Therapiestudie NHL-BFM 90 zur Behandlung maligner Non-Hodgkin-Lymphome bei Kindern und Jugendlichen - Teil 3: Eine Zwischenanalyse der Therapiegruppe B-NHL/B-ALL

Abstract

The aims of trial NHL-BFM 90 for patients (pts) suffering from B-cell neoplasms are to prove wether: 1. treatment for pts with complete resection can be reduced from 3 to 2 therapy courses; 2. results for pts of stage III with large abdominal tumors can be improved by high dose (HD) chemotherapy; 3. survival for pts with incomplete initial response can be improved by therapy intensification; 4. intraventricularly applied CNS chemotherapy can improve the outcome for CNS positive pts. Therapy is stratified into 3 branches. Branch 1: completely resected; branch 2: not resected, extra-abdominal localization only or abdominal localization and LDH<500 U/l; branch 3: abdominal localization and LDH≥500 U/l, and all pts with BM or/and CNS involvement or multifocal bone disease. A 5-day prephase is followed by 2 (R1), 4 (R2), 6 (R3) therapy courses composed of dexamethasone (DEXA), methotrexate (MTX) 5 g/m²/24 h (in branch R1, 500 mg/m²), MTX/Cytarabin (ARA-C)/prednisolone (PRED) i.th., vincristine (not in branch R1), ifosfamide alternating with cyclophosphamide, ARA-C/etoposide (VP16) alternating with doxorubicin. CNS pos. pts receive MTX/ ARA-C/PRED applied intraventricular^. Pts with incomplete response after 2 courses receive an intensification (DEXA, Vindesine, HD-ARA-C, VP16, and MTX/ARA-C/PRED i.th.). Pts with viable tumor after the intensified course receive mega-dose chemotherapy with autologous BM rescue (aBMT). From 4/1990 to 12/1992, 228 pts were registered; 212 pts are evaluable for response. The probability of event free survival (pEFS) at 3 years is 89±2% for the whole group, 97±3% for pts of branch R1 (n = 32), 99±1% for patients of branch R2 (n = 87), and 77±4% for patients of branch R3 (n=94) (median observation time 21 months). 7 pts of branch R3 died early due to infections. 15 pts failed therapy (one pt each in branch R1, and R2, 13 pts in branch R3). pEFS for pts with stage III abdominal disease and LDH≥500 U/l is 80±6 as compared to 53±8% in the preceeding studies (p<.02). Of 13 evaluable pts with CNS disease 3 died early of infection, however none suffered from relapse. Only 1 of 22 pts of branch R2 who had residual tumors after 2 therapy courses suffered from progress in contrast to 9 of 33 such pts of branch R3. Only 2 pts had viable tumor after the intensification course CC. They received aBMT, both are in CCR. Our preliminary conclusions are: 1. For pts with complete resection therapy can be safely reduced to 2 courses; 2. treatment outcome for pts of stage III with large abdominal tumors can be improved by an intensified therapy; 3. intraventricularly applied CNS chemotherapy combined with HD-chemotherapy is effective for patients with CNS disease. The evaluation of the efficacy of the strategy for pts with incomplete response needs more evaluable pts. Therapy related death must be reduced.

Zusammenfassung

In den Therapiestudien NHL-BFM 81, 83 und 86 wurden unter den Patienten mit B-Zell Neoplasien 3 Risikogruppen identifiziert: Patienten mit Stadium III und großen abdominalen Tumoren, Patienten mit ZNS-Befall und Patienten mit verzögertem Therapieansprechen. Patienten mit vollständiger Resektion lokalisierter Lymphome hatten eine sehr gute Prognose. In der Studie NHL-BFM 90 wird geprüft, ob: 1. bei vollständiger Resektion des Lymphoms die Therapie von 3 auf 2 Kurse reduziert werden kann; 2. die Prognose für Patienten des Stadiums III mit großen abdominalen Tumoren durch eine Hochdosis (HD) Chemotherapie verbessert wird; 3. die Prognose von Patienten mit verzögertem Therapieansprechen durch eine gestufte Therapieintensivierung verbessert werden kann; 4. eine intraventrikuläre Chemotherapie die Prognose für Patienten mit ZNS-Befall verbessert. Die Therapie wird stratifiziert in 3 Zweige. Zweig R1: vollständig reseziert; Zweig R2: nicht reseziert, bei abdominaler Lokalisation LDH <500 U/l; Zweig R3: abdominale Lokalisation und LDH≥500 U/l, alle Patienten mit KM-, ZNS-, oder multifokalem Knochenbefall. Auf eine zytoreduktive Vorphase folgen 2 (R1), 4 (R2) und 6 (R3) Therapiekurse, bestehend aus Dexamethason (DEXA), Methotrexat (MTX) 5 g/m²/24 h (500 mg/m² im Zweig R1), MTX/Cytarabin (ARA-C)/Prednisolon (PRED) i.th., Vincristin (nur in Zweig R2 und R3), Ifosfamid im Wechsel mit Cyclophosphamid, ARA-C/Etoposid (VP16) im Wechsel mit Doxorubicin. ZNS positive Patienten erhalten MTX/ARA-C/PRED intraventrikulär. Patienten mit unvollständiger Remission nach 2 Kursen erhalten eine Intensivierung (DEXA, Vindesin, Hochdosis (HD) ARA-C, VP16 und MTX/ARA-C/PRED i.th.). Bei persistierendem vitalen Lymphom wird eine autologe Knochenmarktransplantation (aKMT) durchgeführt. Im Zeitraum von 4/1990 bis 12/1992 wurden 228 Patienten registriert, von denen 212 auswertbar sind. Die Wahrscheinlichkeit eines 3jährigen ereignisfreien Überlebens (pEFÜ) ist 89±2% für die Gesamtgruppe, 97 ± 3% im Zweig R1, (n = 32), 99±1% im Zweig R2 (n = 87) und 77±4% im Zweig R3 (n = 94) (mediane Beobachtungszeit 23 Monate). 7 Patienten des Zweiges R3 verstarben früh an Infektionen. 15 Patienten erlitten ein Therapieversagen (je einer in Zweig R1 und R2, 13 in Zweig R3). pEFÜ für Patienten mit abdominalem Stadium III und LDH ≥500 U/1 ist 80±6 im Vergleich zu 53±8% in den Studien 81, 83, 86 (p<.02). Von 13 ZNS positiven Patienten erlitt keiner ein Rezidiv. 22 Patienten im Zweig R2 und 33 im Zweig R3 hatten eine unvollständige Tumorregression nach 2 Kursen. Nur 1/22 Patienten aus Zweig R2, aber 9/33 Patienten aus Zweig R3 erlitten nachfolgend einen Progreß. 2 Patienten mit vitalem Resttumor nach dem Intensivierungskurs sind nach aKMT in CCR. Die Schlußfolgerungen sind: 1. bei vollständiger Resektion kann die Therapie auf 2 Kurse reduziert werden; 2. Patienten des Stadiums III mit großen abdominalen Tumoren profitieren von HD-Chemotherapie; 3. intraventrikuläre Chemotherapie in Kombination mit HD-MTX ist bei ZNS Befall effektiv. Die Effektivität der Strategie bei unvollständigem Therapieansprechen kann noch nicht abschließend bewertet werden. Todesfälle an Infektionen müssen reduziert werden.