A single Centre Experience with allogeneic Stem Cell Transplantation for Severe Aplastic Anaemia in Childhood

Abstract

Background Severe aplastic anaemia (SAA) is a rare disorder which has a fatal course when allogeneic stem cell transplantation (SCT) or an immunosuppressive regimen is not applied. Stem cell replacement is the only curative approach for these patients but it is limited by the availability of a compatible donor.

Patients Between 1982 and 1993, 18 children (15 boys, 3 girls) with SAA and HLA identical, MLC negative donors underwent SCT in our institution. SAA was preceded by viral infection in 8 patients (3 × hepatitis, 1 × measles, 1 × herpes simplex infection and 3 × viral upper respiratory tract infections). It was drug-associated in one and idiopathic in the 9 others. The median age at diagnosis was 9.7 years (range, 2 months to 16 years). Pretreatments included corticosteroids in 11/18 patients, androgens in 4 patients in addition, two had received cyclosporin A (CSA). One patient progressing from Diamond- Blackfan anaemia to SAA had multiple immunosuppressive treatment courses over 7 years before his grand-uncle was identified as donor while 4 patients had no treatment prior to SCT.

Methods Early SCT (within 90 days after diagnosis) was performed in 9/18 patients and the median interval between diagnosis and SCT was 2,6 months (range, 0.5 to 7 years). The stem cell source was the bone marrow (BM) of a syngeneic twin in 2 patients, the BM (13 patients) or the cord blood (1 patient) of a sibling whilst it was BM from a HLA-phenotypic family donor (1 father, 1 granduncle) in two patients. Cyclophosphamide 50 mg/kg on 4 consecutive days was given as preparative regimen to 16 patients but not to the two syngeneic twins. Rejection prophylaxis included total lymphoid irradiation in 5/16 patients while in the other 11 patients donor buffy coat cells were given on days +1 to +4. The syngeneic twins had no need for either approach. Patients received a median number of 3,7 x 10⁸/kg nucleated cells (range, 2.6 to 6.7). Prophylaxis of graft versus host disease (GVHD) was carried out with MTX alone (n = 12), with CSA alone (n = 2) or with both (n =4). All patients received standard supportive care.

Results The overall survival is 89% at the median observation time of 100 months. The median time to reach 500 granulocytes was 24 days (range, 15 to 40). Median time to become transfusion independent after BMT was 30 days for platelets (range, 2 to 111) and was 28 days for packed red blood cells (range, 6 to l28). Acute GVHD was observed in 10/18 patients and involved only skin in 6 patients, skin and liver or gut in two patients and all 3 organs in another two patients. Seven of 10 patients had grade 1 to 2 a GVHD toxicity, whereas 3 patients experienced grade 3 to 4 acute GVHD. Chronic GVHD developed in 5 patients. Acute transplant related mortality was 5.5%. Cause of death was persisting non engraftment till day +180 after 2 transplant procedures in a boy with previous platelet transfusions from his mother. Late mortality occurred in 2 patients: one chronic GVHD associated haemorrhage 20 months after SCT and one chronic GVHD associated septicaemia 10 years after SCT. Conclusion Although this report reflects patients data accumulated over 15 years, results compare favourably with more recent survival data. Acute and late transplant related toxicity was low in patients undergoing early transplantation with adequate prior supportive care. This data confirms that SCT still should be the first treatment choice if an HLA identical sibling is available.

Zusammenfassung

Hintergrund Die schwere aplastische Anämie (SAA) ist charakterisiert durch ein funktionelles Versagen des Knochenmarks mit nachfolgender, unterschiedlich ausgeprägter Panzytopenie. Ist ein passender Spender verfügbar, so ist die allogene Stammzelltransplantation (SZT) die kausale Therapie für diese Patienten.

