Granulomatöses Skleromyxödem mit dermato-neurologischem Syndrom – Vorstellung einer seltenen Erkrankung mit schwerer Komplikation

Zusammenfassung

Es wird über eine Patientin mit Skleromyxödem mit monoklonaler Gammopathie berichtet, welche im klinischen Verlauf ein dermato-neurologisches Syndrom entwickelte. Unter Therapie mit intravenösen Immunglobulinen kam es zu einer deutlichen klinischen Befundbesserung. Das dermato-neurologische Syndrom ist definiert als die Kombination Grippe-ähnlicher Symptome, hohem Fieber, tonisch-klonischer Krämpfe und Koma im klinischen Kontext eines Skleromyxödems und ist ein prinzipiell letales Krankheitsbild. Am vorliegenden Fall wird die dringende Notwendigkeit einer engen interdisziplinären Zusammenarbeit deutlich.

Abstract

We report on a female patient with scleromyxedema with monoclonal gammopathy, who developed a dermatoneurological syndrome in the clinical course. Therapy with intravenous immunoglobulins led to a clear clinical improvement. The dermatoneurological syndrome is defined as the combination of flu-like symptoms, high fever, tonic-clonic convulsions and coma in the clinical context of a scleromyxedema and is a lethal clinical picture. In this case, the urgent need for close interdisciplinary cooperation becomes apparent.

Im Februar 2018 stellte sich eine 67-jährige Patientin mit einem seit 2015 bekannten und auswärts bioptisch gesicherten Skleromyxödem (SME) mit monoklonaler Gammopathie (IgG-Lambda) vor. Die folgende Anamnese konnte erhoben werden: im Juli 2014 sei es nach 15-tägiger Einnahme eines Vitaminpräparates (Calcitrin^®, Kombinationspräparat aus Kalzium, Magnesium, Vitamin D und Haikollagen) zu einem rötlichen, ödematösen Exanthem mit tastbarer Verhärtung der betroffenen Haut, vorwiegend in Gesicht, am Hals, an den Armen und Händen gekommen. Auch nach Absetzen des Medikaments und unter Einnahme von Methylprednisolon persistierte das Exanthem über mehrere Monate. Zwei entnommene Hautbiopsien von unterschiedlicher Lokalisation und im Abstand von 4 Monaten zeigten ein ähnliches Bild: Es wurde eine interstitielle granulomatöse Dermatitis bzw. ein inkomplettes oberflächliches Granuloma anulare diagnostiziert. Differenzialdiagnostisch kamen von Seiten der Histologie ein Lupus erythematodes, eine Dermatomyositis, eine Mixed-connective-tissue-disease, ein granulomatöses Arzneimittelexanthem und eine Borreliose in Betracht. Zusätzlich zu den Hautbefunden bestanden seit August 2014 immer wieder Parästhesien, Steifigkeit und Schwellungen der Finger, ein Ruhe- und Intentionstremor sowie Sprachschwierigkeiten mit Dysarthrie. Außerdem klagte die Patientin über Mundtrockenheit, zunehmende Gliederschmerzen ohne Fieber bei normalem C-reaktivem Protein und unauffälliger kranialer Computertomografie. Laborchemisch fand sich eine monoklonale Gammopathie (Typ IgG-Lambda).

Im Januar 2015 kam es dann zum Auftreten von Krämpfen in den Händen, vermehrter Mundtrockenheit und erneuten Sprachschwierigkeiten, einmalig auch im Sinne eines epileptischen Anfalles mit der Notwendigkeit der tiefen Sedierung und passagerer Beatmungspflichtigkeit. Die weitere neurologische Abklärung ergab bis auf Residuen eines alten ischämischen Insultes in der kranialen Magnetresonanztomografie keinen richtungsweisenden Befund. Die bisherige Therapie unserer Patientin bestand aus Methylprednisolon 4 mg täglich und Methotrexat 15 mg wöchentlich seit 2015. Des Weiteren erfolgte zweimalig die Gabe von intravenösen Immunglobulinen. Beides führte zu einer deutlichen Besserung der klinischen Symptomatik und der Hautveränderungen.

Im Rahmen des stationären Aufenthaltes in unserer Klinik bei erneutem Wiederaufflammen der Hautveränderungen im Februar und März 2018 ([Abb. 1 – 3]) mit symmetrischen fliederfarbenen Erythemen und einer derben Verhärtung der Haut am Stamm und Extremitäten wurde erneut eine Hautbiopsie durchgeführt. Diese zeigte erneut diskrete interstitielle histiozytäre Infiltrate, Fibroblastenproliferation als eine sog. „busy dermis“ sowie eine interstitielle Muzinose ([Abb. 4]).

Abb. 1 67-jährige Patientin mit granulomatösem Skleromyxödem im Februar 2018, Dekolleté.

