ZD4054, ein selektiver Endothelin-A-Rezeptor-Antagonist, reduziert die Invasion von Brustkrebszellen und zeigt synergistische Effekte mit Aromataseinhibitoren und Fulvestrant

Zielsetzung: Das Endothelinsystem mit Endothelin-1 (ET-1), Endothelin-A-Rezeptor (ETAR) und dem ET-1-synthetisierenden Endothelin-Converting Enzym-1 (ECE-1) spielt eine wichtige Rolle bei der Karzinogenese und Tumorprogression von Mammakarzinomen. Die Überexpression von ET-1, ETAR und ECE-1 korreliert hier mit aggressiven Parametern, Metastasierung und schlechterem Überleben. Über Bindung an ETAR induziert ET-1 verstärkte Proliferation, Antiapoptose und Invasion von Brustkrebszellen, weshalb der selektive ETAR-Antagonismus einen vielversprechenden Ansatz in der zielgerichteten Therapie des Mammakarzinoms darstellt. Ziel dieser Studie war es, den Effekt des selektiven ETAR-Antagonisten ZD4054 auf die Genexpression und Invasion von Brustkrebszellen zu untersuchen und zu überprüfen, ob durch Kombination mit Aromataseinhibitoren oder Fulvestrant additive Effekte erzielt werden können.

Material und Methoden: Der Effekt des ETAR-Antagonisten ZD4054 auf die Genexpression, Proliferation, Migration und Invasion von Brustkrebszellen wurde untersucht. Hierzu wurden Änderungen der Genexpression mittels real-time PCR quantifiziert; die Proliferation wurde mithilfe von alamarBlue® Assays bestimmt. Zur Bestimmung des Einflusses auf die Migration wurden modifizierte Boyden-Kammern verwendet, die im Rahmen der Invasionsassays mit Matrigel beschichtet waren, um die physiologische Barriere der Basalmembran zu simulieren.

Ergebnisse: ZD4054 reduzierte konzentrationsabhängig die Genexpression von ET-1, ETAR und ECE-1 in den Brustkrebszellen MCF-7, MDA-MB-231 und MDA-MB-468. Während die Proliferation durch ETAR-Antagonismus nicht beeinflusst wurde, reduzierte ZD4054 die Invasion sämtlicher Brustkrebszellen, am stärksten in MDA-MB-231 (100% vs. 38%; P<0,001). In Aromatase-überexprimierenden MCF-7aro reduzierte die Kombination von ZD4054 mit den Aromataseinhibitoren Anastrozol bzw. Letrozol die Migration, während keine der Substanzen allein einen Effekt zeigte. In MCF-7 kam es durch die Kombination von ZD4054 mit Fulvestrant (Faslodex®) zu additiven, antiinvasiven Effekten (100% vs. 43,3%, P<0,001).

Zusammenfassung: Es konnte erstmals gezeigt werden, dass ETAR-Antagonismus mit ZD4054 einen neuen Ansatz in der zielgerichteten Therapie des Mammakarzinoms darstellt. Synergistische Effekte von ZD4054 mit Aromataseinhibitoren und Fulvestrant unterstützen die Rationale des kombinierten klinischen Einsatzes von ZD4054 mit etablierten endokrinen Therapien. Insbesondere die antiinvasive Wirksamkeit deutet darauf hin, dass durch ZD4054 die Metastasierung von Brustkrebszellen wirksam reduziert werden könnte.