Stellungnahme der Kommission Uterus der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) zur PORTEC-3 Studie

Zusammenfassung

Die Datenlage zur adjuvanten Therapie des Endometriumkarzinoms (EC) ist widersprüchlich. Neue Studien zu diesem Thema wie PORTEC-3, GOG-258 und GOG-249 untersuchten die Wertigkeit der adjuvanten Strahlentherapie, der adjuvanten Chemotherapie und der kombinierten adjuvanten Strahlenchemotherapie gefolgt von einer Chemotherapie bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom und einem erhöhten Rezidivrisiko. Die Kommission Uterus der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) möchte daher mit dieser Stellungnahme die neuen Daten interpretieren und vor dem Hintergrund der neuen S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom“ diskutieren.

 

MissingLinkText

Schlüsselwörter

Endometriumkarzinom - adjuvante Therapie - Chemotherapie - Strahlentherapie - Rezidiv

Die Datenlage zur adjuvanten Therapie des Endometriumkarzinoms (EC) ist widersprüchlich. Im letzten Jahr wurden die Ergebnisse von 2 wichtigen Studien, GOG-258 und GOG-249, auf den Kongressen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der American Society for Radiation Oncology (ASTRO) präsentiert [1], [2]. Darüber hinaus wurden die Ergebnisse der PORTEC-3-Studie als Vollpublikation veröffentlicht [3]. Die Kommission Uterus möchte daher mit dieser Stellungnahme die neuen Daten interpretieren und vor dem Hintergrund der gerade publizierten S3-Leitlinie [4] diskutieren.

In der 2011 publizierten Postoperative Radiotherapy in Endometrial Cancer (PORTEC)-1-Studie konnte von den niederländischen Kollegen gezeigt werden, dass durch eine perkutane Beckenbestrahlung mit 46 Gray (Gy) nach Hysterektomie und beidseitiger Adnexexstirpation bei Frauen mit unbekanntem Lymphknotenstatus und „intermediate“ oder „high-intermediate“ Risikokonstellation (Fédération Internationale des Gynécologues et Obstétriciens [FIGO]-Stadium in heute gültiger Fassung IA mit < 50% myometraner Infiltrationstiefe, G2 oder G3 oder FIGO-Stadium IB mit > 50% myometraner Infiltrationstiefe, G1 oder G2) eines endometrioiden EC die lokoregionäre Kontrolle signifikant verbessert wird (Vaginalrezidive: 11 vs. 2,5%). Die Rate an pelvinen Rezidiven, Fernrezidiven und das Gesamtüberleben wurden durch die adjuvante Bestrahlung nicht verbessert [5].

In der PORTEC-2-Studie wurde untersucht, ob bei Patientinnen mit sogenannter „high-intermediate“ Risikokonstellation eines endometrioiden EC (FIGO-Stadium nach heute gültiger Fassung IA [< 50% Myometriuminfiltration] > 60 Jahre oder G3 oder FIGO-Stadium IB [> 50% Myometriuminfiltration], G1 oder G2 oder FIGO-Stadium II mit endozervikalem Drüsenbefall, G1 oder G2 und < 50% Myometriuminfiltration) die alleinige vaginale Brachytherapie mit 3 × 7 Gy oder 30 Gy eine vergleichbare lokoregionäre, insbesondere vaginale Tumorkontrolle erreichen kann wie eine externe Beckenbestrahlung mit 46 Gy und 3-D-Bestrahlungsplanung. Die vaginalen, lokoregionären und distanten Rezidivraten waren in beiden Studienarmen nicht signifikant unterschiedlich. Ebenso waren das Gesamt- und das krankheitsfreie Überleben nicht signifikant unterschiedlich bei jedoch deutlich günstigerem Nebenwirkungsprofil in der Brachytherapiegruppe [6].

