Wertigkeit prognostischer Faktoren in der österreichischen A-NB87 Neuroblastom Studie

Abstract

Aims A multivariate analysis was performed to evaluate the impact of various prospectively evaluated risk factors.

Patients and methods From January 1987 to December 1993,120 patients were registered in the study. 108 /120 patients were eligible. There were 49 girls and 59 boys with a median age at diagnosis of 14 months (range, 0 to 224 months). Patients were classified according to the Evans classification system. LDH, NSE, Ferritin, N-myc amplification, 1p-deletion and ploidy were evaluated at diagnosis. Treatment intensity was based on the results of primary surgery: surgery only for 22 (20%) stage I and IIA patients (macroscopic residue without lymph node involvement), the 9 IIB patients (8,5%) (macroscopic residue with lymph node involvement) had mild chemotherapy in addition (6 × VCR/CYC) and elective radiation (Rx). Stage III patients were divided into 2 groups: IIIA patients (n=17/16%) had to have ferritin levels under 300 µg/ml, NSE lower than 100 ng/ml and age below 2 years at diagnosis and received 6 alternating cycles of DAMO/ MVDOC. If one of these three criteria was not fulfilled, patients were assigned to the more intensive treatment arm stage IIIB (n=12/11%), i.e. 9 alternating cycles of DAMO/MVDOC/IPE. Stage IV pts (n=35/32.5%) received 8 MVDOC/IPE cycles and 20 patients received megatherapy followed by stem cell reinfusion in addition. 13 stage IVs patients (12%) were registered and had elective VCR/CYC and /or liver radiation in case of poor clinical condition. The median observation time is 4.2 years (range, 1 to 7.5).

Results The survival rate at 3 years was excellent for localized disease and stage IVs with survival rates of 100% for stage I/IIA and 92% for stage IVs. Stage IIIA patients had an EFS rate of 81% whereas stage IIB patients achieved only 69%. Stage IV patients reached 51%, however outcome was especially poor for stage IIIB patients (20%) due to treatment related toxicities. The toxic death rate in the study was 13% (2 surgical deaths, 8 infections, 4 multiple organ failures). Univariate analysis demonstrated the following significant unfavorable risk factors: age over 1 year at diagnosis (58/108 pts, p=0.006), NSE > 100ng/ml (26/95 pts, p < 0.0001), Ferritin >300 ng/ml (19/98 pts, p=0.007), LDH >300 (400) U/L, 51/87pts, p=0.004), presence of N-myc amplification (17/59 pts, p=0.001), deletion of the short arm of chromosom 1 (19/74 pts, p<0.0001) and di/tetraploidy (32/72 pts, p=0.008). The power of these factors was even stronger in patients with localized disease whereas no significant prediction was observed for stage IV patients.

Furthermore a significant correlation of the serological (NSE, ferritin, LDH) and biological factors (N-myc, deletion 1p, di/tetraploidy) was detected in this study. Only NSE was identified as an independent prognostic factor (p=0.018) whereas no independent factor could be identified within the 3 biological parameters due to their high correlations (Kendall's tau for N-myc and deletion lp: 0.7). However, N-myc (p=0.005) as well as deletion 1p (p=0.01) were found significantly more important than di/tetraploidy.

Conclusions Biological classification of neuroblastomas should be mandatory and be the prerequisite for any risk adapted treatment. One serological and 2 biological factors could be a good standard evaluation to identify neuroblastoma patients at risk.

