68Ga-NODAGA-RGDyK for αvβ3 integrin PET imaging

F. Buchegger; D. Viertl; S. Baechler; V. Dunet; M. Kosinski; C. Poitry-Yamate; C. Rüegg; J. O. Prior

doi:10.3413/Nukmed-0416-11-06

Nuklearmedizin - NuclearMedicine, Inhaltsverzeichnis

Nuklearmedizin 2011; 50(06): 225-233
DOI: 10.3413/Nukmed-0416-11-06

Original article

Schattauer GmbH

⁶⁸Ga-NODAGA-RGDyK for α_vβ₃ integrin PET imaging

Preclinical investigation and dosimetry ⁶⁸Ga-NODAGA-RGDyK zur α_vβ₃-Integrin-PETBildgebungPräklinische Untersuchungen und Dosimetrie

F. Buchegger

¹Department of Nuclear Medicine, University Hospital of Lausanne

²Department of Nuclear Medicine, University Hospital of Geneva, Switzerland

,

D. Viertl

¹Department of Nuclear Medicine, University Hospital of Lausanne

,

S. Baechler

³Institute of Radiation Physics, University Hospital of Lausanne, Switzerland

,

V. Dunet

¹Department of Nuclear Medicine, University Hospital of Lausanne

,

M. Kosinski

³Institute of Radiation Physics, University Hospital of Lausanne, Switzerland

,

C. Poitry-Yamate

⁴Laboratory of Functional and Metabolic imaging, Swiss Federal Institute of Technology of Lausanne, Switzerland

,

C. Rüegg

⁵Chair of Pathology, Department of Medicine, Faculty of Sciences, University of Fribourg, Switzerland

,

J. O. Prior

¹Department of Nuclear Medicine, University Hospital of Lausanne

› Institutsangaben

Abstract

Summary

Aim: To visualize neovasculature and/or tumour integrin α_vβ₃ we selected the binding moiety Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys (RGDyK) coupled to NODAGA for labeling with ⁶⁸Ga. Methods: NODAGA-RGDyK (ABX) was labeled with the ⁶⁸Ga eluate from the ⁶⁸Ge generator IGG100 using the processor unit PharmTracer. Biodistribution was measured in female Hsd mice sacrificed 10, 30, 60 and 90 min after i. v. injection of ⁶⁸Ga-NODAGA-RGDyK for OLINDA dosimetry extrapolated to humans. Tumour targeting was studied in SCID mice bearing A431 and other tumour transplants using microPET and biodistribution measurements. Results: Effective half-life of ⁶⁸Ga-NODAGA-RGDyK was ∼25 min for total body and most organs except liver and spleen that showed stable activity retention. With a bladder voiding interval of 0.5 h the calculated effective dose (ED) was 0.012 and 0.016 mSv/MBq for males and females, respectively. Rapid uptake within 10 min was observed in A431 tumours with dynamic PET followed by a slow release. Biodistribution measurements showed a ⁶⁸Ga-NODAGARGDyK uptake in A431 tumours of 3.4 ± 0.4 and 2.7 ±0.3%ID/g at 1 and 2 h, respectively. Similar uptakes were observed in a mouse and human breast and ovarian cancer xenografts. Co-injection of excess (5 mg/kg) unlabeled NODAGA- RGDyK with the radiotracer reduced tumour uptake at one hour to 0.23 ± 0.01%ID/g, but similarly decreased uptake in normal organs as well. When unlabeled peptide was injected 15 min after ⁶⁸Ga- NODAGA- RGDyK, uptake diminished particularly in tumour and adrenals, suggestive of a different binding mode compared with other normal tissues. Conclusion: NODAGA- RGDyK was reliably labeled with ⁶⁸Ga and revealed a predicted ED of 0.014 mSv/MBq. Tumour uptake was rapid and significant and was chased with unlabeled RGDyK in a similar manner as adrenal uptake.

