Xanthinoxidase und Sulfhydrylgruppen und die antirheumatische Wirkung des Xanthinoxidase-Hemmers Allopurinol im Tiermodell der Kollagen(II)-Arthritis

Abstract

Xanthine oxidase (XOD) was present in sera of patients with inflammatory and autoimmune rheumatic diseases in up to 50-fold higher levels (p<0.001) than in sera from healthy donors and patients with nonrheumatic diseases including internal diseases, AIDS and carcinoma of different organs. In addition, serum sulfhydryls (SH) were determined as sensitive markers of oxidative stress. The SH status in patients with rheumatic diseases was diminished by 45-75% (p <0.001) and inversely correlated to the concentration of serum XOD (r = 0.73), suggesting a causal interrelation. The depletion of serum sulfhydryls by the oxyradical- producing XOD/acetaldehyde system was mimicked successfully ex vivo in human serum from healthy donors. Cortisone treatment of patients with elevated levels of XOD caused a prompt normalization of elevated XOD levels.

The phenomenon of elevated XOD levels and diminished SH was also observed in mice suffering from collagen(II)-induced arthritis, an animal model for human arthritis. Upon low-dose treatment with allopurinol (1.5mmol/kg/day) 95% of DBA/1 mice recovered completely from collagen(II)-induced arthritis.

These results support the hypothesis that reactive oxygen species play a crucial role as mediators and signal transducers in inflammatory and autoimmune rheumatic diseases. The control of oxygen radicals by allopurinol represents a rational concept which may be beneficial in the treatment of autoimmune and inflammatory rheumatic diseases as monotherapy or as complementation of established therapeutic regimens.

Zusammenfassung

Xanthinoxidase (XOD) wurde im Serum von Patienten mit entzündlichen und autoimmunen rheumatischen Erkrankungen nachgewiesen. Im Vergleich zu gesunden Kontrollen und Patienten mit nichtrheumatischen Krankheiten wie internistischen Erkrankungen, AIDS oder Karzinomen verschiedener Organe wurden bis zu 50fach erhöhte Werte (p<0,001) festgestellt. Gleichzeitig waren die Konzentrationen an Sulfhydryl (SH)-Gruppen zwischen 45-75% (p<,001) erniedrigt. SH-Gruppen stellen einen empfindlichen Marker für oxidativen Streß dar. Sie wiesen eine inverse Korrelation zu den Konzentrationen an XOD auf (r = 0,73), was auf einen kausalen Zusammenhang hinweist. Die Depletion von SH-Gruppen durch das sauerstoffradikalproduzierende System XOD/ Acetaldehyd konnte ex vivo im Serum von gesunden Probanden nachgeahmt werden. Im Verlaufe einer Therapie mit Kortison bei Patienten mit erhöhtem XOD-Spiegel kam es zu einer Normalisierung der XOD-Werte.

Auch in einem Tiermodell für Arthritis, der Kollagen(II)-Arthritis in der Maus, wurden erhöhte XOD-und reduzierte SH-Spiegel gemessen. Unter einer Therapie mit dem Xanthinoxidase-Hemmstoff Allopurinol (1,5 mmol/kg/Tag) erholten sich 95% DBA/ 1-Mäuse vollständig von der Kollagen(II)-Arthritis.

Diese Ergebnisse stützen die Hypothese, daß reaktiven Sauerstoffradikalen bei entzündlichen und autoimmunen rheumatischen Erkrankungen eine entscheidende Rolle als Mediatoren und Signaltransduktoren zukommt. Die Kontrolle der Sauerstoffradikale durch Allopurinol erscheint als ein vielversprechendes Therapieprinzip, dessen Wirksamkeit als Monotherapie oder im Rahmen von Kombinationstherapien mit etablierten Therapiemaßnahmen am Menschen überprüft werden sollte.