36]. Es bleibt davon auszugehen, dass weitere nicht bildmorphologische Parameter in die Responseevaluation einfließen und somit deren Genauigkeit steigern werden.

Die Anwendung standardisierter Kriterien beinhaltet neben vielen Vorteilen auch eine Reihe von Fehlerquellen. Verschiedene Untersucher zu verschiedenen Zeitpunkten im Therapieverlauf können Messfehler verursachen, welche zur falschen Kategorisierung führen können. Studien konnten beispielsweise für RECIST zeigen, dass die Interobserver-Variabilität deutlich größer ist als die Intraobserver-Variabilität [37]. Dies bedeutet, dass die mehrfache Auswertung durch 1 Radiologen weniger Ungenauigkeiten aufweist als durch verschiedene Radiologen. Durch technischen Fortschritt und insbesondere besserer Bildauflösung sind die Messdifferenzen insgesamt zurückgegangen [38]. Trotzdem sollten nach Möglichkeit in Studien Untersucher den Patienten zugeteilt werden und diese konstant halten, um zumindest die Interobserver-Variabilität zu umgehen. Studien konnten inzwischen zeigen, dass die semiautomatische Messung zur Responseevaluation bei Lymphomen signifikant präziser war als die manuelle Messmethode [39] [40].

Auch wenn in der neuesten RECIL-Klassifikation zur Vereinfachung eine Rückkehr zur 1-dimensionalen Messung der Läsionen vorgeschlagen wird, sollte zukünftig auch die Rolle der volumetrischen Messung von Zielläsionen für Lymphomerkrankungen untersucht werden. Dies gilt insbesondere aufgrund der zunehmend besser funktionierenden automatischen Volumetrie [39] [40]. Für RECIST 1.1 wurden bereits volumetrische Grenzwerte ermittelt. Der Vorteil der Volumetrie liegt vor allem in ihrer Unabhängigkeit gegenüber Asymmetrie und anderen Formanomalien von Zielläsionen [41].

Der zunehmende technische Fortschritt findet nicht nur in Form der automatisierten Messung von Läsionen Anwendung, sondern selbstverständlich auch in den Untersuchungsverfahren. In den Empfehlungen zur Lugano-Klassifikation wird die Magnetresonanztomografie (MRT) lediglich bei ZNS-Beteiligung erwähnt [10]. In RECIL wird die MRT bereits als alternative Untersuchungsmodalität zur CT genannt [30]. Die Bedeutung des Hybridverfahrens PET/MR ist Gegenstand aktueller Untersuchungen [42] [43]. Das Potenzial der PET/MR im Hinblick auf die Reduktion ionisierender Strahlung und besserer bildmorphologischer Bedingungen für bestimmte Lymphomentitäten ist von zunehmender Bedeutung.

Auch statistisch zeigen sich Diskussionspunkte. So hat die Einteilung der Response in Kategorien einen Informationsverlust zur Folge, da es sich um ursprünglich kontinuierliche Daten handelt. Obwohl Kategorien Studienergebnisse vereinfachen können und auch zur besseren Datenrepräsentation beitragen, sind Grenzen letztlich willkürlich gezogen. Wesentlicher Vorteil kontinuierlicher Daten ist zudem die mögliche Reduktion der Studienpopulationen bei gleicher Aussagekraft der Ergebnisse [44]. Je korrekter die statistische Aufarbeitung kontinuierlicher Daten ist, desto geringer ist zudem der Informationsverlust [45]. Obwohl die Kategorisierung von Daten dazu beiträgt, Studienergebnisse zu simplifizieren und somit besser zu repräsentieren, sollte dem Powergewinn des Studiendesigns zur Untersuchung von seltenen Ereignissen (wie Lymphomerkrankungen) mit dadurch einhergehender Herausforderung in der Patientenfallzahlrekrutierung Vorrang gegeben werden. In zukünftigen Aktualisierungen von Lugano oder RECIL sollte die Verwendung adäquater statistischer Tests mit kontinuierlichen Daten in Betracht gezogen werden und das Festhalten an kategorisierten Kriterien hinterfragt werden. Sinnvoller wäre beispielsweise, die Responseraten in Prozent zu ermitteln ohne anschließende Kategorisierung und beispielsweise deren Einfluss auf das Überleben statistisch zu untersuchen. Dieser Gedanke ist keineswegs komplett neu, denn Lavin et al. haben bereits 1981 vorgeschlagen, das Zahlenverhältnis von Tumorabmessungen für weitere Untersuchungen zu nutzen und von Einteilungen in Kategorien abzusehen [44].

Standardisierte Auswertungskriterien zur Bewertung des Therapieansprechens bei Lymphomerkrankungen sind zur Vergleichbarkeit und Standardisierung von Studiendaten und zur Erleichterung der multizentrischen Studienarbeit essenziell. Der technische Fortschritt, z. B. im Bereich der Hybridbildgebung und der semiautomatischen Auswertung, macht eine regelmäßige Aktualisierung der Kriterien-basierten Bildgebung erforderlich. Bei der Weiterentwicklung von Kriterien-basierten Auswertmethoden muss stets zwischen Möglichkeiten zur Optimierung der Messgenauigkeit, Komplexität der Kriterien, Korrelation zur tatsächlichen Tumorlast und letztendlich Praktikabilität abgewogen werden.

Abb. 2 Computertomografie eines 40-jährigen Patienten mit Hodgkin-Lymphom. Auf der linken Seite sind die prätherapeutischen Aufnahmen (Baseline), auf der rechten Seite sind die Bilder nach Chemotherapie (Follow-up). Längsachsendurchmesser (LAD) orange. Kurzachsendurchmesser (KAD) blau. g, h LK supraklavikulär links. i und j LK zervikal rechts.

Conflict of Interest

The authors declare that they have no conflict of interest.

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