Update Mammakarzinom 2019 Teil 4 – diagnostische und therapeutische Herausforderungen neuer personalisierter Therapien für Patientinnen mit frühem Mammakarzinom

Zusammenfassung

Die Weiterentwicklung der Therapien für Frauen mit einem frühen Mammakarzinom schreitet deutlich langsamer voran als bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und ist zudem zeitlich versetzt zu Entwicklungen beim metastasiertem Mammakarzinom. Trotzdem konnten in letzter Zeit deutliche Fortschritte verzeichnet werden. Diese Übersichtsarbeit fasst die jüngsten Entwicklungen vor dem Hintergrund der neuesten Publikationen und Fachkongresse zusammen. Für hormonrezeptorpositive Patientinnen sind neue Aspekte für die Dauer der Antihormontherapie und in Bezug auf den Nutzen von Multigentests veröffentlicht worden. Bei HER2-positiven Patientinnen wird der Stellenwert einer post-neoadjuvanten Therapie und eine Deeskalation der Therapie diskutiert. Bei Patientinnen mit tripel-negativem Mammakarzinom stellt sich die Frage, ob das Wissen um den biologischen Hintergrund einer Defizienz der homologen Rekombination (HRD) dabei hilft, neue Therapien für diesen Subtyp zu entwickeln. Insbesondere die „Nutzung“ einer BRCA1/2-Mutation oder des biologischen Merkmals HRD als potenzielles Therapiemotiv spielen dabei eine Rolle, den Stellenwert der Platintherapie und einer Therapie mit PARP-Inhibitoren zu spezifizieren.

 

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Schlüsselwörter

Mammakarzinom - adjuvant - neoadjuvant - Chemotherapie - Antihormontherapie - Multigentests

Einführung

In den letzten Jahren sind eine Reihe von Studien für Patientinnen mit einem Mammakarzinom veröffentlicht worden, die sowohl Patientinnen als auch Ärztinnen und Ärzte vor besondere Herausforderungen stellen. Bei Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom wird diskutiert, ob durch Multigentests diejenigen Patientinnen identifiziert werden können, bei denen sicher auf eine Chemotherapie verzichten kann, und umgekehrt, ob Patientinnen mit einer schlechten Prognose auch von einer Chemotherapie profitieren. Nicht zuletzt sind die Diskussionen über die Kostenübernahme durch die Krankenkassen für solche Tests in den letzten Jahren kontrovers geführt worden. Des Weiteren sind vor allem beim HER2-positiven Mammakarzinom durch moderne, sogenannte post-neoadjuvante Studienkonzepte Möglichkeiten geschaffen worden, den Patientinnen nicht nur wirksame Therapien anzubieten, für die eine Standardbehandlung noch nicht ausgereicht hat, sondern auch, um dadurch die molekularen Mechanismen der Resistenz einer neoadjuvanten Therapie besser zu verstehen. Im Folgenden sind die neuesten Studienergebnisse, auch vor dem Hintergrund der aktuellen Kongresse wie dem Kongress der amerikanischen Krebsgesellschaft (American Society of Clinical Oncology, ASCO) im Jahr 2019, zusammengefasst.

 

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Prävention und Risikofaktoren

Eines der herausforderndsten Vorhaben der personalisierten Medizin ist sicherlich eine für jede Patientin individualisierte Prävention. Während die Prävention einer der wesentlichen Grundsätze der Medizin ist, um Schaden erst gar nicht entstehen zu lassen, ist es schwierig, diejenigen Individuen zu identifizieren, für die gewisse Maßnahmen sinnvoll sind.

In Bezug auf genetische Risikofaktoren sind bislang ca. 200 validierte Risikoloci beschrieben worden (hochpenetrante, mittelgradig penetrante und niedrigpenetrante genetische Varianten), die 35 – 40% des erhöhten familiären Risikos erklären können [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]. Dies bedeutet aber auch, dass 60% des erhöhten familiären Risikos nicht durch einfache genetische Zusammenhänge erklärt werden können und es ggf. noch Zeit dauert, bis die Interaktion zwischen Genen oder zwischen Genen und der Umwelt in einen für die Patientin nutzbaren Zusammenhang gebracht werden können.

Nichtsdestotrotz ist der Einsatz der genetischen und nicht genetischen Risikoinformation soweit fortgeschritten wie nie zuvor. Es existieren einige Arbeiten, die versuchen, auf der einen Seite die Gen-Gen-Interaktion und auf der anderen Seite die Gen-Umwelt-Interaktion zu entschlüsseln [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]. Die Analysen, welche am ehesten in der Praxis für Patientinnen eingesetzt werden können, sind die Nutzung möglichst vieler Risikovarianten, um mit ihnen Risikogruppen für Patientinnen zu definieren [24], [30], [31], [32]. Ein Beispiel für eine praktische Umsetzung zeigen [Abb. 1] und [2]. Diese illustrieren, dass die 10% der 60-jährigen Frauen mit dem höchsten Risiko von mindestens 10% in den nächsten 10 Jahren an hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom erkranken werden. Für die hormonrezeptornegativen Patientinnen ist die Prädiktion deutlich reduziert. Hier kann dem 1% der Frauen mit dem höchsten Risiko vorhergesagt werden, dass sie mit mindestens 1%iger Wahrscheinlichkeit an einem hormonrezeptornegativen Mammakarzinom erkranken werden [30].