Zusammenfassung

Ziel: Zur Darstellung von Integrin αvβ3 von Tumoren oder Tumorneugefäßen wählten wir das zyklische Bindungspeptid Arg-Gly-Asp-D-Tyr- Lys (RGDyK) gekoppelt an NODAGA zur Markierung mit ⁶⁸Ga. Methoden: NODAGA-RGDyK (ABX) wurde mit dem ⁶⁸Ga-Eluat des ⁶⁸Ge-Generators IGG100 markiert mit der Prozessoreinheit PharmTracer. Bioverteilungen wurden in weiblichen Hsd-Mäusen 10, 30, 60 und 90 min nach i.v.-Injektion von ⁶⁸Ga-NODAGARGDyK gemessen und als OLINDA-Dosimetrie auf den Menschen projiziert. In SCID-Mäusen, die A431 und andere Tumoren trugen, wurde die Tumoraufnahme mit microPET und Bioverteilungen studiert. Ergebnisse: Die effektive Halbwertszeit von ⁶⁸Ga- NODAGA- RGDyK war ∼25 min im Ganzkörper und den meisten Organen außer Leber und Milz, für die eine stabile Aufnahme gemessen wurde. Die für Frauen und Männer berechnete effektive Dosis (ED) war 0.012 bzw. 0.016 mSv/MBq mit der Annahme eines Blasenleerungsintervalls von 0.5 h. Mit dynamischem PET wurde eine rasche A431- Tumor aufnahme innerhalb von 10 Minuten beobachtet, gefolgt von einem langsamen Abfluss. Bioverteilungen zeigten eine A431- Tumor aufnahme von ⁶⁸Ga-NODAGARGDyK von 3.4 ± 0.4 und 2.7 ± 0.3%ID/g nach 1 bzw. 2 Stunden. Ähnliche Tumoranreicherungen in der Maus wurden in einem Mausund Humanbrustkrebs gemessen sowie in humanem Ovarialkrebs. Co-Injektion mit einer Überdosis (5 mg/kg) unmarkiertem NODAGA- RGDyK mit dem Radiopharmazeutikum reduzierte die Tumoraufnahme auf 0.23 ± 0.01%ID/g nach 1 Stunde, jedoch wurde eine ähnlich reduzierte Aufnahme auch in andern normalen Organen beobachtet. Wenn unmarkiertes Peptid 15 min nach ⁶⁸Ga- NODAGA-RGDyK injiziert wurde, verminderte sich die Aufnahme besonders in Tumor und Nebennieren. Diese Beobachtung kann im Vergleich zu anderen Normalgeweben als unterschiedliches Bindungsverhalten gedeutet werden. Schlussfolgerung: NODAGA-RGDyK konnte zuverlässig mit ⁶⁸Ga markiert werden und zeigte für Menschen eine vorhergesagte ED von 0.014 mSv/MBq. Die Tumoranreicherung war schnell und signifikant. Sie wurde aus Tumor und Nebennieren durch nachgespritztes, unmarkiertes NODAGA-RGDyK in ähnlicher Weise verdrängt.