In der kürzlich publizierten PORTEC-3-Studie untersuchte eine internationale Studiengruppe an 103 Zentren den Nutzen einer zusätzlichen Chemotherapie während und nach einer perkutanen adjuvanten Strahlentherapie ([Tab. 1]) [3]. Untersucht wurden Frauen mit „high risk“ EC (endometrioides Adenokarzinom, FIGO IB mit G3, IA mit G3 und Lymphgefäßeinbruch; endometrioides Adenokarzinom, FIGO II oder III; seröses oder klarzelliges EC FIGO I – III). Die Patientinnen erhielten entweder nur eine Teletherapie mit 48,6 Gy oder zusätzlich simultan 2 × Cisplatin (50 mg/m²) in der 1. und 4. Bestrahlungswoche sowie anschließend 4 Zyklen Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m²). 660 Patientinnen wurden in die Endauswertung einbezogen. Die mittlere Nachbeobachtung betrug 60,2 Monate. Knapp 60% der Patientinnen hatten eine Lymphonodektomie, ca. 45% waren im FIGO-Stadium III, 27% hatten ein endometrioides EC des Gradings G3, 25% ein seröses oder klarzelliges EC. Für die Studie wurden das Failure-Free Survival (FFS), definiert als Rezidiv bzw. Tod durch EC oder Therapie, und das Gesamtüberleben als primäre Kostudienendpunkte gewählt.

Tab. 1 Rezente Studien zur adjuvanten Radiochemotherapie bei Patientinnen mit Hochrisiko-Endometriumkarzinom.

Name	Quelle	n	Einschlusskriterien	Therapie	Rezidivfreiheit	Gesamtüberleben	Bemerkung
PORTEC-3	De Boer 2018 Lancet Oncol	686	endometrioides Adenokarzinom: FIGO IB und G3 oder L1, FIGO II – III seröses oder klarzelliges Adenokarzinom FIGO I – III	48,6 Gy à 1,8 Gy versus 48,6 Gy à 1,8 Gy und 2 × Cisplatin 50 mg/m2 gefolgt von 4 × Carboplatin AUC-5 + Paclitaxel 175 mg/m2	Failure free Survival nach 5 Jahren: 68,6 vs. 75,5%; adjustiertes HR: 0,71 (95%-KI: 0,53 – 0,95), p = 0,022	nach 5 Jahren: 76,7 vs. 81,8%; adjustiertes HR: 0,76 (95%-KI: 0,54 – 1,06), p = 0,109, bei unreifen Daten	1. Unreife Daten für Berechnung des Gesamtüberlebens, da die Anzahl der benötigten Ereignisse erst Ende 2018 erreicht werden soll. 2. Zu beachten ist, dass die Autoren adjustierte HR angeben mussten.
GOG-249	Randall # LBA-1 ASTRO 2017	601	FIGO I – II mit entweder „high-intermediate“ endometrioidem Adenokarzinom oder mit einem serösen bzw. klarzelligen Adenokarzinom	perkutane Beckenbestrahlung (44,0–54,0 Gy) versus vaginale Brachytherapie gefolgt von 3 × Carboplatin AUC-6 + Paclitaxel 175 mg/m2	nach 5 Jahren kumulative Inzidenz von Rezidiven und Metastasen: 18% in beiden Gruppen	nach 3 Jahren: 91 vs. 88% (p = 0,57) bei unreifen Daten	Perkutane Bestrahlung als Standard gewählt, auch wenn Daten der PORTEC-2 zeigen, dass vaginale Brachytherapie äquieffektiv, aber besser verträglich ist.
GOG-258	Matei # 5505 ASCO 2017	813	endometrioides Adenokarzinom FIGO III/IV, Tumorrest kleiner 2 cm oder seröses bzw. klarzelliges Adenokarzinom und FIGO I – II	6 × Carboplatin + Paclitaxel 175 mg/m2 versus perkutane Beckenbestrahlung mit 2 × Cisplatin 50 mg/m2 gefolgt von 4 × Carboplatin AUC-6 + Paclitaxel 175 mg/m2	rezidivfreies Überleben nach 5 Jahren: HR: 0,9 (95%-KI: 0,74 – 1,1)	nach 5 Jahren: 73 versus 70%, bei unreifen Daten	Chemotherapiearm wurde bei Konzeption als Standard angesehen.

Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 81,8% (95%-Konfidenzintervall [KI] 77,5 – 86,2) mit Radiochemotherapie vs. 76,7% (95%-KI 72,1 – 81,6) mit alleiniger Radiotherapie (adjustierte Hazard Ratio [HR] 0,76; 95%-KI 0,54 – 1,06; p = 0,11). Das 5-Jahres-FFS war in der Gruppe mit Radiochemotherapie signifikant besser als in der Gruppe mit alleiniger Radiotherapie (75,5% [95%-KI 70,3 – 79,9] vs. 68,6% [95%-KI 63,1 – 73,4]; adjustiertes HR 0,71 [95%-KI 0,53 – 0,95]; p = 0,02). Ohne Adjustierung war der Unterschied im FFS nicht signifikant (HR 0,76 [95%-KI 0,57 – 1,02]; p = 0,067). Die Effekte der Radiochemotherapie waren am deutlichsten bei Patientinnen mit FIGO-Stadium III zu sehen (Steigerung des 5-Jahres-Gesamtüberlebens von 69,8 auf 78,7%; adjustierter p-Wert 0,074; Verbesserung des 5-Jahres-FFS 69,3 vs. 58,0%, unadjustierter p-Wert 0,031). In der kleinen Subgruppe von Patientinnen mit serösem Karzinom wurde kein statistisch signifikanter Unterschied festgestellt (5-Jahres-FFS von 58% nach Radiochemotherapie und von 48% nach Radiotherapie (HR 0,63 [95%-KI 0,36 – 1,12]; p = 0,11). Nebenwirkungen ≥ Grad 3 traten in 60% der Patientinnen mit Radiochemotherapie gegenüber nur 12% der Patientinnen mit alleiniger Radiotherapie auf (p < 0,0001). Persistierende Neuropathien (≥ Grad 2) wurden nach 3 Jahren bei 8% der Frauen nach Radiochemotherapie gegenüber nur 1% nach Radiotherapie beobachtet (p < 0,0001).

Auch wenn einer der beiden Studienendpunkte (FFS) nach statischer Adjustierung erreicht wurde, schlussfolgern die Autoren aus diesen Ergebnissen, dass die Radiochemotherapie bei Patientinnen mit „high risk“ EC im FIGO-Stadium I und II nicht als neuer Standard empfohlen werden kann. Mit Patientinnen im Stadium III kann diese Therapie jedoch unter Berücksichtigung der erheblichen Toxizität diskutiert werden [3]. Darüber hinaus muss erwähnt werden, dass die Zahl der Ereignisse für die Berechnung des Gesamtüberlebens niedriger war als geplant und nur 69% der erforderlichen Ereignisse beobachtet wurden. Erst Ende 2018 werden voraussichtlich genügend statistische Ereignisse vorliegen, um eine abschließende Bewertung der Gesamtüberlebensdaten vornehmen zu können.

Die Kommission Uterus der AGO ist der Meinung, dass aufgrund der vorliegenden Ergebnisse der PORTEC-3-Studie die adjuvante kombinierte Radiochemotherapie mit sequenzieller Chemotherapie derzeit nicht als neuer Standard des „high-risk“ EC angesehen werden kann.

