All-trans-Retinsäure reguliert das Interleukin-18 System in sich differenzierenden neuronalen Zellen

Hintergrund: Die Pathophysiologie perinataler Hirnschädigungen ist unzureichend verstanden. Das proinflammatorische Zytokin Interleukin-18 (IL-18), welches auch von neuronalen Zellen exprimiert wird, induziert über die Bindung an seinen Rezeptor (IL-18R) einen proapoptotischen Signalweg. Die Wirkung von IL-18 kann durch das sezernierte IL-18 Bindungsprotein (IL-18BP) antagonisiert werden, welches bereits erfolgreich im Tiermodell als Neuroprotektivum eingesetzt wurde. Die molekularen Mechanismen der Regulation des neuronalen IL-18 Systems sind weitgehend unbekannt. Fragestellung: All-trans-Retinsäure (ATRA) induziert in embryonalen Stammzellen die Expression von IL-18. Retinoide sind einerseits für die neuronale Entwicklung essentiell, andererseits wirken hohe Dosen ATRA neurotoxisch. Befunde zur Wirkung von ATRA auf die Proliferation und Differenzierung von neuronalen Vorläuferzellen führten zu der Fragestellung, ob ATRA das IL-18 System reguliert. Methoden: Humane SH-SY5Y Zellen, die von einem Neuroblastom abgeleitet sind und einen fetalen Phänotyp haben, wurden mit 10µM ATRA über acht Tage von einem neuroblastischen zu einem neuronalen Phänotyp differenziert. Anschließend wurde mittels semiquantitativer RT-PCR und Western Blot bzw. ELISA die Expression von IL-18, IL-18R und IL-18BP untersucht. Ergebnisse: ATRA-behandelte SH-SY5Y Zellen differenzieren zu einem neuronalen Phänotyp, der durch eine verlangsamte Proliferation und längere Neuriten gekennzeichnet ist. Undifferenzierte SH-SY5Y Zellen exprimieren IL-18R und IL-18BP, jedoch kein IL-18. Unter Behandlung mit ATRA wird ab dem 4. Tag die Expression der IL-18 mRNA nachweisbar. Über den gesamten Behandlungszeitraum nimmt die Expression des IL-18BP ab, während die Expression des IL-18R konstitutiv ist. Diskussion: Diese Daten zeigen erstmals, dass das neuronale IL-18 System durch ATRA reguliert wird, indem ATRA die IL-18 Expression stimuliert und das Potential einer Antagonisierung durch sezerniertes IL-18BP reduziert. Dieser Regulationsweg könnte an der ATRA-vermittelten Neurotoxizität beteiligt sein. Weiterhin deuten diese Ergebnisse auf mögliche proapoptotische Nebenwirkungen von ATRA hin, die den derzeit viel diskutierten Einsatz der Retinoide im Rahmen neuroregenerativer Therapien limitieren könnten.