Small-Fiber-Neuropathien

Schlüsselwörter

Small-Fiber-Neuropathie - neuropathischer Schmerz - kleine Nervenfasern - Diagnostik - Therapie

Keywords

small fiber neuropathy - neuropathic pain - small nerve fibers - diagnosis - therapy

Abkürzungen

CCM: corneal confocal microscopy

CHEP: contact heat evoked potentials

IENFD: Intraepidermale Nervenfaserdichte

LEP: Laser-evozierte Potenziale

NPSI: Neuropathic Pain Symptom Inventory

NRS: numerische Ratingskala

oGGT: oraler Glukosetoleranztest

PREP: pain-related evoked potentials

SEP: somatosensorisch evozierte Potenziale

SFN: Small-Fiber-Neuropathie

QST: quantitative sensorische Testung

Einleitung

Das typische klinische Bild der Small-Fiber-Neuropathie (SFN) ist geprägt von akralen, meist brennenden Schmerzen, die mit Dys- oder Parästhesien einhergehen können. Die Schmerzen sind in der Regel an Zehen und Füßen lokalisiert; seltener können auch Fingerspitzen und Hände betroffen sein. Manchmal berichten Patienten zusätzlich von einem leichten Taubheitsgefühl im betroffenen Areal.

Kann die Diagnose SFN gestellt werden?

Die neurologische Untersuchung des Patienten in Fallbeispiel 1 zeigte eine Temperaturwahrnehmungsstörung für Wärme- und Kältereize sowie eine Hypalgesie an den Füßen. Dies ist ein weiterer Hinweis auf eine Funktionsstörung der kleinen Nervenfasern. Weitere neurologische Ausfälle bestanden nicht, außer beidseits ausgefallenen Achillessehnenreflexen. Eine milde Pallhypästhesie (nicht höher als Knöchelniveau) oder eine mäßige Lagesinnstörung an den Großzehen wären noch mit der Diagnose SFN vereinbar gewesen, lagen aber bei dem Patienten nicht vor. Ein Ausfall des Achillessehnenreflexes schließt die Verdachtsdiagnose ebenfalls nicht aus. Paresen, Muskelatrophien, Areflexie oder schwere Sensibilitätsstörungen als Hinweis auf eine Schädigung der dick bemarkten Nervenfasern gehen über eine reine SFN hinaus [1]. Hätten diese beim Patienten vorgelegen, wäre die Diagnose SFN ausgeschlossen gewesen.

Die Elektroneurografie ergab praktisch durchweg Normalbefunde, was bei SFN erwartet wird, da die A-delta- und C-Fasern diesen Untersuchungstechniken entgehen. Milde elektroneurografische Auffälligkeiten, wie sie beim Patienten ausweislich der diskret reduzierten sensiblen Reizantwortpotenziale bei den Neurografien des N. suralis beidseits nachweisbar waren, sind bei einer SFN ebenfalls „erlaubt“.

Somit stützt sich die Verdachtsdiagnose SFN bei diesem Patienten auf:

• die typische Anamnese,

• den klinischen Befund der reduzierten Temperaturempfindung,

• den klinischen und elektrophysiologischen Ausschluss einer Neuropathie der großen Nervenfasern.

Diagnosekriterien der SFN

Zusätzlich zur Anamnese kann man einen standardisierten Schmerzfragebogen (z. B. deutsche Version des Neuropathic Pain Symptom Inventory, NPSI [2], [3]) verwenden, um den Schmerzcharakter und die Schmerzlokalisation zu dokumentieren. Immer noch gültig sind die Ein- und Ausschlusskriterien von Stewart u. Lacomis [1], [4], die an einer großen Patientenkohorte überprüft wurden [5]. Demnach wird zur Diagnosestellung neben der typischen Anamnese der Nachweis einer funktionellen oder morphologischen Störung der kleinen Nervenfasern in 2 der folgenden drei Tests gefordert:

• Klinisch-neurologische Untersuchung,

• quantitative sensorische Testung (QST) oder spezielle Small-Fiber-Neurophysiologie,

• Hautstanzbiopsie.

