CXCL12 wird reguliert an der mütterlich-fetalen Schnittstelle und bei der Präeklampsie

Hintergrund: Humane Plazentation ist durch Trophoblastzelldifferenzierung in den invasiven Trophoblast oder den Syncytiotrophoblast gekennzeichnet. CXCL12, ein angiogenetisches Chemokin, wird vom invasiven Trophoblast exprimiert. Mechanistisch spielt CXCL12 eine Rolle bei der Chemokinesis und Chemotaxis dieser Zellen. Weiterhin vermittelt es die Rekrutierung von natürlichen Killerzellen in die Dezidua. In Preeklampsie ist die Invasionstiefe der Trophoblastzellen deutlich vermindert und es wird vermutet, dass dieser frühe Differenzierungsdefekt essentiell an der Pathogenese der Preeklampsie beteiligt ist. In dieser Studie haben wir die Expression von CXCL12 im mütterlichen Blut und der Plazenta von preeklamptischen Patienten und einem gesunden Kontrollkollektiv untersucht.

Methoden: Plazenta Gewebe wurde nach elektiven Interruptiones im ersten (n=12) und zweiten Trimenon (n=12) gewonnen. Plazenten aus dem dritten Trimenon (n=16) wurden nach Entbindung von Patientinnen mit (n=14) oder ohne (Kontrollgruppe) preeklamptischen Symptomen untersucht (n=14). Das Gewebe wurde immunhistochemisch auf CXCL12 Expression untersucht. Plazentavillus-Kulturen und isolierte Trophoblastzellen wurden in Zelldifferenzierungs-assays mit Immunohistochemie oder Western-Blot analysiert. Weiterhin wurde humanes Endometrium (n=6) und Dezidua (n=4) auf ihre CXCL12 Expression mit Immunohistochemie und ELISA untersucht. Zusätzlich wurde CXCL12 via ELISA im Blut der folgenden Untersuchungsgruppen untersucht: (1) schwangeren Patienten zum Zeitpunkt von klinischen Symptomen einer Preeklampsie (n=14) und (2) Kontrollkollektiv mit unpathologischer Schwangerschaft (n=14); (3) Patientinnen in der 20. Schwangerschaftswoche (n=20) vor dem Auftreten von klinischen Preeklampsie Symptomen, die jedoch im späteren Verlauf eine Preeklampsie entwickelten oder (4) einen unpathologischen Verlauf (n=20) (Kontrollgruppe) zeigten.

Ergebnisse: Die Immunhistochemie des Plazentagewebes von unkomplizierten Schwangerschaften aus allen Trimestern zeigte, dass der invasive Trophoblastzellen eine starke CXCL12 Expression aufweist. Während der Syncytiotrophoblast keine CXCL12 Färbung zeigte. Auch in den Differenzierungsassays zeigte sich, dass differenzierte, invasive Trophoblast CXCL12 exprimiert. Im Gegensatz dazu zeigte die Plazenta von Patientinnen mit Preeklampsie zusätzlich eine starke Färbung des Syncytiotropho-blasten. Die Messung von CXCL12 im mütterlichen Blut zeigte eine signifikant erhöhte CXCL12 Konzentration in Preeklampsie, sowohl bei Patientinnen, welche noch keine Symptome aufzeigten, als auch bei Patientinnen mit klinischen Zeichen der Preeklampsie. Zudem wird CXCL12 auch im humanen Endometrium und Dezidua exprimiert und erfährt eine spezifische Regulation im Endothel. Mit ELISA konnte ein CXCL12 Gradient an der mütterlich-fetalen Schnittstelle gemessen werden.

Diskussion: Unsere Daten zeigen, dass in dem Differenzierungsprozess des Trophoblasten die CXCL12 Expression hochreguliert wird. In der Schwangerschaft wird zudem eine CXCL12 Gradient an der mütterlich-fetalen Schnittstelle entwickelt. Das Endothel der dezidualen Gefäße erfährt eine spezifische Runterregulation von CXCL12. Bei der Präeklampsie wird eine CXCL12 Expression in dem Syncytiotrophoblasten aufgezeigt, welcher im direkten Kontakt mit dem mütterlichen Blut steht. Wir postulieren, dass die Hochregulation von CXCL12 im Syncytiotrophoblasten eine Differenzierungsstörung aufzeigt und zu einer Zunahme der CXCL12 Konzentration im mütterlichen Blut führt. Wir vermuten, dass eine hohe Konzentration von CXCL12 zu einer Dysregulation von Immunzell-Rekrutierung führt und so an der Pathogenese der Präeklampsie beteiligt sein könnte. Zusätzlich postulieren wir, dass CXCL12, welches schon vor dem Auftreten von klinischen Symptomen der Präeklampsie erhöht ist, als prediktiv-diagnostischer Marker verwendet werden und somit eine frühzeitige Therapie ermöglichen könnte.