A new era of treatment for patients with haemophilia A?

Summary

Treatment and prevention of bleeding episodes in patients with severe haemophilia A require frequent intravenous injection of factor VIII. Inhibitory antibodies against factor VIII occur in approximately 30 % of these patients during the first exposure days and immune tolerance induction to eradicate the inhibitor is challenging. Prevention of bleeds in patients with haemophilia A and inhibitors is less effective and there is ongoing research for alternative treatment options. A promising approach in 2016 is the development of emicizumab (ACE910), a bispecific IgG antibody to factor IXa and factor X, that mimics the cofactor function of factor VIII. Due to the different structure of this antibody it cannot be neutralized by factor VIII inhibitors and has the possibility to achieve haemostasis in patients with severe haemophilia A with and without inhibitors. First studies in healthy volunteers and in patients showed a shortened activated partial thromboplastin time and increased peak height of thrombin generation in a dose-dependent manner. The halflife of the drug was 4 to 5 weeks. There were no clinical signs of thrombosis and no laboratory abnormalities indicating hypercoagulability. In a first study with 18 patients with severe haemophilia A with and without inhibitors a remarkable reduction in the annualised bleeding rate occurred. Safety of the drug has to be proven in ongoing research. Mimicking the cofactor activity of factor VIII by a bispecific antibody for the treatment of severe haemophilia A is so far safe and seems to be effective and is one highlight in haemostasis 2016.

Zusammenfassung

Zur Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sind regelmäßige intravenöse Injektionen des fehlenden Faktors VIII notwendig. Inhibierende Antikörper ((Hemmkörper) gegen Faktor VIII treten bei etwa 30 % der Patienten mit schwerer Hämophilie A während der ersten Expositionstage auf und machen eine aufwändige Immuntoleranztherapie notwendig. Die Prophylaxe von Blutungen bei diesen Patienten ist weniger effektiv als die Prophylaxe mit Faktor VIII bei Patienten ohne Hemmkörper, sodass nach alternativen Behandlungsmethoden gesucht wird. Ein vielversprechender Ansatz im Jahr 2016 ist die Entwicklung von Emicizumab (ACE910), einem bispezifischen IgG-Antikörper gegen die Faktoren IXa und X, der die Cofaktor-Aktivität des Faktors VIII imitiert. Aufgrund der anderen Struktur dieses Antikörpers wird er nicht durch den Faktor-VIII-Hemmkörper in seiner Funktion beeinträchtigt und kann zu einer suffizienten Hämostase bei Patienten mit Hämophilie A mit und ohne Hemmkörper führen. Erste Studien an gesunden Freiwilligen und Patienten zeigten eine dosisabhängige Korrektur der aPTT und eine verbesserte Thrombingenerierung. Die Halbwertszeit betrug 4–5 Wochen und es zeigten sich weder klinische Zeichen einer Thrombose noch auffällige Laborwerte im Hinblick auf eine Hyperkoagulabilität. Die erste Studie mit 18 Patienten mit schwerer Hämophilie A mit und ohne Hemmkörper zeigte eine deutliche Reduktion der annualisierten Blutungsrate. Die Sicherheit des Antikörpers muss in weiteren Studien demonstriert werden. Die Imitation der Faktor-VIII-Cofaktor-Aktivität mit dem bispezifischen Antikörper Emicizumab (ACE910) scheint bisher sicher und effektiv zu sein und ist ein Highlight in der Hämostase im Jahr 2016.

Keywords

haemophilia A - inhibitor - prophylaxis - bispecific antibody

Schlüsselwörter

Hämophilie A - Inhibitor - Prophylaxe - bispezifischer Antikörper

• References

• 1 Sampei Z, Igawa T, Soeda T. et al. Identification and multidimensional optimization of an asymmetric bispecific IgG antibody mimicking the function of factor VIII cofactor activity. PLoS One 2013; 08 (02) e57479.
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