Abb. 2 67-jährige Patientin mit granulomatösem Skleromyxödem im Februar 2018, Rücken der Patientin.

Abb. 3 67-jährige Patientin mit granulomatösem Skleromyxödem im Februar 2018, Oberschenkel.

Abb. 4 Histologische Befunde der Hautbiopsie vom Februar 2018 mit interstitiellen Infiltraten lymphohistiozytärer Zellen sowie wenig interstitiellem Muzin.

Nach wiederholter Gabe intravenöser Immunglobuline in 4-wöchigem Rhythmus und einer Bade-PUVA-Lichttherapie als Erhaltungstherapie kam es zu einer Befundstabilisierung; neuerliche neurologische Akutsymptomatiken traten nicht auf.

Diagnose

In Zusammenschau der bisherigen histologischen Befunde, der Laborbefunde und der klinischen Symptomatik bestehend aus kombinierten kutanen und neurologischen Befunden wurde abschließend die Diagnose eines Skleromyxödems mit dermato-neurologischem Syndrom gestellt.

Diskussion

Das Skleromyxödem ist eine seltene, chronische, fibromuzinöse Erkrankung unbekannter Ätiologie. Sie wird mehrheitlich im mittleren Lebensalter bei beiden Geschlechtern gleichermaßen beobachtet [1] [2]. Die diagnostischen Kriterien sind in [Tab. 1] aufgeführt. Die Erkrankung ist typischerweise mit einer monoklonalen Gammopathie, meist vom Lambda-Typ, assoziiert. Neben den charakteristischen disseminierten und symmetrischen Hauterscheinungen mit eruptiven lichenoiden Papeln an Armen, Kopf-Hals-Bereich sowie Stamm gibt es diverse extrakutane Symptome der Erkrankung: u. a. Myopathie, Polyarthritis, Ösophagusdysmotilität sowie pulmonale, kardiovaskuläre, renale und neurologische Komplikationen [1] [2] [3] [4]. Histologische Charakteristika sind die dermale Ablagerung von Muzin, eine gesteigerte Proliferation von Fibroblasten sowie die Verdickung von kollagenen Fasern [2] [5].

Tab. 1 Diagnostische Kriterien des Skleromyxödems, aus Rongioletti et al. [5] [6].

1. Generalisierte papulöse und sklerodermoide Eruption

2. Monoklonale Gammopathie

3. Histomorphologische Trias: dermale Muzindepositionen, verdicktes Kollagen, Fibroblastenproliferation oder Bild eines interstitielles Granuloma anulare

4. Ausschluss einer Schilddrüsenerkrankung

Klinische und histologische Differentialdiagnosen sind in [Tab. 2] dargestellt und sollten vor dem Hintergrund der extrakutanen Symptome und damit verbundenen Mortalität sorgfältig vom Skleromyxödem abgegrenzt werden.

Tab. 2 Wesentliche klinische und histologische Differenzialdiagnosen des Skleromyxödems. Es muss dringend beachtet werden, dass die abschließende Diagnose NICHT allein auf Basis der histologischen Befunde gestellt werden kann [5] [6].

Erkrankung	Klinische Besonderheiten	Histologische Besonderheiten
Systemische Sklerodermie (SS)	Möglichkeit überlappender klinischer Symptome SME:Sklerodaktylie, Raynaud-Phänomen, Ösophagusmotilitätsstörungen SS weist jedoch charakteristische Laborbefunde und weitere klinische Charakteristika auf	Sklerose steht im Vordergrund, Atrophie der kutanen Adnexstrukturen Muzindepositionen stehen im Hintergrund
Scleroedema adultorum Buschke	Anamnestisch oft Infektionen des oberen Respirationstraktes vorausgehend, Diabetes mellitus und hämatologische Dyskrasie häufig assoziiert	Kaum Fibroblastenproliferation, kaum perivaskuläre lymphoidzellige Infiltrate, deutlich breitere dermale Fibrosklerose
Nephrogene systemische Fibrose	Klinisch ist eine renale Dysfunktion und Exposition mit Gadolinium per definitionem erforderlich. Keine monoklonale Gammopathie	Die histologischen Befunde ähneln denen des SME. Zusätzlich werden dystrophe Kalzifikationen sog. und elastokollagenöse Kugeln beobachtet.
Lokalisierte Varianten des Lichen myxödematosus	Historisch bekannte Entitäten können über die Diagnosekriterien des SME ([Tab. 1]) abgegrenzt werden: papulöse Muzinose, Lichen myxödematosus, akral persistierende papulöse Muzinose, u. a. Es handelt sich hier um ein Spektrum einer Erkrankung.	Histologisch keine spezifischen Befunde
Interstitielles (inkomplettes) Granuloma anulare	Differenzierung des SME gelingt hier nur durch enge klinisch-pathologische Korrelation und durch Beachtung der in [Tab. 1] genannten Diagnosekriterien des SME.
Interstitielle (granulomatöse) Arzneireaktion)

