β-Thalassämie in Deutschland: Molekulargenetik und klinischer Phänotyp in der zugewanderten und in der heimischen Bevölkerung

Abstract

Background In Germany there are about 300-400 patients with homozygous β-thalassaemia who immigrated from endemic regions mostly in the Mediterranean. In the non-immigrant population β-thalassaemia is rare with only single case reports of homozygous patients. Heterozygous β-thalassaemia, however, is more common and must be considered in the differential diagnosis of hypochromic anemia.

Patients and Methods Here, clinical and molecular data of 221 homozygous patients from immigrant families and 256 non-immigrant German heterozygous individuals are presented.

Results Clinically, 87% (n = 192) of the homozygotes are regularly transfused and classified as thalassaemia major (TM). The other 13% (n = 29) are not (regularly) transfused and thus classified as thalassaemia intermedia (TI). There is a wide spectrum of 39 (β-globin gene mutations and even the most common three, IVSI-110G-A, NS 39, and IVSI-6 T-C occur with relatively low frequencies of 28%, 22%, and 9%, respectively. In 17/29 (58%) TI patients ,,mild" mutations are found that inactivate the affected gene incompletely. In 16/29 (55%) there are mutations that are associated with increased γ-globin gene activity. α-Thalassaemia is rare and only found in 3/29 Tl-patients.

In the 256 Germans with heterozygous (β-thalassaemia there are 27 different β-globin gene mutations. The 3 most common are Mediterranean mutations together accounting for 61%. Also relatively common (5%; n= 13) is an otherwise rare frameshift mutation of codon 83 (FS83 ΔG). The other mutations occur in < 10 individuals only. Two mutations described here are novel. One of them affects position-2 of the intron 1 splice acceptor site (IVSI-129 A-G) and the other is a deletion of a single G in codon 15/16 (FS 15/16 ΔG).

Conclusions Taken together, a plausible molecular pathogenesis for the observed phenotype (TM vs. TI) can be identified in most homozygous patients thus allowing for rational counseling of the affected families. In heterozygous Germans β-thalassaemia has probably been imported from the Mediterranean in about ⅔ of the cases whereas in the remaining ⅓ it has probably originated locally.

Zusammenfassung

Hintergrund In Deutschland leben etwa 300 bis 400 Patienten mit einer homozygoten β-Thalassämie, deren Familien in der Nachkriegszeit aus Endemiegebieten, meist aus dem Mittelmeerraum, zugewandert sind. In der heimischen Bevölkerung ist die β-Thalassämie selten mit nur einzelnen Fallberichten homozygoter Patienten. Die heterozygote β-Thalassämie ist dagegen häufiger und muß bei der Differentialdiagnose der hypochromen Anämie berücksichtigt werden.

Patienten und Methoden Wir berichten hier über klinische und molekulare Befunde bei 221 homozygoten Patienten aus zugewanderten Familien und 256 Heterozygoten deutscher Herkunft.

Ergebnisse Klinisch werden 192 (87%) der Homozygoten wegen ihres regelmäßigen Transfusionsbedarfes als Thalassaemia major (TM) klassifiziert. Die anderen 29 (13%) sind nicht (regelmäßig) transfusionsbedürftig und werden daher als Thalassaemia intermedia (TI) eingeordnet. Es findet sich ein weites Spektrum von 39 Mutationen des β-Globingens und auch die drei häufigsten (IVSI- 110-G→A, NS 39, IVS1-6 T→C) sind mit 28%, 22% und 9% relativ selten. Bei 17 von 29 (58%) der Tl-Patienten finden sich ,,milde" Mutationen, die dem betroffenen Gen eine recht hohe Restaktivität belassen. Bei 16 von 29 (55%) zeigen sich Mutationen, die mit einer erhöhten γ-Globingen-Aktivität assoziiert sind. Die α-Thalassämie ist selten und kommt bei nur 3 von 29 Tl-Patienten vor. Bei den 256 Probanden deutscher Herkunft mit einer heterozygoten β-Thalassämie finden sich 27 verschiedene Mutationen des β-Globingens. Die 3 in dieser Gruppe häufigsten Mutationen sind auch im Mittelmeerraum häufig und ergeben einen Anteil von 61 %. Ebenso ist eine sonst seltene Frameshift-Mutation im Codon 83 (FS 83 ΔG) relativ häufig (5%; n = 13). Die anderen Mutationen sind selten und finden sich bei jeweils weniger als 10 Probanden. Zwei Mutationen des β-Globingens werden hier neu beschrieben. Eine betrifft die Position -2 des Intron 1 Spleißakzeptors (IVSI-129 A→G), und die andere ist eine Deletion eines einzelnen G im Codon 15/16 (FS 15/16 ΔG).

Schlußfolgerung Insgesamt kann bei den homozygoten Patienten eine plausible molekulare Pathogenese für den beobachteten Phänotyp (TM vs. TI) identifiziert werden, was eine differenzierte Beratung der betroffenen Familien erlaubt. Die β-Thalassämie bei Deutschen wurde wahrscheinlich in etwa ⅔ der Fälle aus dem Mittelmeerraum importiert, wohingegen das übrige Drittel einen autochthonen Ursprung hat.

Key words

β-thalassaemia - genotype/phenotype correlation - β-globin mutations

Schlüsselwörter

β-Thalassämie - β-Globingenmutationen - Genotyp-Phänotyp-Korrelation