Membranströme und Aktionspotentiale markhaltiger Nervenfasern und ihre Beeinflussung durch Diphenylhydantoin und Tokainid

Summary

A comparison of the ionic currents in single myelinated nerve fibres isolated from the sciatic nerve of the rat and the frog was performed. The nodal membrane of rats lacked almost totally potential dependent potassium channels, whereas in the frog large potassium currents were recorded. Therefore, it was concluded that in mammalian nerve fibres repolarization of the action potential is brought about by the unspecific leakage current and the inactivation of the sodium channels.

Phenytoin and tocainide reduced the Na current in nerve fibres of both species. This reduction was due to a potential and frequency dependent block of sodium channels. 50 μM Phenytoin and 200 μM tocainide shifted the inactivation curve of the sodium system by 25 mV to more hyperpolarizing membrane potentials. In addition, a decrease in the time interval between repetitive depolarizations increased the amount of Na current reduction. This suggested that in the presence of the drugs the equilibrium between resting and inactive sodium channel states was shifted to more inactivation. The results were successfully interpreted in terms of the „modulated receptor hypothesis”.

Zusammenfassung

Membranströme und Aktionspotentiale wurden an einzelnen markhaltigen Nervenfasern der Ratte und des Frosches mit der Voltage und Current clamp-Methode gemessen. An der Schnürringmembran der Ratte gab es nur einen kleinen spannungsabhängigen Kaliumstrom, während dieser beim Frosch eine große Amplitude hatte. Im Gegensatz zu der klassischen Vorstellung der Ionentheorie der Erregung war deshalb bei der Ratte eine Öffnung spannungsabhängiger Kaliumkanäle nicht an der Repolarisation des Aktionspotentials beteiligt. Die Untersuchungen mit Tetraäthylammoniumchlorid und die Berechnung von Aktionspotentialen zeigten, daß allein die Kinetik der Natriumströme und der unspezifische Leckstrom den Ablauf des Aktionspotentials bestimmen.

Diphenylhydantoin und Tokainid reduzierten die Natriumströme durch einen pharmakologischen Mechanismus, der durch das Membranpotential und die Frequenz depolarisierender Impulse beeinflußt wurde. Beide Substanzen verschoben das Gleichgewicht zwischen ruhenden und inaktivierten Natriumkanälen zum inaktivierten Zustand. Dieses Gleichgewicht war durch das Membranpotential beeinflußbar und es kam zu einer Verschiebung der Inaktivierungskurve des Natriumsystems in Richtung Hyperpolarisation. Das Ausmaß der Verschiebung war abhängig von der Konzentration der Medikamente. Außerdem verursachten beide Substanzen eine frequenzabhängige Reduktion der Natriumströme.

Key words:

Myelinated nerve fibre - Sodium channel - Voltage clamp - Modulated receptor hypothesis - Tocainide - Phenytoin