Abb. 1 Absolutes 10-Jahres-Risiko in Abhängigkeit vom Alter für hormonrezeptorpositives Mammakarzinom (nach [30]).

Abb. 2 Absolutes 10-Jahres-Risiko in Abhängigkeit vom Alter für hormonrezeptornegatives Mammakarzinom (nach [30]).

In Kombination mit anderen Risikofaktoren, wie der Analyse der mammografischen Dichte, könnte die Vorhersage noch weiter optimiert werden. In einer großen Studie, in der 77 Risikovarianten und die mammografische Dichte analysiert wurden, konnte nicht gezeigt werden, dass die genetischen Varianten, die für das Brustkrebsrisiko verantwortlich waren, auch die unterschiedliche mammografische Dichte erklären konnten. Dies bedeutet, dass beide Faktoren das Risiko unabhängig voneinander vorhersagen [15]. Auch für die mammografische Dichte ist bekannt, dass sie mit molekularen Charakteristiken des Mammakarzinoms korreliert [33], [34]. Diese individualisierte Bewertung der Risikofaktoren könnte eine individualisierte Früherkennung erleichtern.

Für Frauen mit einer BRCA1-Mutation eröffnen sich ggf. ganz neue Präventionsmöglichkeiten. Seit einiger Zeit ist die große Bedeutung des RANKL/RANK-Pathways bei Frauen mit einer BRCA1-Mutation bekannt [35], [36], [37].

Auf Basis dessen wurde deshalb bereits eine Studie für BRCA1-Mutationsträgerinnen, die den Anti-RANKL-Antikörper Denosumab erhalten, gestartet. Insgesamt sollen 2918 Mutationsträgerinnen randomisiert werden. Die Rekrutierung begann im Juli 2017 [38]. Das Studiendesign ist in [Abb. 3] dargestellt.

Abb. 3 Studiendesign der BRCA-P/ABCSG-50-Studie (nach [99]).

 

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Frühes HER2-positives Mammakarzinom

Neoadjuvante Erfahrungen mit Anti-HER2-Therapien

In der neoadjuvanten Therapiesituation ist eine Kombinationstherapie mit Chemotherapie + Trastuzumab + Pertuzumab zugelassen; dies resultiert in Raten für eine pathologische Komplettremission (pCR) von ca. 40 – 50% [39], [40]. Das Antikörper-Toxin-Konjugat (ADC) Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) konnte zum einen in der metastasierten Situation [41] deutliche Vorteile für das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) zeigen und neuerdings auch in der post-neoadjuvanten Situation [42] deutliche Vorteile für das rückfallfreie Überleben (DFS) belegen. Dies wirft die Frage auf, ob eine neoadjuvante Therapie mit T-DM1, z. B. ohne eine klassische Chemotherapie, dafür aber in Kombination mit Pertuzumab, einen Vorteil für die Patientinnen mit sich bringt. Diese Fragestellung wurde im Rahmen der neoadjuvanten KRISTINE-Studie untersucht. Die KRISTINE-Studie ist eine randomisierte, 2-armige, offene Phase-III-Studie, die 6 Zyklen neoadjuvanter Therapie mit Docetaxel und Carboplatin in Kombination mit Trastuzumab und Pertuzumab (n = 223) mit der Alternative mit 6 Zyklen T-DM1 und Pertuzumab (n = 221) verglich. Postoperativ erhielten die Patientinnen im Chemotherapiearm 12 Zyklen Pertuzumab und Trastuzumab, die Patientinnen im T-DM1-Arm 12 Zyklen T-DM1 und Pertuzumab. Für die Patientinnen im T-DM1-Arm, die keine pCR erreicht hatten, wurde eine adjuvante Chemotherapie empfohlen. Bereits vor 2 Jahren waren die pCR-Raten mit 44,4 vs. 55,7% (p = 0,016) zugunsten des Chemotherapiearms publiziert worden [43]. Aktuell wurden die sekundären Endpunkte rückfallfreies Überleben (DFS) und invasives rückfallfreies Überleben (IDFS) nach einer medianen Nachbeobachtung von 37 Monaten berichtet. Im DFS zeigte sich ein signifikanter Unterschied zuungunsten des T-DM1-Arms (Hazard Ratio [HR]: 2,61; 95%-KI: 1,36 – 4,98), wobei dieses überwiegend durch die 15 Patientinnen ausgelöst worden war, die einen Progress unter der neoadjuvanten Therapie erlitten. Im Chemotherapiearm wurde keine Progression während der neoadjuvanten Therapie beobachtet. Bei 12 von diesen 15 Patientinnen zeigte sich eine heterogene HER2-Diagnostik, die möglicherweise zu diesem Ergebnis beigetragen hat. Das IDFS hingegen war vergleichbar (HR = 1,11; 95%-KI 0,52 – 2,40). Zum Verständnis muss erwähnt werden, dass das DFS nach Randomisierung, das IDFS aber nach Operation berechnet wurde, sodass die 15 Patientinnen mit Progress in der Neoadjuvanz, wie oben ausgeführt, DFS und IDFS nicht beeinflussten [44]. Sicher sind die Ergebnisse der KRISTINE-Studie eher hypothesengenerierend, weisen aber dennoch darauf hin, dass ein Effektivitätsverlust durch Deeskalation möglicherweise mit einer durch den Biomarker „Ansprechen“ gesteuerten Therapiemodifikation wieder ausgeglichen werden kann.

