Tifluadorn, ein Benzodiazepin mit opioidartigem Wirkcharakter: Eine Untersuchung zum zentralen Wirkmechanismus an wachen Hunden

Summary

A derivative of the 1,4-benzodiazepine series with pre-ported opioid activity was evaluated in regard to its effect on central nervous activity in the awake canine.

Additionally a possible benzodiazepine- or opioid-receptor interaction was evaluated by using specific antagonists. In 10 experiments increasing doses of tifluadom (5, 10, 20, 40, 80 Mg/kg) modified somato-sensory-evoked potentials (SEP) inducing a dose-related latency change (40-80 Mg/kg) and a suppression (80 Mg/kg) of the P50-peak. Both effects are interpreted as a modification of stimuli reaching the somatosensory cortex.

EEG-spectral analysis was characterized by a dose-related decrease of power in the higher frequency range (13-40 Hz) accompanied by an increase of power in the lower band (0,5-3,5 Hz). This effect was paralleled by deep sedation. The specific benzodiazepine antagonist Ro 15-1 788 (240 Mg/kg) was ineffective in reversing central nervous EEG- and SEP-changes. Naloxone (20 μg/kg) induced a short-term (5 min) arousal and a partial reversal of SEP-changes.

The specific opioid-kappa-antagonist IVIr 2266 (20 μg/ kg) however, induced a long lasting return of power spectra and SEP-changes back to control.

This results suggest that tifluadom, although being structurally a benzodiazepine, interacts with an opioid sub-receptor of the kappa-type, which is known to induce sedation and supraspinal analgesia without respiratory depression.

Zusammenfassung

Die Studie hatte das Ziel, zentrale Wirkeffekte von Tifluadom, einem Derivat der 1,4-Benzodiazepine, näher zu untersuchen und die hierfür verantwortliche Rezeptorgruppe zu identifizieren.

In 10 Versuchen an trainierten, wachen Hunden führte Tifluadom in steigenden Dosen von 5, 10, 20, 40 und 80 Mg/kg im somatosensorischevozierten Potential zu einer signifikanten Unterdrückung der Amplitude des P50-Gipfels (80 Mg/kg) und ab 40 Mg/kg zu einer dosisproportionalen Latenzverschiebung der P50-Welle von 50 nach 90 ms.

Im EEG-Powerspektrum wurde ein dosisabhängiger, sedativer Effekt offensichtlich, der durch eine Abnahme der Leistung in den schnellen Frequenzbereichen von 13-40 Hz und durch eine Zunahme in den langsameren von 0,5-3,5 Hz charakterisiert war.

Der spezifische Benzodiazepinantagonist Ro 15-1788 (240 Mg/kg) war nicht in der Lage, die Tifluadombedingten Effekte umzukehren. Naloxon (20 Mg/kg), der Antagonist zum Nachweis einer Opioidrezeptorinteraktion, führte zu einer partiellen Aufhebung der Suppression im SEP und zu einem vorübergehenden fünfminütigen Weckeffekt, der von einer Zunahme der Power im schnellen Frequenzbereich begleitet war.

Lediglich der kappa-spezifische Opiatantagonist Mr 2266 (20 μg/kg) konnte die Tifluadomwirkung sowohl im SEP, als auch im EEG-Powerspektrum eindeutig antagonisieren. Die postulierte zentrale Verarbeitung sensorischer Reize scheint somit nicht obligat mit einer Atemdepression einhergehen zu müssen. Vielmehr kommen Opioid-Subpopulationen, sogenannte Kappa-Rezeptoren in Frage, die neben Analgesie und Sedierung keine Beeinträchtigung der Atmung bedingen.

Key-Words:

Tifluadom - Kappa-opioid agonist - EEG Power spectral analysis - SEP - Benzodiazepine antagonist Ro 15-1788 - Opioid kappa antagonist Mr 2266