Wenn nur ein Zusatzkriterium erfüllt ist, kann man von einer möglichen SFN sprechen, bei Vorliegen von 2 Kriterien von einer wahrscheinlichen und bei 3 Zusatzkriterien von einer sicheren SFN [4]. Diese Einteilung ist mutmaßlich für viele der häufigen Formen von SFN gut brauchbar, es sind jedoch 2 Vorbehalte zu beachten:

• Die Kriterien können erfüllt sein, aber es liegen schwerwiegende Komorbiditäten vor, die es nicht erlauben, die Diagnose einer isolierten SFN zu stellen.

• Die Genetik lehrt uns, dass Fehlfunktionen der kleinen Fasern, insbesondere Überaktivität, auch ohne Nachweis von Funktionsverlust in den o. g. Tests oder auch ohne Reduktion der Hautinnervation in der Biopsie auftreten können (s. u.).

In der Literatur wird zum Teil auch die Mitbeteiligung von kleinen Nervenfasern bei gemischten Polyneuropathien (z. B. Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung oder Guillain-Barré-Syndrom, GBS) als SFN bezeichnet. Hier sollte von einer Mitbeteiligung der kleinen Fasern gesprochen werden, der Begriff der SFN sollte hingegen für die oben genannte Definition reserviert bleiben.

Spezielle Untersuchungstechniken für die kleinen Nervenfasern

Quantitative sensorische Testung (QST)

Die QST für A-delta- und C-Faser-Funktionen wird nach dem standardisierten Protokoll des Deutschen Forschungsverbundes Neuropathischer Schmerz e. V. (DFNS e. V.) durchgeführt [6]. Die Untersuchungsergebnisse werden mit den Normwerten eines 180 Personen starken Kontrollkollektivs verglichen [7]. Die QST untersucht mit einer Batterie von 13 Tests u. a. thermische und mechanische Wahrnehmungs- und Schmerzschwellen.

Hautstanzbiopsie

Mittels spezifischer Antikörper kann die Hautinnervation in einer einfachen Hautstanzbiopsie immunhistochemisch dargestellt werden ([Abb. 1]). Die Hautproben sollten standardisiert am lateralen Unterschenkel (ca. 10 cm oberhalb des Malleolus lateralis) und am proximalen Oberschenkel ca. 20 cm distal der Spina iliaca anterior superior entnommen werden. Die Dichte der intraepidermalen Nervenfasern (IENFD) wird nach international konsentierten Regeln quantifiziert [8]. Der Vergleich zwischen distaler und proximaler Hautinnervation hat 2 Vorteile:

• Bei nur distaler Beteiligung kann das Ausmaß der Faserreduktion anhand der normalen proximalen Probe besser abgeschätzt werden als anhand der sehr breit gestreuten Normwerte.

• Bei auch proximaler Beteiligung kann eine „nicht längenabhängige SFN“ diagnostiziert werden, was die Differenzialdiagnose deutlich einschränkt.

Abb. 1 A Gesunde Kontrollperson. Es sind zahlreiche intraepidermale Nervenfasern zu sehen, die die Basalmembran kreuzen (Pfeilköpfe). Die Grenze der Epidermis (Basalmembran) ist mit einer gestrichelten Linie angezeigt. Der weiße Pfeil zeigt auf den subepidermalen Plexus, aus dem die intraepidermalen Nervenfasern hervorgehen. B Patient mit Small-Fiber-Neuropathie. Es ist nur eine intraepidermale Nervenfaser erkennbar. Der schwarze Pfeilkopf zeigt auf ein Nervenfaserfragment. Um zu entscheiden, ob dieses mit der subepidermalen Faser (schwarzer Pfeil) in Verbindung steht und somit als intraepidermale Faser gezählt werden kann, muss der Untersucher den Fokus des Mikroskops variieren, da bei diesen 50 μm dicken Schnitten jeweils nur Teile der Nervenfasern im Fokus sind.