 

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Deeskalation bei anti-HER2-gerichteten Therapien

Die Vielzahl von Medikamenten zur Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms stellt die Grundlage dar, um über eine Deeskalation der Therapien nachzudenken, sowohl in Bezug auf die Dauer einer Therapie als auch die Reduktion der konventionellen Chemotherapie. Zu dieser Fragestellung wurde kürzlich eine neue Studie vorgestellt, die PREDIX-Studie [45]. In dieser schwedischen Phase-III-Studie wurden Patientinnen entweder in den Standardarm (103 Patientinnen; 6 × Docetaxel, Trastuzumab, Pertuzumab → Brustoperation → 2 × EC) oder in den experimentellen Arm (99 Patientinnen; 6 × Trastuzumab-Emtansine (T-DM1) → Brustoperation → 4 × EC) randomisiert. Beide Arme erhielten nach der EC-Therapie noch 11 × Trastuzumab s. c. Eine pCR wurde im Standardarm bei 47% und im experimentellen Arm bei 45% der behandelten Patientinnen festgestellt. Bei den hormonrezeptornegativen Patientinnen lag die Quote bei 67 bzw. 59% und bei den hormonrezeptorpositiven bei 36% in beiden Armen. Alle Unterschiede waren nicht signifikant. Es zeigten sich die bekannten Nebenwirkungen der verwendeten Medikamente, wobei festgestellt werden konnte, dass sowohl leichtere als auch schwerwiegende Nebenwirkungen seltener im experimentellen Arm zu finden waren [45]. Ob jedoch das ADC T-DM1 tatsächlich eine effektive Möglichkeit darstellt, Brustkrebs zielgerichtet und nebenwirkungsarm zu behandeln, muss in dem Zusammenhang mit anderen Studien gesehen werden. Weiterhin müssen aber Strategien gefunden werden, um mit molekularen, genetischen oder bildgebenden Markern diejenigen Patientinnen zu identifizieren, die für eine solche deeskalierende Therapie prädestiniert sind.

 

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Vorteile einer stratifizierten post-neoadjuvanten Therapie beim HER2-positiven Mammakarzinom

Die neoadjuvante Systemtherapie erlaubt neben einer Senkung der operativen Morbidität (mehr Brusterhaltung, weniger axilläre Lymphonodektomien) die In-vivo-Sensitivitätstestung [46], [47], [48]. Anhand der Wirkung der neoadjuvanten Systemtherapie auf den Primärtumor kann deren Effekt auf die Langzeitprognose abgeschätzt werden [49], [50].

Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom, die unter einer neoadjuvanten Systemtherapie keine pathologische Komplettremission in Brust und Axilla (pCR, ypT0/is ypN0) erreichen, haben eine erhöhte Rezidiv- und Mortalitätsrate [51], [52], [53]. In der Phase-III-Studie KATHERINE wurden 1486 Patientinnen mit primärem, HER2-positivem Mammakarzinom eingeschlossen, die nach einer neoadjuvanten Standardtherapie mit mindestens einem Taxan und Trastuzumab für mindestens 9 Wochen keine pCR erreicht hatten. Sie erhielten postoperativ randomisiert entweder T-DM1 (3,6 mg/kg) oder Trastuzumab (6 mg/kg) alle 3 Wochen über 14 Zyklen. Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten verbesserte der Wechsel auf T-DM1 das invasive krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren (primärer Endpunkt) signifikant von 77,0 auf 88,3% (Δ 11,3%; HR = 0,50; 95%-KI: 0,39 – 0,64; p < 0,0001) sowie das metastasenfreie Überleben (distant disease-free survival, DDFS) von 83,0 auf 89,7% (Δ 6,7%; HR = 0,60; 95%-KI: 0,45 – 0,79). Dieser Nutzen wurde auf Kosten einer Zunahme von Thrombopenien (Grad ≥ 3 Δ + 5,7%), erhöhter Leberwerte (Grad ≥ 3 Δ ca. + 1%) und Polyneuropathien (Grad ≥ 3 Δ + 1,4%) erreicht [42].

Des Weiteren wurden kürzlich die Daten zur Lebensqualität aus dieser Studie vorgestellt [54]. Sie wurden mit den standardisierten und validierten Fragebögen European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30 (EORTC QLQ-C30) und EORTC QLQ-Breast Cancer Module 23 (QLQ-BR23) bei Randomisierung, am ersten Tag des 5. und 11. Zyklus, innerhalb von 30 Tagen nach Beendigung der Studienmedikation und nach 6 und 12 Monaten Nachbeobachtungszeit erhoben. Insgesamt kamen 612 (82%) bzw. 640 (86%) Patientinnen im Trastuzumab- bzw. T-DM1-Arm in die Auswertung, bei denen neben der Basiserhebung eine Erhebung der Lebensqualitätsparameter zu mindestens einem weiteren Zeitpunkt vorlagen. Von über 70% der Patienten in beiden Studienarmen lagen auch die Fragebögen nach 6 und 12 Monaten Nachbeobachtungszeit vor. Die leicht erhöhte Rate an unerwünschten Wirkungen unter T-DM1 im Vergleich zu Trastuzumab (alle Grade 99 vs. 93%; Grad ≥ 3 26 vs. 15%) hatte nur einen minimalen und vorübergehenden Einfluss auf die Lebensqualität der Patientinnen. Die Mittelwertveränderungen gegenüber den Basiswerten waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar und klein. Es wurde in beiden Armen im Durchschnitt keine klinisch bedeutsame Verschlechterung der Funktions- und Symptomparameter gemessen. Eine klinisch bedeutsame Verschlechterung einzelner Lebensqualitätsparameter gab zu einzelnen Zeitpunkten numerisch etwas mehr Patienten im T-DM1-Arm als im Trastuzumab-Arm an. Diese Unterschiede verschwanden aber nach 6 Monaten Nachbeobachtung.

