Dexamethasone inhibits Glioma-induced Formation of Capillary like Structures in vitro and Angiogenesis in vivo

Abstract

Dexamethasone is used frequently in brain tumor therapy of patients. In animal models it is known to inhibit the angiogenesis of solid tumors. We addressed the question, if this is also true in brain tumors. C6 malignant glioma and 9L gliosarcoma cells were implanted into rat-brains. Dexamethasone 3 mg/kg/d intraperitoneal increased the survival compared to saline treated controls. The tumors size and the vascular density were smaller in the dexamethasone groups in both models. In vitro dexamethasone inhibited the growth of the C6 cells but not of 9L cells. Thus the growth inhibition of brain tumors in vivo appeared to be mediated partly by direct growth inhibition of tumor cells in C6 cells but additionally by antiangiogenesis in both tumor models. Several in vitro models were used to address the mechanisms of antiangiogenesis. There was no effect of dexamethasone on the proliferation of central nervous endothelial cells and no effect on the formation of capillary like structures on matrigel. Dexamethasone inhibited, however, the formation of capillary like structures in a coculture model with glioma cells in vitro. Surprisingly, progesterone had the same effect in this model. The in vitro effect was mediated via glucocorticoid receptors since receptor antagonists could inhibit it. The primary target appeared to be the tumor cell because only this cell had the complete set of receptors. These data show, that antiangiogenic therapeutic effects are possible by influencing primarily the tumor cell. This way of targeting might be of value for future developments of new strategies.

Zusammenfassung

Dexamethason wird häufig in der Therapie maligner Hirntumoren eingesetzt. Aus Tiermodellen ist bekannt, daß es die Angiogenese von soliden Tumoren hemmen kann. Wie gingen der Frage nach, ob dies auch für Hirntumoren zutrifft. C6 maligne Gliomzellen und 9L Gliosarkomzellen wurden stereotaktisch in das linke Putamen von Ratten implantiert. 3 mg/kg Dexamethason einmal täglich intraperitoneal injiziert verlängerte das Überleben der Tiere um 2 Tage. Die Dexamethason behandelten Ratten hatten kleinere Tumoren in beiden Modellen. In vitro wurde die Proliferation von C6 Zellen gehemmt, nicht aber die von 9L Zellen. Die Tumor-Wachstums- Hemmung in vivo konnte daher bei C6 zum Teil auf direkte Proliferationshemmung zurückgeführt werden, aber in beiden Modellen war darüber hinaus Antiangiogenese an dem Mechanismus beteiligt. Um die zellulären Mechanismen der antiangiogenen Wirkung aufzuklären, wurden verschiedene Modelle eingesetzt. Dexamethason hatte weder auf die Proliferation von zentral-nervösen Endothelzellen noch auf die Bildung von Kapillar-ähnlicher Strukturen im Matrigel-Modell Einfluß. Es hemmte aber die Bildung Kapillar-ähnlicher Strukturen in einem Kokultur-Modell mit Gliom-Zellen und Endothelzellen. Erstaunlicherweise hatte auch Progesteron diesen Effekt im Kokultur-Modell. Die Wirkung in vitro wurde durch Steroid-Hormon-Rezeptoren vermittelt, denn Rezeptor- Antagonisten konnten den Effekt aufheben. Der primäre Angriffspunkt waren die Tumorzellen, denn nur diese Zellart hatte die vollständige Rezeptorausstattung. Diese Daten zeigen, daß antiangiogene therapeutische Effekte über einen primären Einfluß auf die Tumorzellen möglich sind. Dies kann für zukünftige Therapiestrategien ein neuer Ansatzpunkt sein.

Key words

Dysceratosis congenita - immunodeficiency - pancytopenia - bone marrow insufficiency

Schlüsselwörter

Dyskeratosis congenita - Immundefekt - Panzytopenie - Knochenmarksinsuffizienz