IDA-FLAG (Idarubicin, Fludarabin, hochdosiertes Cytarabin und G-CSF) - Ein effektives Therapieschema in der Behandlung von AML-Rezidiven bei Kindern und Jugendlichen

Abstract

Intensive chemotherapy has improved the prognosis of patients with AML. The success rate of relapse treatment correlates with the length of first remission. Thus early relapses and primarily refractory diseases have a grave prognosis. New chemotherapeutic regimens could be useful for those patients.

Patients treated for newly diagnosed or relapsed AML with polychemotherapy regimen of the AML-BFM-studies containing induction, consolidation and high-dose cytarabine combined with mitoxantrone (HAM) and relapsed within 2 up to 31 months after the first CR entered a pilot trial, the so called IDA-FLAG regimen. This regimen includes G-CSF (day 0 up to ANC >1000/µl, 400µg/m²·d), fludarabine (day 1-4, 30 mg/m² ·d), high dose cytarabine (day 1-4, 2000 mg/m²·d) and idarubicin (day 2-4,12 mg/m²·d). 10 patients aged 1,8 to 28,1 years (mean = 9,6 years) having the first (n=8) or second relapse (n=1) of AML or an acute blastcrisis of myelodysplastic syndrome (n=1) (FAB classification: M1/M2=3, M4/M5=5, M7=1, CMML=1) received 14 courses.

Overall, 7 patients achieved CR with a mean duration of 8,9 months (1-22 months), one patient showed a partial remission and two were nonresponders. 4 patients are in continuous CR for 7,5 to 22 months (mean=13,2 months). 3 patients got a bone marrow transplantation (allogenic=2, autologous=1) in CR following this treatment. Toxicity was considerable, mainly bone marrow aplasia with leucopenia < 1000/µl for 15 to 40 days (mean = 26,1 days), neutropenia <500/µl for 14 to 39 days (mean =26,0 days) and thrombocytopenia <30000/µl for 14 to 90 days (mean = 36,5 days). Further important side effects were fever, mucositis and pneumonia. One patient died from a fulminant aspergillus sepsis during long-term neutropenia.

The sequential administration of G-CSF, fludarabine, cytarabine and idarubicin is effective in treatment of relapsed AML in childhood and an advisable option prior to allogenic or autologous bone marrow transplantation. With regard to the unfavorable prognosis of relapsed or refractory AML the toxicity of this regimen seems acceptable.

Zusammenfassung

Trotz der Fortschritte in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie des Kindes- und Jugendalters rezidivieren ein Drittel dieser Patienten und ca. 15% sind therapierefraktär. Nur ein Teil dieser Patienten, insbesondere solche mit langer Erstremission, können durch eine erneute zytostatische Chemotherapie eine zweite Remission erreichen. Frühe Rezidive bzw. therapierefraktäre Patienten könnten von neuen Therapieschemata profitieren.

Bei AML-BFM-Studienpatienten, die in ihrer Vorbehandlung neben der Induktion und Konsolidierung auch eine Intensivierung bzw. Rezidivbehandlung mit hochdosiertem Cytarabin und Mitoxantron (HAM) erhielten und binnen 2 bis 31 Monaten nach Erreichen der Erstremission rezidivierten, wurde eine neues Therapieschema, ,,IDA-FLAG", eingesetzt. Dieses ist eine Kombinationstherapie aus G-CSF (ab Tag 0 bis ANC >1000/µl, 400 µg/m²), Fludarabin (Tag 1-4, 30 mg/m²·d), Cytarabin (Tag 1-4, 2000 mg/m²·d) und Idarubicin (Tag 2-4, 12 mg/m²·d). 10 Patienten im Alterzwischen 1,8 und 28,1 Jahren (Mittel: 9,6 Jahre) mit erstem (n = 8) bzw. 2. Rezidiv (n=1) einer AML bzw. einem Blastenschub bei myelodysplastischem Syndrom (n=1) (FAB M1/M2=3, M4/5=5, M7=1, CMML=1) erhielten insgesamt 14 Therapiekurse.

7 Patienten erreichten eine CR mit einer mittleren Remissionsdauer von 8,9 Monaten (1-22 Monate), ein Patient zeigte eine partielle Remission und zwei waren Nonresponder. In anhaltender Remission befinden sich 4 Patienten mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 13,2 Monaten (7,5-22 Monate). Nach Erreichen der CR erhielten 3 Patienten eine Knochenmarkstransplantation (allogen=2, autolog=1). Insgesamt war diese Therapie durch eine hohe Toxizität gekennzeichnet. Häufigste Nebenwirkung war die langanhaltende Knochenmarksaplasie mit Leukozyten <1000/µl für 15-40 Tage (Mittel: 26,1 Tage), ANC < 500µl für 14-39 Tage (Mittel: 26,0 Tage) und Thrombozyten <30000/µI für 14-90 Tage (Mittel: 36,5 Tage). Weitere Toxizitäten waren Fieber, Mukositis und Lobärpneumonien. Ein Patient verstarb in der Aplasie an einer Aspergillussepsis.

Die Mehrzahl der Patienten erreichte durch die IDA-FLAG-Therapie eine erneute CR, so daß sich diese Therapie als therapeutische Option vor einer autologen bzw. allogenen Knochenmarktransplantation empfiehlt. Hinsichtlich der schlechten Prognose der AML-Rezidive erscheint ihre Toxizität akzeptabel.

Key words

AML - relapse - fludarabine - cytarabine

Schlüsselwörter

AML - Rezidiv - Fludarabin - Cytarabin