Die Daten zur Lebensqualität untermauern somit die überlegene Wirksamkeit von T-DM1 im Vergleich zu Trastuzumab bei Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom und einem invasiven Tumorrest nach neoadjuvanter Chemo- und Anti-HER2-Therapie.

 

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Frühes hormonrezeptorpositives Mammakarzinom

In Bezug auf die adjuvante Therapie der Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom hängen Dauer, Wahl und Sequenz von Aromatasehemmer (AI) oder Tamoxifen vor allem vom Menopausenstatus, der Verträglichkeit und dem Rückfallrisiko ab. Ein weiterhin intensiv diskutiertes Thema ist die erweiterte adjuvante endokrine Therapie (Jahre 5 – 10 oder sogar darüber hinaus). Entsprechend den Empfehlungen der AGO Kommission Mammakarzinom wird diese nur bei höherem Risiko mit gleichzeitig guter Verträglichkeit in den ersten 5 Jahren empfohlen [55], [56]. Bei prämenopausalen Frauen erfolgt die erweiterte Therapie mit insgesamt 10 Jahren Tamoxifen entsprechend den Daten der ATLAS-Studie [57]. In der postmenopausalen Situation kann auf einen AI umgestellt werden. Bei Patientinnen, die mit einem AI gestartet haben, spricht die Datenlage bisher entsprechend der ABCSG-16-Studie für eine Verlängerung auf 7 anstatt 10 Jahre [58].

Die exakte Dauer der erweiterten endokrinen Therapie mit Aromatasehemmern nach einer initialen Sequenztherapie von Tamoxifen, gefolgt von einem Aromatasehemmer, ist zudem Fokus weiterer Untersuchungen: In einer prospektiven randomisierten Studie (NCT01064635) von Del Mastro et al. [59] wurden unterschiedliche Therapiedauern einer endokrinen Therapie mit AI nach Tamoxifen untersucht. Das Kollektiv bestand aus postmenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, primärem Mammakarzinom, die adjuvant 2 – 3 Jahre Tamoxifen erhalten hatten. Es erfolgte die Randomisierung in 2 Gruppen: 2 – 3 Jahre weitere Therapie mit Letrozol oder 5 Jahre Letrozol. Der primäre Endpunkt war das DFS. Insgesamt wurden 2056 Patientinnen in die Studie eingebracht. Hiervon erhielten 1030 Patientinnen die kurze Therapie mit Letrozol über 2 – 3 Jahre und 1026 Patientinnen die längere Therapiedauer von 5 Jahren. Die Baseline-Charakteristika, insbesondere Alter und Nodalstatus (nodalnegative Patientinnen: 56 vs. 56%; (neo-)adjuvante Chemotherapie: 53,4 vs. 54,1%) waren in beiden Gruppen homogen verteilt. Die mediane Nachbeobachtung betrug 10 Jahre (8,6 – 11,4). Die 8-Jahres-DFS-Rate betrug 80% (95%-KI 77,3 – 82,7) und 85% (95%-KI 82,9 – 87,6) bei kurzer bzw. verlängerter Einnahme (HR: 0,82; 95%-KI 0,68 – 0,98; p = 0,031). Dieser signifikante Vorteil änderte sich nicht durch Adjustierung von Nodalstatus, Alter oder Grading. Die Rate an diagnostizierter Osteoporose war in der Gruppe der verlängerten Therapie jedoch verdoppelt: 81 (8,3%) versus 47 (4,8%), was die notwendige Abwägung von Nutzen und Risiko verdeutlicht. Daher ist die weitere Identifizierung des Kollektivs, welches von einer erweiterten Therapie wirklich profitiert, für die Praxis notwendig. Allerdings existiert derzeit kein ausreichend validierter Biomarker für eine mögliche Prädiktion [55]. Im Rahmen einer translationalen Fragestellung der aTTom-Studie wurde nun untersucht, ob der Breast Cancer Index (BCI) für die individuelle Therapieentscheidung der erweiterten endokrinen Therapie genutzt werden kann [60]. Im Rahmen der aTTom-Studie wurden – ähnlich der ATLAS-Studie – 6956 Patientinnen nach mindestens 4-jähriger Tamoxifentherapie zum Therapiestopp oder Fortsetzen mit weiteren 5 Jahren Tamoxifen randomisiert. Die verlängerte Tamoxifentherapie zeigte nach einem Follow-up von 8,9 Jahren für die Gesamtgruppe einen Benefit in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben mit einer HR von 0,86 (95%-KI 0,77 – 0,96 [p = 0,006]). Bei dem BCI handelt es sich um einen Genexpressionstest, bestehend aus einer Signatur von 11 Genen, die sowohl 5 Gene zur Tumorproliferation als auch 2 Gene des Östrogensignalwegs beinhaltet. Der BCI liefert Informationen zur kumulativen Prognose der Jahre 0 – 10, wie auch zum Risiko der späten Fernmetastasierung (in den Jahren 5+) und zur Prädiktion des Benefits der erweiterten endokrinen Therapie. Die aktuellen Analysen basieren auf einer Nachbeobachtung der Patientinnen über median 12,6 Jahren. Insgesamt lag von 1822 hormonrezeptorpositiven Patientinnen das BCI-Ergebnis vor. Von diesen Patientinnen hatten 583 einen positiven Nodalstatus. Während bei Patientinnen mit positivem Nodalstatus und niedrigem BCI-Ergebnis kein signifikanter Vorteil durch die 10-jährige Therapie nachgewiesen werden konnte (HR = 0,88; 95%-KI: 0,65 – 1,18 bzw. HR = 1,07; 95%-KI: 0,69 – 1,65), zeigte sich für Patientinnen mit einem hohen BCI-Ergebnis ein Vorteil mit einer HR von 0,35 (95%-KI: 0,15 – 0,86). Der absolute Unterschied im DFS durch die verlängerte Therapie lag bei nodal-positiven Patientinnen bei 4,7% (p = 0,388), bei einem niedrigen BCI bei − 0,2% (p = 0,768) und bei einem hohen BCI-Score bei 10,2% (p = 0,027). Auch nach Adjustierung von Alter, Tumorgröße, Grading, ER- und PR-Status zeigte sich eine signifikante Interaktion zwischen BCI und Therapie (p = 0,01). Die Autoren schlussfolgerten, dass der BCI-Genexpressionstest prädiktiv für die erweiterte endokrine Therapie mit 10 Jahren Tamoxifen bei nodal-positiven Patientinnen ist.