Eine nichtinvasive morphologische Analyse der Innervation ist an der Kornea mittels konfokaler kornealer Mikroskopie (corneal confocal microscopy, CCM) möglich [10]. Mittlerweile wurden zahlreiche Arbeiten veröffentlicht, in denen eine Reduktion der Innervationsdichte des kornealen subbasalen Plexus bei Erkrankungen mit Kleinfaserpathologie nachgewiesen werden konnte ([Abb. 2]) [10], [11]. Insbesondere scheint die Stärke der CCM in der sehr frühen Detektion einer Innervationsänderung zu liegen, während sich in den anderen Kleinfasertests wie etwa QST oder Hautstanzbiopsie noch keine Auffälligkeiten finden – dies wurde zumindest für die diabetische Neuropathie bzw. ihre Vorstufe, die Glukosetoleranzstörung, beschrieben [12], [13]. Die nichtinvasive und schnell durchführbare CCM ist derzeit allerdings noch nicht Teil der Routinediagnostik, u. a. wegen nur begrenzter Verfügbarkeit der notwendigen Gerätschaft und auch, weil die Methode noch nicht ausreichend standardisiert ist.

Spezielle Neurophysiologie

Mehrere Methoden sind etabliert, mit denen man die Funktion der A-delta und C-Fasern bzw. ihrer aszendierenden Bahnen untersuchen kann. Hierzu gehört die Ableitung der evozierten Potenziale:

• nach peripherer Applikation von Laserreizen (Laserevozierte Potenziale, LEP) [14],

• von Kontakthitze (contact heat evoked potentials, CHEP) [15],

• von elektrischem Strom mit Spezialelektroden (pain-related evoked potentials, PREP) [16].

In allen 3 Fällen werden die evozierten Summenpotenziale vom Schädel abgeleitet und können hinsichtlich Amplituden und Latenzen analysiert werden:

• Mittels LEP können relativ spezifisch A-delta-Fasern und unter bestimmten Konstellationen auch C-Fasern stimuliert werden. Allerdings sind LEP kostenintensiv und stehen nur wenigen Labors zur Verfügung.

• Auch CHEP sind kostenintensiv, hier wurden kürzlich Normwerte veröffentlicht [17], [18].

• Bei PREP handelt es sich um ein kostengünstigeres Verfahren, jedoch sind bislang nur Normalwerte kleiner Kontrollkohorten veröffentlicht. Die Methode ist allerdings einfach durchführbar und liefert bei Beachtung technischer Anforderungen in geübten Händen robuste Daten.

Abb. 2 Bei der kornealen konfokalen Mikroskopie (corneal confocal microscopy, CCM) erscheinen die Nervenfaserbündel als weiße unregelmäßige, horizontal verlaufende, verzweigte Linien. Ihre Anzahl ist beim SFN-Patienten (A) im Vergleich zur gesunden Kontrolle (B) deutlich reduziert.

Während die evozierten Potenziale die gesamte Bahn vom Rezeptor bis zum Kortex untersuchen, kann mittels Mikroneurografie die Aktivität einzelner C-Fasern in der Peripherie abgeleitet werden [19].

Ätiologie

Wenn die Diagnose einer SFN gestellt ist, ist der nächste Schritt, die Ätiologie zu klären. [Tab. 1] zeigt die wichtigsten Ursachen für eine SFN. Man unterscheidet:

• erworbene SFN,

• genetisch bedingte SFN.

Wenn trotz ausführlicher Abklärung keine Ursache gefunden wird, spricht man zunächst von einer idiopathischen SFN.

Eine Hypothyreose kann durch TSH-Bestimmung aufgedeckt werden. An eine entzündliche oder postinfektiöse Genese ist v. a. bei subakutem Beginn zu denken. Bei Sarkoidose kann eine SFN auftreten, die zu den typischen akralen Brennschmerzen führt [22]. Auch unter den genetisch bedingten SFN finden sich behandelbare Formen. Bei familiären Amyloidneuropathien ist die SFN häufig ein frühes Zeichen und kann wegweisend sein für die Behandlung des Patienten. Patienten mit Morbus Fabry leiden an durch Fieber, Hitze oder körperliche Anstrengung induzierbaren, brennenden Schmerzen an Handflächen und Fußsohlen, die bereits im Kindesalter auftreten können [23]. Interessanterweise findet man bei Patienten mit Morbus Fabry auch subklinische SFN, d. h. pathologische Befunde in den klinischen und Zusatzuntersuchungen (am häufigsten angehobene Empfindungsschwellen für Kälte), ohne subjektive Angabe von Verlust des Temperaturempfindens oder Schmerzen. Verschiedene Mutationen in Genen für spannungsabhängige Natriumkanäle können ebenfalls das Bild einer SFN verursachen [24].