Einen ausführlichen Überblick über die histologischen Merkmale, histologischen Varianten sowie Differenzialdiagnosen des SME gibt die Arbeitsgruppe um Franco Rongioletti et al [6]. Insbesondere die histologische Variante des SME mit Granuloma-anulare-ähnlichem Muster macht eine initiale Diagnosestellung klinischerseits oft schwer. Ebenso sind Fälle eines granulomatösen SME beschrieben, welche von einer Arzneireaktion abgegrenzt werden müssen [2] [3] [7] [8]. Die Bedeutung der granulomatösen Infiltrate in einem SME bleibt aktuell noch völlig offen. Es wird eine immunologische Reaktion auf die monoklonale Gammopathie in Analogie zu bekannten unspezifischen granulomatösen kutanen Reaktionsmustern im Rahmen systemischer Lymphome diskutiert [9]. Im klinischen Kontext einer interstitiellen granulomatösen Reaktion heißt dies für den Kliniker, neben Arzneireaktionen auch an ein SME zu denken und die weiteren Diagnosekriterien zu prüfen.

Eine klinisch relevante Komplikation des SME, welches auch in dem hier gezeigten Fall auftrat, ist das selten zu beobachtende sog. „dermato-neurologische Syndrom“ (DNS).

Das DNS ist definiert als die Kombination Grippe-ähnlicher Symptome, hohem Fieber, tonisch-klonischer Krämpfe und Koma im klinischen Kontext eines Skleromyxödems [10]. Letale Verläufe des Syndroms wurden beschrieben [11]. Fachspezifisch ist das DNS von weiteren neurologischen Assoziationen des SME wie Enzephalopathie, akuten Psychosen, kognitiven Erkrankungen, peripherer Neuropathie und dem Karpaltunnelsyndrom abzugrenzen, welche in 10 – 15 % der Patienten mit SME beobachtet werden können [12] [13]. Die Ätiologie des DNS ist zum aktuellen Zeitpunkt noch völlig unklar, und die Inzidenz ist aufgrund nur sehr geringer publizierter Fallzahlen und der oft schwierigen Abgrenzung zu anderer neurologischen Komorbidität des SME derzeit nicht anzugeben. Ätiopathogenetisch werden folgende Mechanismen des DNS diskutiert:

• Die monoklonale Gammopathie führt zu einer erhöhten Blutviskosität mit nachfolgender Enzephalopathie [10].

• Zerebrale Leukozytenaggregationen führen zu einer eingeschränkten Mikrozirkulation mit der Folge einer Enzephalopathie [1].

• Erhöhte Interleukin-6-Spiegel induzieren eine Enzephalitis [1] [14].

Eine tabellarische Listung der neurologischen Symptome sowie Befunde von Hirnbiopsien dieser Patienten sind durch Fleming et al. 2012 publiziert und im Detail dort nachzulesen [1].

Therapeutischen Einsatz beim SME finden Melphalan, Bortezomib, intravenöse Immunglobuline, Plasmapherese, hoch dosiertes Dexamethason, autologe Stammzelltransplantation und Kombinationen der genannten Optionen [1] [15] [16] [17]. Das DNS zeigt mehrheitlich ein gutes Ansprechen auf Plasmapherese und die Gabe intravenöser Immunglobuline (IVIG) [1] [15] [16]. Melphalan wird aufgrund eines ungünstigen Nebenwirkungsprofils mit hämatologischen Malignomen und septischen Komplikationen den schweren Fällen eines SME vorbehalten sein [1], wenngleich eine sehr gute Wirksamkeit der Substanz insbesondere in Kombination mit der autologen Stammzelltransplantation beschrieben wird [18]. IVIG sind aktuell die Therapie der 1. Wahl beim SME mit/oder DNS [19] und werden in einer Dosierung von 2 g/kg Körpergewicht in 6- bis 12-wöchigen Zyklen appliziert [20] [21].

Fazit

Die Diagnosestellung eines Skleromyxödems sowie assoziiertem dermo-neurologischen Syndroms erfordert von allen beteiligten Fachrichtungen (Dermatologen, Neurologen, Hämatoonkologen) und den Dermatopathologen ein hohes Maß an fachübergreifendem Wissen und ist nur durch eine enge interdisziplinäre sowie klinisch-pathologische Korrelation möglich. Allein auf Basis der dermatopathologischen Befunde ist bei den o. g. histomorphologischen Differenzialdiagnosen keine Diagnosestellung des Skleromyxödems möglich, und ohne die Kenntnis der vorliegenden Skleromyxödems können auch die neurologischen Symptome nicht korrekt eingeordnet werden. Dies führt im schlimmsten Falle zu einer Verzögerung einer korrekten Therapie und unter Umständen zu fatalem Ausgang.

Interessenkonflikt

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• Literatur

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