Keywords

Integrin - α_vβ₃ - RGD-peptide - cyclic RGDyK - ⁶⁸Ga-NODAGA-RGDyK - PET imaging

Schlüsselwörter

Integrin - α_vβ₃ - RGD-peptide - cyclic RGDyK - ⁶⁸Ga-NODAGA-RGDyK - PET imaging

Volltext

Referenzen

References
1 Beer AJ, Haubner R, Goebel M. et al. Biodistribution and pharmacokinetics of the alphavbeta3-selective tracer 18F-galacto-RGD in cancer patients. J Nucl Med 2005; 46: 1333-1341.
2 Beer AJ, Haubner R, Wolf I. et al. PET-based human dosimetry of ¹⁸F-galacto-RGD, a new radiotracer for imaging alpha v beta3 expression. J Nucl Med 2006; 47: 763-769.
3 Benard J, Da Silva J, De Blois MC. et al. Characterization of a human ovarian adenocarcinoma line, IGROV1, in tissue culture and in nude mice. Cancer Res 1985; 45: 4970-4979.
4 Chen X, Park R, Tohme M. et al. MicroPET and autoradiographic imaging of breast cancer alpha v-integrin expression using ¹⁸F- and ⁶⁴Cu-labeled RGD peptide. Bioconjugate Chem 2004; 15: 41-49.
5 Cruet-Hennequart S, Maubant S, Luis J. et al. alpha(v) integrins regulate cell proliferation through integrin-linked kinase (ILK) in ovarian cancer cells. Oncogene 2003; 22: 1688-1702.
6 Decristoforo C, Hernandez Gonzalez I, Carlsen J. et al. ⁶⁸Ga- and ¹¹¹In-labelled DOTA-RGD peptides for imaging of alphavbeta3 integrin expression. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: 1106-1515.
7 Dumont RA, Deininger F, Haubner R. et al. Novel ⁶⁴Cu- and ⁶⁸Ga-labeled RGD conjugates show improved PET imaging of {alpha}{nv}{beta}3 integrin expression and facile radiosynthesis. J Nucl Med 2011; 52: 1276-1284.
8 Fani M, Del Pozzo L, Abiraj K. et al. PET of somatostatin receptor-positive tumors using ⁶⁴Cu- and ⁶⁸Ga-somatostatin antagonists: The chelate makes the difference. J Nucl Med 2011; 52: 1110-1118.
9 Freudenberg R, Oehme L, Menkel S. et al. Strahlenbelastung der Blasenwand nach nuklearmedizinischer Radiopharmakaapplikation - Anwendung des MIRD Pamphlet 14. Nucl Med 2011; 50: A112.
10 Heckmann D, Kessler H. Design and chemical synthesis of integrin ligands. Methods Enzymol 2007; 426: 463-503.
11 Jeong JM, Hong MK, Chang YS. et al. Preparation of a promising angiogenesis PET imaging agent: ⁶⁸Ga-labeled c(RGDyK)-isothiocyanatobenzyl-1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid and feasibility studies in mice. J Nucl Med 2008; 49: 830-836.
12 Knetsch PA, Petrik M, Griessinger CM. et al. [⁶⁸Ga]NODAGA-RGD for imaging alpha(v)beta(3) integrin expression. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011; 38: 1303-1312.
13 Li ZB, Cai W, Cao Q. et al. ⁶⁴Cu-labeled tetrameric and octameric RGD peptides for small-animal PET of tumor alpha(v)beta(3) integrin expression. J Nucl Med 2007; 48: 1162-1171.
14 Li ZB, Chen K, Chen X. ⁶⁸Ga-labeled multimeric RGD peptides for microPET imaging of integrin alpha(v)beta(3) expression. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: 1100-1108.
15 Liu Z, Liu S, Wang F. et al. Noninvasive imaging of tumor integrin expression using ¹⁸F-labeled RGD dimer peptide with PEG (4) linkers. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009; 36: 1296-1307.
16 Luo BH, Carman CV, Springer TA. Structural basis of integrin regulation and signaling. Ann Review Immunol 2007; 25: 619-647.
17 Otis M, Campbell S, Payet MD. et al. In adrenal glomerulosa cells, angiotensin II inhibits proliferation by interfering with fibronectin-integrin signaling. Endocrinology 2008; 149: 3435-3445.
18 Pettinato C, Sarnelli A, Di Donna M. et al. ⁶⁸Ga-DOTANOC: biodistribution and dosimetry in patients affected by neuroendocrine tumors. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: 72-79.
19 Pidgeon GP, Tang K, Cai YL. et al. Overexpression of platelet-type 12-lipoxygenase promotes tumor cell survival by enhancing alpha(v)beta(3) and alpha(v)beta(5) integrin expression. Cancer Res 2003; 63: 4258-4267.
20 Pohle K, Bussemer J, Schwaiger M. et al. Imaging of alpha-v-beta-3 expression: A comparative study using [¹⁸F]galacto-RGD and [⁶⁸Ga]NODAGA-RGD. J Nucl Med 2011; 52: 120P.
21 Reardon DA, Neyns B, Weller M. et al. Cilengitide: an RGD pentapeptide alphavbeta3 and alphavbeta5 integrin inhibitor in development for glioblastoma and other malignancies. Future Oncol 2011; 7: 339-354.
22 Stabin MG, Sparks RB, Crowe E. OLINDA/EXM: the second-generation personal computer software for internal dose assessment in nuclear medicine. J Nucl Med 2005; 46: 1023-1027.
23 Stabin MG. MIRDOSE: personal computer software for internal dose assessment in nuclear medicine. J Nucl Med 1996; 37: 538-546.
24 Stewart PL, Nemerow GR. Cell integrins: commonly used receptors for diverse viral pathogens. Trends Microbiol 2007; 15: 500-507.
25 Wang W, Luo BH. Structural basis of integrin transmembrane activation. J Cell Biochem 2010; 109: 447-452.