Zusammenfassung

Im Zeitraum Jänner 87 bis Dezember 93 wurden 120 Patienten in der Österreichischen A-NB87 Studie registriert. Davon waren 108 Studienpatienten (59 Knaben, 49 Mädchen) mit einem medianen Alter von 14 Monaten (0 bis 224 Monate). Die Stadienzuordnung erfolgte entsprechend modifizierter Evans Kriterien. Abdominelle Lokalisationen waren in 81% mit einer fortgeschrittenen Erkrankung assoziiert. Die Therapieintensität wurde zunächst von den Ergebnissen der primären chirurgischen Intervention bestimmt. Im Stadium I und IIA (makroskopischer Resttumor ohne Lymphknotenbefall) wurden 22 Kinder (20%) registriert. Die Chirurgie war die einzige therapeutische Maßnahme in dieser Gruppe, während 9 (8,5%) Stadium IIB-Patienten (makroskopischer Resttumor mit ipsilateralem Lymphknotenbefall) 6 Cyclophosphamid/Vincristin (CYC/VCR) Zyklen erhielten. Im Stadium III wurden Kinder mit einem Alter unter 2 Jahren, einem Ferritin unter 300 µg/ml und einer neuronspezifischen Enolase (NSE) unter 100 ng/ml dem Stadium IIIA zugeordnet (17 Kinder/16%). In diesen Fällen waren 6 alternierende Zyklen DAMO und MVDOC im Protokoll vorgesehen. Wenn eines dieser Kriterien nicht erfüllt war, wurde ein Stadium IIIB (12 Kinder/11%) festgelegt und zusätzlich Ifosfamid, Cisplatin und VP16 (IPE), alternierend mit den oben angeführten Zyklen (insgesamt 9 Zyklen) verabreicht. Stadium IV-Patienten (35 Kinder/32,5%) erhielten 8 MVDOC/IPE Therapien, wobei 20 Patienten zusätzlich eine Hochdosistherapie±Ganzkörperbestrahlung, gefolgt von einer Stammzellinfusion erhielten. 13 Stadium IVs Patienten (12%) wurden registriert und erhielten CYC/VCR und/oder eine Leberbestrahlung im Falle einer rasch progredienten Erkrankung oder schlechtem Allgemeinzustand. Die mediane Beobachtungszeit der Studie beträgt 4,2 Jahre (1 bis 7,5 Jahre).

Das Überleben nach 3 Jahren war bei den Stadien I und IIA mit 100% und mit 92% im Stadium IVs ausgezeichnet. Es betrug 81% beim Stadium IIIA, aber nur 69% im Stadium IIB. Die Stadium IV Patienten erreichten ein Überleben von 51%, während die 12 Stadium IIIB Patienten die schlechteste Prognose hatten (20%), assoziiert mit einer hohen therapiebedingten Toxizität. Der Anteil der therapiebedingten Todesfälle betrug 13% in der Studie; Todesursache waren zweimal chirurgische Komplikationen, achtmal Infektionen und viermal multiples Organversagen. Signifikant ungünstige Prognosefaktoren in dieser Studie waren: Alter über einem Jahr bei Diagnosestellung (58/108 Patienten, p=0,006), LDH >300U/L (bzw. >400 U/L bei Patienten unter einem Jahr, 51/87 Patienten, p=0,0005),NSE>100µg/ml(26/95Patienten,p<0,0001), Ferritin >300µg/ml (19/98 Patienten, p=0,007), eine vorliegende N-myc Amplifikation (17/59 Patienten, p=0,001), die Deletion am kurzen Arm des Chromosoms 1 (19/74 Patienten, p<0,0001) sowie Di/Tetraploidie (32/72 Patienten, p=0,008). Die Stärke dieser prognostischen Faktoren war besonders bei der isolierten Betrachtung der lokalisierten Stadien deutlich, während für die Stadien IV keine signifikante Aussagekraft festgestellt werden konnte. Die Korrelationskoeffizienten (Kendal'sches Tau) verdeutlichen die ungewöhnlich hohe Korrelation zwischen den einzelnen serologischen (NSE, Ferritin und LDH) als auch biologischen Faktoren (N-myc, Deletion 1p und Ploidie). Interessanterweise fand sich innerhalb der serologischen Faktoren nur für die NSE eine unabhängige prognostische Bedeutung (p=0,018), während bei der gemeinsamen Prüfung der 3 biologischen Faktoren im Cox-Modell sich aufgrund der sehr hohen Korrelation für keinen Faktor eine eigenständige, unabhängige Bedeutung feststellen ließ. Weitere Cox-Analysen ergaben, daß sowohl N-myc (p=0,005) als auch die Deletion 1p (p=0,01) gegenüber der Di/Tetraploidie dominieren.

Diese A-NB87 Studie erreichte eine entscheidende Verbesserung der österreichischen Behandlungsergebnisse und betont sowohl den prognostischen Wert der NSE als auch von N-myc und der Deletion 1p, welche somit gute Parameter für eine risikoadaptierte Therapieintensität darstellen.

Key words

Risc-factors - neuroblastoma - prospective study

Schlüsselwörter

Diagnosefaktoren - Neuroblasten - prospektive Studie