In Bezug auf die GIM4-Studie wurde in einer aktuellen Diskussion der Ergebnisse aufgebracht [61], dass die erweiterte Therapie mit einem AI über 5 Jahre hinaus nur einen minimalen bis keinen Effekt auf das krankheitsfreie Überleben zeigte, aber Zweitkarzinome substanziell reduziert. Die Vor- und Nachteile müssen weiterhin individuell mit der Patientin besprochen und eine gemeinsame Therapieentscheidung getroffen werden. Die hohen Abbruchraten nach dem 5. Jahr müssen hierbei berücksichtigt werden. Die Adhärenz bzw. Compliance liegt hier je nach Studie bei 57,5% bis maximal 85 – 90%. In Bezug auf die Trans-aTTom-Studie wurde diskutiert [61], dass lediglich die Gruppe der nodal-positiven Patientinnen die präspezifizierten Kriterien für die Analyse erfüllten, sodass keine Aussage für die nodal-negativen Patientinnen getroffen werden kann. Auch wenn nun die Option besteht, Übertherapien zu vermeiden, sollten die Ergebnisse für das gesamte Kollektiv abgewartet und durch eine weitere Studie mit vergleichbarer Therapie und Länge bestätigt werden – erst dann bestehe die entsprechende Evidenz. Zudem bleibt der Nutzen des BCI-Tests für Patientinnen mit einer Aromatasehemmer-Therapie in den ersten 5 Jahren offen.

Während der BCI noch keine breite Anwendung in der Praxis gefunden hat, sind nach der Publikation der TAILORx-Studie [62], [63] Daten von einer prospektiv randomisierten Studie vorhanden, die versucht, die hormonrezeptorpositiven Patientinnen zu identifizieren, die sicher auf eine Chemotherapie verzichten können. Hier zeigte die Studie, dass es bei Patientinnen unter 50 Jahren fraglich ist, ob auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann [62]. In der aktuellen Diskussion [61] muss bedacht werden, dass bei der Interaktion zwischen Alter und Risikoscore (RS) im Rahmen der TAILORx-Studie Vorsicht geboten ist, da es sich hierbei um eine explorative Analyse handelt: Die TAILORx-Studie hatte gezeigt, dass eine endokrine Therapie einer Chemotherapie bei einem Recurrence-Score bei über 50-Jährigen zwischen 11 und 25 und bei unter 50-Jährigen zwischen 11 und 16 nicht unterlegen ist. Durch die Hinzunahme klinisch-pathologischer Parameter sollte zudem modellhaft die Frage beantwortet werden, ob die prognostischen Informationen weiter verbessert werden können (niedriges Risiko – Tumor ≤ 3 cm und G1, < 2 cm und G2, oder ≤ 1 cm und G3) oder hohes Risiko (bei Nichterfüllen der Kriterien der Niedrig-Risiko-Gruppe) [64]. Durch die Hinzunahme dieser Parameter ließ sich die Gruppe der unter 50-Jährigen mit einem Recurrence-Score zwischen 16 und 20 weiter differenzieren: absolute Risikoreduktion mit Chemotherapie bei einem RS von 16 – 20 (n = 923): − 0,2% (Standardfehler [SE] ± 2,1%) für niedriges Risiko vs. 6,5% (SE ± 4,9%) für Hochrisiko. Dies bestätigt erneut, dass die Aussagekraft von Genexpressionsanalysen im Kontext klinisch-pathologischer Parameter gesehen werden sollte. Eine spannende Frage bleibt, ob Frauen ≤ 50 Jahren ggf. von einer Ovarialsuppression mit Tamoxifen/AI anstatt einer Chemotherapie profitieren könnten.