Die Chemotherapie stellt in bestimmten Risikokonstellationen (z. B. FIGO-Stadium III und IV nach Operation mit keinem oder minimalem Resttumor) die Grundlage der adjuvanten Therapie dar [4]. Zu klären ist der Nutzen einer zusätzlichen Strahlentherapie. Unklar ist der Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie kombiniert mit einer vaginalen Brachytherapie bei Tumoren mit hohem Rezidivrisiko im Vergleich zu einer perkutanen Strahlentherapie. Mit diesem Thema befassten sich 2 Studien der Gynecologic Oncology Group (GOG), die allerdings noch nicht als Vollpublikation vorliegen ([Tab. 1]). In der Studie GOG-258 wurden 813 Patientinnen mit EC Stadium III oder IVa und postoperativem Tumorrest < 2 cm oder Patientinnen mit seröser Histologie im FIGO-Stadium I und II mit 6 × Carboplatin (AUC5) plus Paclitaxel (175 mg/m²) (Standardarm) oder mit einer Radiochemotherapie gemäß dem Protokoll der PORTEC-3-Studie behandelt [1]. Das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren in beiden Gruppen gleich (5-Jahres-Gesamtüberlebensrate 70 vs. 73%). In der Gruppe mit alleiniger Chemotherapie waren nach 5 Jahren vaginale Rezidive (3 vs. 7%) sowie pelvine und paraaortale Rezidive (10 vs. 19%) signifikant häufiger, dafür aber Fernmetastasen signifikant seltener (27 vs. 21%). Die endgültigen Daten zum Gesamtüberleben stehen auch für diese Studie noch aus.

Erste Ergebnisse der GOG-249-Studie liegen derzeit als Abstract vor ([Tab. 1]) [2]. In dieser Studie wurden 601 Patientinnen mit EC des FIGO-Stadiums I und II mit „high-intermediate“ Risikokonstellation und endometrioidem EC oder mit serösem oder klarzelligem EC eingeschlossen. Sie erhielten entweder eine perkutane Beckenbestrahlung (44 Gy/25 Fraktionen oder 54 Gy/28 Fraktionen) oder eine vaginale Brachytherapie gefolgt von 3 Zyklen Carboplatin (AUC6) und Paclitaxel 175 mg/m². Das 3-Jahres-Gesamtüberleben (91 vs. 88%) und die Zahl der vaginalen Rezidive und der Fernmetastasen (18 vs. 18%) waren nach 5 Jahren in beiden Gruppen gleich hoch. Pelvine und paraaortale Rezidive waren in der kombinierten Brachytherapie/Chemotherapiegruppe häufiger (4 vs. 9%), ebenso die Toxizität (≥ Grad 3-Eregnisse in 62 vs. 11%).

Für die abschließende Interpretation der 3 genannten Studien sind die Vollpublikationen bzw. die endgültigen Überlebensdaten erforderlich. Rückblickend wäre es vielleicht sinnvoll gewesen, in der GOG-249-Studie die Brachytherapie mit den üblichen 6 statt 3 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel zu kombinieren, um die volle Wirksamkeit der Chemotherapie zu erzielen. In der GOG-258-Studie hätte man die lokoregionäre Kontrolle im Chemotherapiearm möglicherweise durch eine zusätzliche Brachytherapie verbessern können. Es ist daher zu befürchten, dass die Studien PORTEC-3, GOG-249 und GOG-258 auch nach Publikation der endgültigen Überlebensdaten keine abschließenden Empfehlungen für den Einsatz der adjuvanten Strahlen- und Chemotherapie beim EC erlauben werden.

Aktuell empfiehlt die S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom“ [4] folgendes Vorgehen:

• „Bei Patientinnen mit Typ-II-EC sowie bei Patientinnen mit Typ-I-EC G3, pT1b und Stadium pT2 (jeweils pN0) kann eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden (Level of Evidence [LoE] 2).“

• „Patientinnen mit EC im Stadium pT3 und/oder pN1 sollten eine adjuvante Chemotherapie erhalten (LoE1).“

• „Patientinnen mit EC im Stadium pT4a, die makroskopisch tumorfrei operiert wurden oder einen maximalen Resttumor unter 2 cm haben, sollten eine Chemotherapie erhalten (LoE1).“

