C. E. Alken-Preis 1983
Durchblutung transplantierbarer mit Hämatoporphyrinderivaten und Belichtung behandelter Blasentumoren

Zusammenfassung

Hämatoporphyrinderivate (HpD), eine komplexe Zusammensetzung verschiedener Porphyrine sind derzeit zur Lokalisation von Tumoren und als Photosensitizer in Erprobung. Mit HpD kann eine Vielzahl spontaner und transplantierbarer experimenteller Tumoren bevorzugt lokalisiert werden. Diese Fähigkeit wurde beim Menschen zum Nachweis intraepithelialer Tumorformen (z.B. Carcinoma in situ) ausgenutzt. Zusätzlich erscheint HpD als ein potenter Photosensitizer. Bei Beleuchtung HpD-beladener Tumoren mit sichtbarem Licht kommt es zu einer fotodynamischen Reaktion, durch welche der Tumor zerstört wird. Es wird angenommen, daß lichtangeregte Porphyrine naszierenden Sauerstoff produzieren, welcher seinerseits Gewebsdestruktionen hervorruft. Der genaue Ort der intratumoralen Gewebsdestruktion ist unbekannt, jedoch liegt es nahe, daß die Zerstörung der Tumordurchblutung für den antitumoralen Effekt der HpD-Fotochemotherapie verantwortlich ist.

Unser Experimentalmodell für diese Untersuchungen war der transplantable FANFT-Formamid-induzierte Urotheltumor. In der Anfangsphase waren wir beeindruckt vom Ausmaß der hämorrhagischen Nekrose während der HpD-Fotochemotherapie. Diese war verbunden mit einer raschen Zunahme der intratumoralen Temperatur im Vergleich zu entsprechenden Kontrollgeweben. Hieraus schlußfolgernd wurden die Veränderungen des Blutflusses im Tumor nach HpD-Fotochemotherapie untersucht. Blutflußmessungen wurden mittels der radioaktiven Mikrosphärentechnik durchgeführt. Wegen der stark unterschiedlichen Blutversorgung bei verschiedenen Tieren wurde mit jeweils zwei implantierten Tumoren pro Tier gearbeitet, wobei ein Tumor zur internen Kontrolle diente. Folgende 5 Tiergruppen wurden untersucht: Kein HpD, kein Licht/HpD, kein Licht/Licht, kein HpD/HpD kombiniert mit Licht. Nur Tumoren, die sowohl mit HpD als auch mit Licht behandelt worden waren, zeigten eine signifikante (86%) Reduktion des tumoralen Blutflusses im Vergleich zum internen Kontrolltumor. In einer primären Untersuchungsgruppe wurde der Blutfluß 10 Minuten nach der Beendigung der Lichtbehandlung durchgeführt, in einer zusätzlichen Tiergruppe wurde der Blutfluß nach 24 Stunden gemessen. Bei diesen Tieren erreichte der Abfall des tumoralen Blutflusses nach HpD-Applikation und Fotobehandlung 94% der Kontrollen. Die hier vorliegenden Untersuchungen unterstützen tierexperimentell die These, daß der neuen Tumorbeandlung durch HpD-Fotochemotherapie eine signifikante Schädigung des tumoralen Blutflusses mit konsekutiver Ischämie zugrundeliegt.

Abstract

Hematoporphyrin derivative (HpD), a complex mixture of porphyrins is currently undergoing intense evaluation as a tumour localizer and photosensitizer. HpD has been shown to preferentially localize in a variety of spontaneous and transplantable experimental tumours. This property has been exploited in humans for the detection of intra-epithelial cancers (i.e., carcinoma in situ). In addition to tumour localization, HpD is a powerful photosensitizing agent. By illuminating tumours loden with HpD with visible light a photodynamic reaction occurs which leads to tumour destruction. It has been suggested that photoexcited porphyrins lead to the production of singlet oxygen which in turn causes tissue destruction. The site of intratumour destruction ins unknown, however, our studies suggest that disruption of tumour blood flow may be responsible for the tumorcidal effects of HpD photochemotherapy.

Our experimental model for these studies was the transplantable FANFTN-[4-(5-nitro-2-furyl)-2-thiazolyl] formamide induced urothelial tumour. During preliminary studies, we were impressed with the amount of hemorrhagic necrosis occurring during HpD photochemotherapy. Equally intriguing was the rapid rise in intratumour temperature in the HpD phototreated tumours compared to the appropriate controls. From these two observations it was decided to study the changes in tumour blood flow after HpD photochemotherapy. Blood flow measurements were made using the radioactive microsphere technique (15 μ). Because of concerns over variability of tumour blood supply between animals, each animal was implanted with two tumours, one of which served as an internal control. Blood flow was determined in five groups of animals: I - no HpD, no Light; II - HpD, no Light; III - Light, no HpD; IV - HpD + light. Only tumours treated with HpD + light showed a significant (86%) reduction in tumour blood flow compared to the internal control. In these initial groups blood flow was determined ten minutes after completion of light treatment. In a separate group of animals blood flow was determined 24 hours after completion of phototherapy. In this group there was an even greater decrease in HpD phototreated tumour blood flow (94%) as compared to the internal control.

These studies suggest that tumour blood flow disruption and resultant ischemia is an important mechanism of this new form of cancer therapy.

Key-Words:

Hemotoporphyrin - Photosensitization - Tumour model - Blood flow - Photochemotherapy