Zusammenfassend werden Instrumente benötigt, die sowohl klinische und pathologische Faktoren als auch Biomarker aus Tumorgewebe und Blut und weitere Patientenfaktoren gemeinsam integrieren, um wirklich individualisierte Therapieansätze zu gewährleisten.

Mit der Einführung der CDK4/6-Inhibitoren bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom (zusammengefasst in [65]), insbesondere auch, weil 2 Studien einen signifikanten Gesamt-Überlebensvorteil gezeigt haben [66], [67], [68], sind für alle 3 zugelassenen CDK4/6-Inhibitoren große adjuvante Therapiestudien begonnen worden. Die Studienergebnisse stehen alle noch aus. Jedoch ähnlich wie bei den oben erwähnten Studien ist die Adhärenz sicher ein wichtiges Thema [69], [70], welches besser verstanden werden muss und ggf. durch eine digitale Patientinnenbetreuung [71], [72], [73], [74] oder spezielle Kommunikationsprogramme verbessert werden könnte.

 

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Frühes, tripel-negatives Mammakarzinom

Patientinnen mit einem frühen, tripel-negativen Mammakarzinom haben von allen molekularen Subtypen die schlechteste Prognose, nachdem nun Patientinnen mit einem HER2-positiven Befund so deutlich von einer Trastuzumabtherapie profitieren, dass sie mittlerweile eine prognostisch günstige Gruppe darstellen [75]. Da keine Angriffspunkte für eine zielgerichtete Therapie vorhanden sind, ist die Chemotherapie bislang die einzige Standard-Therapieoption. Jedoch spricht eine relativ hohe Anzahl von Patientinnen auch auf eine Chemotherapie an. Nach einer neoadjuvanten Chemotherapie erreichen ca. 40 – 50% der TNBC-Patientinnen eine pCR. Für diese Patientinnen ist bekannt, dass sie auch eine hervorragende Prognose haben [32], [76], [77], [78], [79], [80], [81], [82], [83]. Auf der Suche nach neuen Targets für diese Patientinnen wird immer mehr von der Biologie dieses Mammakarzinom-Subtyps verstanden. Einige dieser Eigenschaften könnten schon bald helfen, diese Form des Mammakarzinoms auch in der nicht metastasierten Primärsituation besser zu behandeln.

Zunehmend kommen bei dieser Tumorbiologie platinhaltige Chemotherapiekombinationen zum Einsatz, wodurch im neoadjuvanten Setting die Rate an pathologischen Komplettremissionen (pCR) signifikant erhöht werden konnte. Deren Effekt ist auf die Langzeitprognose aber bisher nicht abschließend geklärt [79], [84], [85], [86], [87]. Hier könnten (neben dem tripel-negativen Rezeptorstatus) weitere Biomarker hilfreich sein, um diejenigen Patientinnen zu identifizieren, die von einer platinhaltigen Chemotherapie am meisten profitieren. Vor diesem Hintergrund ist der HRD-Score (HRD = Homologous Recombination Deficiency) ein interessanter Marker. Die homologe Rekombination ist unter anderem notwendig, um Doppelstrangbrüche, wie sie beispielsweise durch Platinderivate verursacht werden, zu reparieren [88]. Da BRCA1 und BRCA2 eine wesentliche Rolle bei der Reparatur von Doppelstrangbrüchen spielen, zeichnen sich BRCA1/2-assoziierte Karzinome durch einen erhöhten HRD-Score aus ([Abb. 4]). Trägerinnen einer BRCA1/2-Keimbahnmutation (gBRCA) entwickeln zudem gehäuft tripel-negative Mammakarzinome, und Patientinnen mit einem tripel-negativen Mammakarzinom haben deutlich häufiger eine BRCA1/2-Mutation [1], [3], [10], [80], [83]. Dementsprechend finden sich in sporadischen tripel-negativen Tumoren häufig Veränderungen, die den pathologischen und molekulargenetischen Charakteristika von gBRCA-mutierten Karzinomen ähneln (sog. „BRCAness“) sowie vermehrt HRD-positive Tumoren [89].

Abb. 4 Verteilung des Homologous-Recombination-Deficiency-(HRD-)Score auf Patientinnen mit einer pathogenen BRCA1- oder BRCA2-Keimbahnmutation (BRCA-pos.) und Patientinnen ohne Keimbahnmutation (BRCA-neg.). Der Cut-off-Wert teilt Patientinnen in eine HRD-negative und HRD-positive Gruppe ein.

In der kürzlich präsentierten TRCBC-030-Studie wurde untersucht, inwieweit der HRD-Score mit dem Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie entweder mit Paclitaxel oder mit Cisplatin assoziiert ist [90]. Von 140 zu 4 × Cisplatin 75 mg/m², q3w vs. 12 × Paclitaxel 80 mg/m², q1w randomisierten Patientinnen mit tripel-negativem primärem Mammakarzinom (Stadium II – III, gBRCA-negativ) hatten 68/95 (71,6%) Patientinnen ein verwertbares Testergebnis (Myriad Genetics) „HRD-positiv“ (Score > 33). 15% der Patientinnen im Carboplatin-Arm und 13% der Patientinnen im Paclitaxel-Arm hatten eine pCR. In keinem der beiden Arme zeigte sich ein Zusammenhang zwischen Therapieansprechen und HRD-Positivität. Ähnliche Daten wurden bereits im Rahmen der deutschen GeparSixto-Studie gezeigt. In deren Rahmen bestätigten sich sowohl die HRD-Positivität als auch das Vorliegen einer gBRCA1-Mutation oder gBRCA2-Mutation als Marker für ein insgesamt besseres Ansprechen auf eine neoadjuvante Systemtherapie, waren jedoch nicht prädiktiv für einen expliziten Benefit durch die Hinzugabe von Carboplatin [80], [91]. Auch in der klinischen Routine wurden ähnliche Effekte in Bezug auf Platin und gBRCA-Mutationen in der Neoadjuvanz beschrieben [92].

