Wirkungen von Konvulsiva und Antikonvulsiva auf spannungs- und ligandenoperierte Ionenkanäle

Summary

The injection of mRNA from rats' brains into the oocytes of Xeno-pus laevis led to the expression of the voltage operated potassium channel Kvl.1 and the ligand operated ion channels sensitive to the following ligands: γ-aminobutyric acid (GABA), the glutamate agonists N-methyl-D-aspartate (INIMDA), kainate (KA), α-mino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionate (AMPA) and quisqualate (QA). The effects of the convulsant pentylenetetrazol (PT2) on the voltage operated ion channel and of the anticonvulsant valproic acid (VPA) on the ligand operated ion channels were investigated.

The Kv1.1 channel was affected by PTZ in a voltage-dependent manner. PTZ increased the potassium currents at more negative potentials and decreased them at more positive potentials. The membrane currents were increased at a potential of - 50 mV by 97 % and were decreased at - 20 mV by 20 % of the control value. This effect of PTZ represents a „discriminatory function” that may contribute to epileptogenesis in nervous tissue.

The anticonvulsant VPA did not influence membrane currents induced by the GABA_A operated ion channels. Membrane currents of the glutamate receptor subtypes were affected by VPA in a different manner. VPA reduced membrane currents elicited by NMDA by 15 %, and increased KA-induced membrane currents by 7 % of the control value. Membrane currents elicited by AMPA and QA were not affected by the anticonvulsant substance. The reducing effect on the NMDA-induced membrane currents may contribute to the antiepileptic action of VPA.

Zusammenfassung

In den Oozyten von Xenopus laevis wurde die Ausbildung des spannungsoperierten Kaliumkanals Kv1.1 und der ligandenoperierten Ionenkanäle für γ-Aminobuttersäure (GABA) und Glutamat durch Injektion von messenger Ribonukleinsäure aus dem Nervengewebe der Ratte induziert. Es wurden die Wirkungen des Konvulsivums Pentylentetrazol auf den spannungsoperierten Kaliumkanal und des Antikonvulsivums Valproinsäure auf die ligandenoperierten Ionenkanäle untersucht.

Die Funktion des Kaliumkanals wurde durch Pentylentetrazol in spannungsabhängiger Weise verändert. Die Kaliumströme wurden im negativeren Potentialbereich vergrößert und im positiveren Bereich verkleinert. So wurden die Kaliumströme beim Potential von - 50 mV unter Pentylentetrazol mehr als verdoppelt, während sie beim Potential von - 20 mV um etwa 20 % vermindert wurden. Die Verminderung bzw. Verstärkung der Ionenströme könnte zu der bei epileptischer Aktivität auftretenden Trennung in Phasen mit verminderter und Phasen mit verstärkter Aktivität der Nervenzellen beitragen.

Valproinsäure übte unterschiedliche Effekte auf die ligandenoperierten Ionenkanäle für GABA und für die Glutamat-Agonisten N-Methyl-D-Aspartat, Kainat, α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionat und Quisqualat aus. Während die Ionenströme durch die inhibitorisch wirkenden GABA_A-Kanäle nicht verändert wurden, bewirkte Valproinsäure eine Reduktion der exzitatorisch wirkenden N-Methyl-D-Aspartat-Ionenströme um 15 % und eine Zunahme der Kainat-Ionenströme um 7 %. Die durch α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionat und Quisqualat ausgelösten Ionenströme wurden dagegen durch Valproinsäure nicht verändert. Da insbesondere die N-Methyl-D-Aspartat-Ionenströme als Trigger für die Initiierung epileptischer Aktivität gelten, trägt dieser Effekt wahrscheinlich zur antikonvulsiven Wirkung von Valproinsäure bei.

Key words:

Valproic acid - Pentylenetetrazol - Epileptogenesis -Oocyte - Ion channels