Tab. 1 

Mögliche Ursachen für Small-Fiber-Neuropathien.

	Durchzuführende Tests
Erworbene SFN
Diabetes, pathologische Glukosetoleranz	BZTP, HbA1c, oGTT
Alkohol	Anamnese, gamma-GT, MCV, CDT, klinische Zeichen
Chemotherapeutika	Anamnese
Hypothyreose	TSH, fT3, fT4
Vitamin-B6-Überdosierung	Anamnese, Vitaminspiegel
AIDS / HIV	HIV-Test
Hepatitis C	Hepatitis-Serologie
autoimmun, Kollagenose, Sjögren-Syndrom	Liquoruntersuchung, spezifische Antikörper, ggf. Lippenbiopsie
Zöliakie	Gliadin-AK
paraneoplastisch	spezifische Antikörper, Tumorsuche
Hereditäre SFN
Erythromelalgie, Natriumkanalmutationen	Anamnese, Gentest
Amyloidose	Nachweis von Amyloid in der Biopsie (z. B. Rektum, Haut, Nerv), Gentest
hereditäre sensible und autonome Neuropathie Typ I (HSAN I)	Familienanamnese, Elektroneurografie, Gentest
Morbus Fabry	alpha-Galaktosidase-Aktivität aus Blut, Gentest
idiopathische SFN	nach Ausschluss aller alternativen Differenzialdiagnosen, Verlaufskontrolle!
BZTP: Blutzucker-Tagesprofil; CDT: Carbohydrat-defizientes Transferrin; HIV: human immune-deficiency virus; MCV: mittleres korpuskuläres Volumen der Erythrozyten; oGTT: oraler Glukosetoleranztest; SFN: Small-Fiber-Neuropathie; TSH: Thyroidea-stimulierendes Hormon.

Die Gruppe der „idiopathischen“ SFN setzt sich zum Teil aus unerkannten genetischen Formen und aus noch nicht erkannten sekundären Formen zusammen. So kann bei einem Teil der Fälle im Verlauf eine Ursache festgestellt werden [5]. Eine weitere Subgruppe ist wahrscheinlich durch ein Ungleichgewicht von De- und Regeneration zu erklären, multifaktoriell bedingt oder im Rahmen von Alterungsvorgängen.

Pathophysiologie der Small-Fiber-Neuropathie

Mehrere Mechanismen sind denkbar, warum bei SFN selektiv die dünn bemarkten A-delta-Fasern und die unbemarkten C-Fasern geschädigt sind. Die unbemarkten Endigungen der C-Fasern in der Epidermis (intraepidermale Nervenfasern) haben eine sehr bezeichnende Eigenschaft, nämlich, dass sie sich in ständiger Regeneration befinden. Die Epidermis wird beim Erwachsenen etwa alle 30 Tage erneuert. Mit den abgeschilferten Keratinozyten gehen auch die distalen intraepidermalen Nervenfasern verloren. Diese müssen also aus dem subepidermalen Nervenplexus ständig regenerieren. Entsprechend sind bei Gesunden fast alle intraepidermalen Nervenfasern positiv für den Regenerationsmarker GAP43 [25]. Man kann sich gut vorstellen, dass alle Faktoren, die die axonale Regeneration behindern (z. B. Störungen des axonalen Transports, mitochondriale Funktionsstörungen), zu einem Ungleichgewicht zwischen De- und Regeneration und somit zu einer SFN führen können. Aus den Studien zu Genmutationen von Natriumkanälen wissen wir, dass auch hier eine axonale Degeneration folgen kann, vermutlich bedingt durch die kontinuierliche Überaktivität. Auch Mechanismen der mitochondrialen Schädigung und Störungen des Natrium / Kalzium-Austauschs können dazu beitragen [24].

Ein anderer Pathomechanismus besteht in selektiver Degeneration von kleinen Neuronen im Spinalganglion. Dies führt typischerweise zu einer generalisierten, nicht längenabhängigen SFN. Beispiele sind Morbus Sjögren, Zöliakie und Hepatitis C, aber auch eine pathologische Glukosetoleranz [26].