Patienten Bei 18 Kindern (15 Knaben, 3 Mädchen) mit SAA konnten im Zeitraum von 1982 bis 1993 geeignete Spender identifiziert werden, so daß diese Patienten einer SZT zugeführt werden konnten. In der Anamnese fanden sich bei 8 Patienten rezente virale Infektionen (3 × Hepatitis A oder B, 1 × Masern, 1 × Herpes simplex und 3 × virale Erkrankungen der oberen Luftwege), ein Patient hatte ein Antirheumatikum erhalten, während bei 9 Patienten eine idiopathische Genese angenommen werden muß. Das mediane Alter bei Diagnose war 9,7 Jahre (2 Monate bis 16 Jahre). Folgende Therapien kamen vor SZT zum Einsatz: Kortikoide bei 11 Patienten, Androgene zusätzlich bei 4 und Cyclosporin A (CSA) bei zwei Patienten. Ein Patient mit congenitaler Blackfan-Diamond Anämie erlitt eine Progredienz zur SAA und erhielt wiederholte Kurse an immunsupressiver Therapie ehe nach 7 Jahren sein Großonkel als geeigneter Spender identifiziert werden konnte. Vier Patienten erhielten keine Vortherapien.

Methoden Das mediane Intervall zwischen Diagnose und SZT betrug 2,6 Monate (15 Tage bis 7 Jahre). Es konnten 9 Patienten innerhalb von 90 Tagen einer KMT zugeführt werden. Die Stammzellquelle war 17 × Knochenmark: 2 x von syngenen Zwillingen, 13 × von HLA-identen Geschwistern und 2 × von phänotypisch-identen Familienspendern (1 Vater, 1 Großonkel). Ein Patient erhielt das Nabelschnurblut seines Bruders. Zur Konditionierung vor SZT wurde, mit Ausnahme der syngenen Zwillinge, allen Patienten 4 × 50 mg/kg Cyclophosphamid verabreicht. Als Abstoßungsprophylaxe erhielten 5/16 Patienten eine totale Lymphknotenbestrahlung und 11 Patienten 'Spender buffy coat' an den Tagen +1 bis +4. Median wurden 3,7 x 10⁸/kg Empfängerkörpergewicht kernhaltige Knochenmarkzellen (Bereich: 2,6 bis 6,7) entnommen. Die GVHD Prophylaxe erfolgte bei 12 Patienten nur mit MTX, bei 2 Patienten mit CSA (nach 1989 und Patientenalter >10 Jahre), während 4 Patienten eine Kombination aus CSA/MTX erhielten. Alle Patienten erhielten eine standardisierte Supportivpflege.

Ergebnisse Das Gesamtüberleben betrug 89% bei einer medianen Beobachtungszeit von 100 Monaten. Über 500 Granulozyten wurden median nach 24 Tagen erreicht (15 bis 40 Tage). Das letzte Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentrat wurde median nach 28 Tagen (6 bis 128 Tage) und 30 Tagen (2 bis 111Tage) gegeben. Eine akute 'Graft versus Host Erkrankung' (GVHD) fand sich bei insgesamt 10 Patienten mit einem Grad 1-2 bei 7 Patienten und Grad 3-4 bei 3 Patienten. Sie zeigte sich bei 6 Patienten nur an der Haut, bei 2 Patienten an Haut und Leber bzw. Darm und befiel alle drei Organsysteme bei zwei Patienten. Fünf Patienten entwickelten eine chronische GVHD. Die akute transplantationsassoziierte Letalität betrug 5,5%. Todesursache war eine persistierende Knochenmarksaplasie nach zweimaliger SZT bei einem Knaben, welcher vor der SZT 2 Thrombozytenkonzentrate von seiner Mutter erhalten hatte. Es traten 2 Spättodesfälle bei Patienten mit chronischer GVHD auf: eine Hämorrhagie 20 Monate nach SZT und eine Septikämie 10 Jahre nach SZT.

Schlußfolgerungen Die Ergebnisse dieser 15jährigen Erfahrung sind bezüglich des Überlebens mit rezenten Literaturdaten vergleichbar. Wurden die Patienten einer entsprechenden supportiven Therapie und frühen SZT zugeführt, fand sich eine geringe akute und Langzeittoxizität. Diese guten Ergebnisse unterstützen die Wahl der allogene SZT bei Kindern mit SAA und einem geeigneten, HLA-identen Geschwisterspender als kausale Therapiemaßnahme.

Key words

stem cell transplantation - umbilical cord blood transplantation - severe aplastic anaemia - children

Schlüsselwörter

schwere aplastische Anämie - allogene Knochenmarkstransplantation - Nabelschurbluttransplantation - Kinder