Eine weitere kürzlich präsentierte Studie zur prädiktiven Wertigkeit der defekten homologen Rekombination ist die GeparOla-Studie, bei welcher der Effekt einer PARP-Inhibition mit Olaparib auf die pCR untersucht wurde [93]. Es wurden nur HRD-positive oder BRCA1/2-positive (somatische oder Keimbahnmutation) Frauen mit frühem HER2-negativem Mammakarzinom eingeschlossen. Die Patientinnen erhielten entweder 12 × Paclitaxel (80 mg/m²) wöchentlich + Olaparib 2 × täglich (PO) oder 12 × Paclitaxel (80 mg/m²) wöchentlich + Carboplatin (AUC2) wöchentlich (PCb), jeweils gefolgt von EC (90/600 mg/m², q14d oder q21d). Primärer Studienendpunkt war nicht der Vergleich der beiden Arme, sondern die Frage, ob mit der Olaparib-haltigen Kombination eine pCR-Rate von mindestens 55% erreicht werden kann. 69 Patientinnen wurden in den PO → C und 37 in den PCb → EC-Arm randomisiert. Im PO-Arm zeigten sich weniger Therapieabbrüche und weniger unerwünschte Nebenwirkungen als im PCb-Arm. Die pCR-Rate im PO-Arm betrug 55,1% (90%-KI: 44,5 – 65,3). Obwohl in Hinblick auf das Konfidenzintervall der primäre Studienendpunkt nicht erreicht wurde, war die pCR-Rate vergleichbar mit derjenigen des PCb-Arms (48,6%; 90%-KI: 34,3 – 63,2). Interessanterweise war die Olaparib-Kombination bei den hormonrezeptorpositiven Patientinnen fast ebenso effektiv wie bei den hormonrezeptornegativen Patientinnen mit einer pCR-Rate von 52,6% im Vergleich zu 56,0%. Hingegen erschien die carboplatinhaltige Therapie bei den hormonrezeptorpositiven Frauen weniger effektiv (20,0% pCR-Rate). Außerdem war die Wirksamkeit von Olaparib bei jüngeren Patientinnen (< 40 Jahre) ausgeprägter (pCR-Rate von 76,2%). Bezüglich des BRCA1/2-Status bestätigte sich einerseits erneut ein Trend, dass bei Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation die pCR-Rate insgesamt höher ist, andererseits erschien der PCb-Arm bei Patientinnen mit BRCA1/2-Wildtyp weniger effektiv (pCR-Rate von 37,5). Es sei jedoch auf die kleine Fallzahl in den einzelnen Gruppen hingewiesen und darauf, da es sich um rein numerische Vergleiche handelt. In der zuvor publizierten BrighTNess-Studie hatte sich bei tripel-negativen Patientinnen, unabhängig vom BRCA1/2-Status, kein Nutzen durch die Hinzugabe von Veliparib zu Carboplatin und Paclitaxel gezeigt [87]. Die GeparOla-Studie eröffnet nun die Perspektive, in weiteren Studien zu überprüfen, ob bei HRD-positiven Patientinnen Paclitaxel um einen PARP-Inhibitor ergänzt werden sollte und ob hierbei, in Hinblick auf die vermehrten Nebenwirkungen, auf Carboplatin verzichtet werden kann. Es sollte jedoch ein Fokus auf potenziellen Langzeittoxizitäten der PARP-Inhibition liegen und nicht nur die pCR, sondern ebenso die Beeinflussung der Langzeitprognose berücksichtigt werden.

Checkpoint-Inhibition beim frühen tripel-negativen Mammakarzinom

Es ist bereits bekannt, dass bei Patientinnen mit tripel-negativem Mammakarzinom eine Infiltration mit Lymphozyten (TILs) mit einer höheren pCR-Rate und einer besseren Prognose verbunden ist [77], [94]. In der 1. Therapielinie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom konnte bei Positivität der Immunzellen im Tumor für PD-L1 ein signifikanter Überlebensvorteil bei einer Therapie mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab und nab-Paclitaxel gegenüber eine Therapie mit nab-Paclitaxel alleine nachgewiesen werden [95]. Nun gibt es erste Hinweise auf die Wirksamkeit aus der Neoadjuvanz. In einer Pressemeldung wurde bekannt [96], dass die Keynote-522-Studie [97] in Bezug auf einen der beiden primären Endpunkte (pCR) positiv ist. Das heißt, dass die Hinzunahme des Anti-PD-1-Antikörpers Pembrolizumab zu einer Chemotherapie in der Lage war, die Rate an pCR signifikant zu erhöhen. In die Studie waren 1174 tripel-negative Patientinnen rekrutiert worden [98].