Therapie von Schmerzen und Missempfindungen bei Small-Fiber-Neuropathie

Wenn eine Ursache für die SFN gefunden werden kann, sollte die Grundkrankheit behandelt werden, und auch die Schmerztherapie richtet sich nach den entsprechenden Empfehlungen. Bei hereditärer und idiopathischer SFN orientiert sich die Schmerztherapie derzeit an den nationalen [32] und internationalen Leitlinien zur Behandlung neuropathischer Schmerzen im Allgemeinen [33]. Dies bedeutet, dass in erster Linie in der Schmerztherapie bewährte Antikonvulsiva wie Pregabalin oder Gabapentin eingesetzt werden bzw. Duloxetin bei diabetischer SFN. Bei den Natriumkanalmutationen und bei Morbus Fabry können Antikonvulsiva mit Ansatzpunkt am Natriumkanal wie Carbamazepin, Phenytoin oder Lamotrigin besser wirksam sein. Alternativen sind trizyklische Antidepressiva wie Amitriptylin oder Nortriptylin. Bei therapierefraktären Formen können opioidhaltige Präparate eingesetzt werden. Wenn das Schmerzareal nicht zu groß ist, können topisch wirksame Substanzen verwendet werden. Hierzu stehen das 8 %ige Capsaicinpflaster Qutenza und das Lidocainpflaster Versatis zur Verfügung, letzteres allerdings offlabel.

Zur spezifischen Therapie von Schmerzen und Missempfindungen bei SFN gibt es nur wenige Arbeiten mit kleiner Fallzahl. In einer Fallserie wurden 4 Patienten mit akut aufgetretener SFN einer oralen Steroidbehandlung unterzogen, was im Beobachtungszeitraum von 1 Jahr in 3 Fällen zur Beschwerdefreiheit führte [34]. Dieses Vorgehen sollte allerdings nur im seltenen Fall der GBS-ähnlichen akuten SFN angewendet werden. In einer zweiten Studie konnte an 18 SFN-Patienten ein positiver analgetischer Effekt von Gabapentin und Tramadol nachgewiesen werden [35].

Epidemiologie und Verlauf

Epidemiologische Daten aus systematischen Studien liegen zur SFN nicht vor. In einer niederländischen Studie wurde eine minimale Prävalenz von 53 Fällen/100 000 angegeben, wobei die Patienten häufiger männlich und häufiger in der 2. Lebenshälfte waren [36]. Aus der klinischen Erfahrung lässt sich schließen, dass reine SFN einen gutartigen Verlauf haben und nur in seltenen Fällen in eine Neuropathie der dick bemarkten Nervenfasern übergehen [5]. Eine prospektive Langzeitstudie, die allerdings viele Patienten mit Diabetes mellitus einschloss, zeigte eine progrediente Reduktion der IENFD um ca. 10 % pro Jahr. Ein Übergang in eine gemischte Neuropathie mit Beteiligung auch der großen Nervenfasern fand sich nur bei den Patienten mit Diabetes oder Prädiabetes, nicht in der Subgruppe mit idiopathischer SFN [37].

Zusammenfassend ist die SFN eine seltene, aber zunehmend beachtete und sehr heterogene Gruppe sensibler Neuropathien, die sich durch variabel ausgeprägte, überwiegend akrale Brennschmerzen manifestieren und Ausdruck unterschiedlicher erworbener und genetischer Erkrankungen sein kann. Die Erkennung und Therapie behandelbarer Ursachen steht im Vordergrund. Die SFN sind in der Regel wenig progredient und können mittels symptomatischer Schmerztherapie behandelt werden. Nicht selten manifestiert sich eine SFN deutlich früher als die Grunderkrankung, nach der häufig über mehrere Jahre gefahndet werden muss.

Interessenkonflikt

CS: Honorare von den Firmen Air Liquide, Alnylam, Astellas, Baxalta, CSL Behring, Genzyme, Grifols, Pfizer.

NÜ: Honorare von den Firmen Baxalta, Genzyme, Shire; Forschungsgelder von Idorsia, Genzyme, Shire, Reisekosten von Genzyme

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