Das Ziel der vorliegenden internationalen prospektiven, offenen, randomisierten klinischen Phase-III-Studie (CONVERT-Studie; INS-212; ClinicalTrials.gov Nummer: NCT02344004) war die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von liposomalem Amikacin 590 mg/8,4 ml zur einmal täglichen Inhalation (ALIS) bei refraktärer Lungenerkrankung durch Mycobacterium avium Complex (MAC). ALIS in Kombination mit einer leitlinienkonformen, oralen antimykobakteriellen Kombinationstherapie (Guideline-based therapy, GBT) wurde mit einer alleinigen GBT verglichen [1]. Insgesamt 336 erwachsene Patienten mit refraktärer MAC-Lungenerkrankung aus Europa, Nordamerika, Asien und Australien, deren MAC-Isolate eine erhaltene Empfindlichkeit gegenüber Amikacin (mittlere Hemmkonzentration [MHK] < 64 μg/ml) und die trotz sechsmonatiger GBT persistierend MAC-positive Sputumkulturen aufwiesen, wurden in einem Verhältnis von 2:1 in einen der beiden Behandlungsarme randomisiert (224 Patienten ALIS + GBT vs. 112 Patienten GBT alleine). Die einmal tägliche Inhalation von ALIS wurde mit einem eFlow rapid® nebulizer mit dem Lamira® Vernebler der Firma PARI, Starnberg (Deutschland), durchgeführt. Die überwiegende Anzahl der Patienten wies eine chronische Lungenerkrankung auf (62,5 % Bronchiektasen, 14,3 % COPD, 11,9 % beides). Insgesamt konnte der primäre Endpunkt einer kulturellen Sputumkonversion zu Monat 6 im aktiven Behandlungsarm mit ALIS + GBT mit 65 von 224 Patienten (29,0 %) signifikant häufiger als unter alleiniger GBT (10 von 112 Patienten; 8,9 %) erreicht werden (p-Wert < 0,001). Die Ergebnisse der CONVERT-Studie gleichen hier den Ergebnissen der vorherigen Phase-II-Studie, die eine ähnliche Rate an Sputumkonversion nach 84 Tagen unter Add-on-Therapie mit ALIS gezeigt hatte (31,8 % vs. 8,9 %, p = 0,006) [2]. Behandlungsassoziierte unerwünschte Ereignisse, die überwiegend zu Beginn der Behandlung auftraten und im Verlauf sistierten, wurden unter Therapie mit ALIS + GBT häufiger als unter alleiniger GBT beobachtet (87,4 % vs. 50,0 %), v. a. Heiserkeit, Husten und Dyspnoe. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren gleich verteilt (20,2 % vs. 17,9 %). Die klinische Relevanz des „mikrobiologischen“ primären Endpunkts (kulturelle Sputumkonversion) wurde durch die Analyse des explorativen klinischen Endpunkts der Gehstrecke im 6-Minuten-Gehtest gestützt. Bei Patienten, die eine kulturelle Sputumkonversion erzielten, war die Gehstrecke unabhängig vom Behandlungsarm um + 25 m signifikant länger (p = 0,011). Es bleibt kritisch anzumerken, dass im ALIS + GBT Studienarm mehr Patienten die Behandlung abbrachen als unter alleiniger GBT (19,6 % vs. 8,9 %) und dass die Arbeit noch keine Ergebnisse hinsichtlich der Nachhaltigkeit der kulturellen Sputumkonversion bis zum Behandlungsende zu Monat 16 nennt. Ein weiterer Kritikpunkt stellte die Tatsache dar, dass keine Subgruppenanalyse der klinisch-radiologischen Erkrankungstypen (nodulär-bronchiektatisch vs. fibrokavitär) erfolgen konnte, da keine einheitliche radiologische Diagnostik z. B. mittels HRCT des Thorax gefordert war. Bei ausgedehnten fibrokavitären pulmonalen Destruktionen ist letztlich davon ausgehen, dass auch ALIS sein Ziel nicht ohne weiteres erreicht [3]. ALIS wurde als ARIKAYCE® am 28.09.2018 als erstes inhalatives Antibiotikum bei einer Nicht-CF-Indikation bzw. -Population von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde U.S. Food & Drug Administration (FDA) zur Therapie der refraktären MAC-Lungenerkrankung zugelassen [4].
Autorinnen/Autor
Dr. med. Felix C. Ringshausen, Klinik für Pneumologie, Medizinische Hochschule Hannover
Literatur
[1] Griffith DE et al. Amikacin Liposome Inhalation Suspension for Treatment-Refractory Lung Disease Caused by Mycobacterium avium Complex (CONVERT): A Prospective, Open-Label, Randomized Study. Am J Respir Crit Care Med 2018, doi:10.1164 /rccm.201807 – 1318OC
[2] Olivier KN et al. Randomized Trial of Liposomal Amikacin for Inhalation in Nontuberculous Mycobacterial Lung Disease. Am J Respir Crit Care Med 2017; 195: 814 – 823
[3] Klinger-Strobel M et al. Aspects of pulmonary drug delivery strategies for infections in cystic fibrosis--where do we stand? Expert Opin Drug Deliv 2015; 12: 1351 – 1374
[4] U.S. Food & Drug Administration. FDA approves a new antibacterial drug to treat a serious lung disease using a novel pathway to spur innovation. September 28, 2018