 

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Ausblick

Mit der Einführung der Multigentests bei hormonrezeptorpositiven Patientinnen und dem Erfolg von T-DM1 nach Versagen einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Anti-HER2-Kombinationen wurden bei einigen Patientinnen mit frühem Mammakarzinom deutliche Fortschritte erzielt. Die Auswertungen von Therapieerfolgen aus der metastasierten Situation (CDK4/6-Inhibitoren) laufen noch. Ebenso kann damit gerechnet werden, dass Therapieprogramme z. B. mit dem PI3K-Inhibitor Alpelisib angedacht sind. Für das tripel-negative Mammakarzinom existiert zwar ein zunehmendes Verständnis für die Tumorbiologie, jedoch fehlen außer den PARP-Inhibitoren für Tumoren mit BRCA1/2-Mutation zielgerichtete Therapien, die einen vielversprechenden Erfolg mit sich bringen könnten. So bleibt abzuwarten, ob neue zielgerichtete Therapien und vor allem die Immuntherapien für die Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom einen Fortschritt in der Behandlung bedeuten könnten.

 

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Conflict of Interest/Interessenkonflikt

A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo, Hexal and Pfizer. F. O. received speaker and consultancy honoraria from Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Chugai, Celgene, Cellex, Eisai, Gilead, Hexal, Ipsen, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Novartis, Riemser, Roche, Tesaro, Teva. H.-C. K. received honoraria from Carl Zeiss meditec, Teva, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche and Genomic Health. P. A. F. received honoraria from Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, MSD, Eisai, Puma and Teva. His institution conducts research with funding from Novartis and Biontech. M. W. received speakers honoraria and consultant fees from Novartis, Amgen, Celgene, Roche, Genentech, AstraZeneca, and Pfizer. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. J. E. received honoraria from AstraZeneca, Roche, Celgene, Novartis, Lilly, Pfizer, Pierre Fabre, Teva and travel support from Celgene, Pfizer, Teva and Pierre Fabre. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Genomic Health and Roche and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac and Eisai. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Pfizer, Novartis, Roche, Teva, Janssen-Cilag and consultancy honoraria from Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo and Eisai, Lilly, Tesaro and Nektar. E. B. received honoraria from Novartis, Riemser, Pfizer, Hexal, Amgen, and onkowissen.de for consulting, clinical research management or medical education activities. A. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH and promedicis GmbH. W. J. received honoraria and research grants from Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daiichi Sankyo, Tesaro. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis and Pfizer. A. W. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai and received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. D. L. received honorarium from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro, Teva. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer.

A. D. H. hat Redner- und Beraterhonorare von AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo, Hexal und Pfizer erhalten. F. O. hat Redner- und Beraterhonorare von Amgen, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer-Ingelheim, Chugai, Celgene, Cellex, Eisai, Gilead, Hexal, Ipsen, Janssen-Cilag, Merck, MSD, Novartis, Riemser, Roche, Tesaro und Teva erhalten. H.-C. K. hat Honorare von Carl Zeiss meditec, TEVA, Theraclion, Novartis, Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Roche und Genomic Health erhalten. P. A. F. hat Honorare von Novartis, Pfizer, Roche, Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, AstraZeneca, MSD, Eisai, Puma und Teva erhalten. Seine Einrichtung führt Studien mit finanzieller Unterstützung von Novartis und Biontech durch. M. W. hat Redner- und Beraterhonorare von Novartis, Amgen, Celgene, Roche, Genentech, AstraZeneca und Pfizer erhalten. H. T. hat Honorare von Novartis, Roche, Celgene, Teva und Pfizer sowie Reisekostenunterstützung von Roche, Celgene und Pfizer erhalten. J. E. hat Honorare von AstraZeneca, Roche, Celgene, Novartis, Lilly, Pfizer, Pierre Fabre und Teva sowie Reisekostenunterstützung von Celgene, Pfizer, Teva und Pierre Fabre erhalten. M. P. L. war als Beiratsmitglied für AstraZeneca, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Genomic Health und Roche tätig und hat Vortragshonorare von MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Genomic Health, AstraZeneca, medac und Eisai erhalten. V. M. hat Rednerhonorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Pfizer, Novartis, Roche, Teva und Janssen-Cilag sowie Beraterhonorare von Genomic Health, Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, Tesaro und Nektar erhalten. E. B. hat Honorare für Leistungen im Bereich Beratung, Management klinischer Studien oder medizinische Weiterbildung von Novartis, Riemser, Pfizer, Hexal, Amgen und onkowissen.de erhalten. A. S. hat Honorare von Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Zuckschwerdt Verlag GmbH, Georg Thieme Verlag, Aurikamed GmbH, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH und promedicis GmbH erhalten. W. J. hat Honorare und Forschungsgelder von Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, Sanofi, Daiichi und Tesaro erhalten. F. S. war als Beiratsmitglied für Novartis, Lilly, Amgen und Roche tätig und hat Vortragshonorare von Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis und Pfizer erhalten. A. W. war als Beiratsmitglied für Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro und Eisai tätig und hat Vortragshonorare von Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche und Celgene erhalten. D. L. hat Honorare von Amgen, AstraZeneca, Celgene, Lilly, Loreal, MSD, Novartis, Pfizer, Tesaro und Teva erhalten. T. N. F. war als Beiratsmitglied für Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer und Roche tätig und hat Vortragshonorare von Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis und Pfizer erhalten.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firma Hexal und des PRAEGNANT-Netzwerks, das von den Firmen Pfizer, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Merrimack, Eisai, AstraZeneca, Hexal und Novartis unterstützt wird. Keine der Firmen hatte einen Anteil bei der Verfassung dieses Manuskriptes. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

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