• „Patientinnen im Stadium pT1b, pNx, G3 oder im Stadium pT2 pNx, endometrioides EC (Typ I) sollten eine vaginale Brachytherapie erhalten. Alternativ kann eine perkutane Strahlentherapie durchgeführt werden (Expertenkonsens, starker Konsens 96%).“

• „Patientinnen nach systematischer Lymphonodektomie im Stadium pT1b, pN0, G3 oder im Stadium pT2, endometrioides EC (Typ I), sollten eine vaginale Brachytherapie erhalten. Eine perkutane Strahlentherapie soll hier nicht durchgeführt werden (Konsens 92%).“

• „Bei Patientinnen im Stadium pT1, pNx (jegliches grading) mit ‚substanzieller Lymphgefäßinvasion‘ (höchste Stufe in einer 3-stufigen Graduierung der Lymphgefäßinvasion) kann anstatt der vaginalen Brachytherapie eine perkutane Beckenbestrahlung durchgeführt werden (Expertenkonsens 93%).“

• „Für Patientinnen mit befallenen Lymphknoten, Befall der uterinen Serosa, der Adnexe, der Vagina, der Blase oder des Rektums (also insgesamt FIGO-Stadien III–IVa) mit endometrioidem EC (Typ I) kann zusätzlich zur Chemotherapie zur Verbesserung der lokalen Kontrolle eine postoperative externe Beckenbestrahlung durchgeführt werden (Expertenkonsens 93%).“

• „Die Indikationsstellung zur postoperativen vaginalen Brachytherapie bzw. externen Beckenbestrahlung bei Typ-II-EC (seröse oder klarzellige Histologie) sollte sich an den Empfehlungen für Typ-I-EC (endometrioides Adenokarzinom, G3) desselben Stadiums orientieren (Expertenkonsens 95%).“

Diese Leitlinienempfehlungen sind auch nach der Publikation der PORTEC-3-Studie gültig. Eine Änderung der oben genannten Empfehlungen aufgrund der bisher publizierten Ergebnisse der PORTEC-3-Studie ist nicht erforderlich. Eine Überprüfung ist nach Ansicht der Leitliniengruppe sinnvoll, wenn die endgültigen Überlebensdaten von PORTEC-3, GOG-258 und GOG-249 voll publiziert sind. Das erste Update der S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom“ ist für Ende 2019 geplant. Die Leitliniengruppe wird bis dahin alle Empfehlungen auch weiterhin auf Aktualität überprüfen.

 

MissingLinkText

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

The authors declare that they have no conflict of interest.
Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

• References/Literatur

• 1 Matei D, Filiaci V, Randall M. et al. A randomized phase III trial of cisplatin and tumor volume directed irradiation followed by carboplatin and paclitaxel vs. carboplatin and paclitaxel for optimally debulked, advanced endometrial carcinoma. J Clin Oncol 2017; 35 (Suppl.) Abstract 5505
• 2 The ASCO Post. ASTRO 2017: GOG-249 confirms adjuvant pelvic radiation as standard of care for high-risk, early-stage endometrial cancer. Online: http://www.ascopost.com/News/58092 last access: 23.01.2018
• 3 De Boer SM, Powell ME, Mileshkin L. et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): final results of an international, open-label, multicenter, randomized, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19: 295-309
• 4 S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge der Patientinnen mit Endometriumkarzinom. Version 1.0 – April 2018 AWMF-Registernummer: 032/034-OL. Online: https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/endometriumkarzinom/ last access: 30.05.2018
• 5 Nout RA, van de Poll-Franse LV, Lybeert ML. et al. Long-term outcome and quality of life of patients with endometrial carcinoma treated with or without pelvic radiotherapy in the post operative radiation therapy in endometrial carcinoma 1 (PORTEC-1) trial. J Clin Oncol 2011; 29: 1692-1700
• 6 Nout RA, Smit VT, Putter H. et al. Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomised trial. Lancet 2010; 375: 816-823