Preradiation chemotherapy of children and young adults with malignant brain tumors: Results of the german pilot trial HIT'88/'89.

Abstract

Background Preradiation chemotherapy could be beneficial in malignant brain tumors, because the blood-brain tumor-barrier is disrupted after surgery, bone marrow recovery - essential for intense chemotherapy - is still intact, and CNS toxicity and ototoxicity of active drugs are lower before irradiation of a child's brain.

Patients and Methods A neoadjuvant phase 2 and a single arm pilot trial were initiated to investigate the efficacy and toxicity of an intense multidrug regimen before radiotherapy in 147 patients aged between 3 and 29;9 years with medulloblastoma (94), malignant glioma (22), ependymoma (21), and stPNET (10). They were treated with one or two cycles consisting of procarbazine, ifosfamide/mesna with etoposide, high dose methotrexate/CF, and cisplatin with cytarabine.

Results Radiation therapy was delayed for 17-30 weeks (median 23 weeks) in 112 patients who received two cycles. Chemotherapy was well tolerated. Serious infections were observed in 20 patients, with one fatal fungal septicemia. In 69 high risk patients with a residual tumor and/or solid CNS metastases an objective response (CR plus PR) was achieved in 67% medulloblastoma, 57% stPNET, 55% anaplastic ependymoma and 25% malignant glioma. Progression-free survival (PFS) at 5 years was 57% in 14 high risk patients with medulloblastoma, who achieved a complete response (CR). After a less than CR the PFS was 20% (p = 0.01). Overall survival at 5 years was 57% in medulloblastoma, 62% in ependymoma, 36% in malignant glioma and 30% in stPNET.

Conclusion The HIT'88/'89 regimen was well tolerated and efficacious in regard to response rates and early PSF particularly in medulloblastoma and anaplastic ependymoma. Based on these results the prospectively randomized trial HIT '91 was designed to investigate the optimal timing of chemotherapy. Preradiation chemotherapy according to the HIT'88/'89 regimen was compared with the standard regimen using CCNU, cisplatin, and vincristine after radiation therapy. Additionally, strict quality control of the three treatment modalities was instituted to help improve the survival rates in both trial arms.

Zusammenfassung

Hintergrund Eine neoadjuvante Chemotherapie könnte auch bei Kindern mit malignen Hirntumoren vorteilhaft sein, da die Blut-Hirntumor-Schranke postoperativ unterbrochen ist, die Knochenmarkreserve für eine intensive Chemotherapie intakt ist und die Neuro- und Ototoxizität wichtiger Medikamente geringer sind vor einer Schädelbestrahlung.

Patienten und Methoden Eine neoadjuvante Phase 2 und einarmige Pilotstudie wurde begonnen, um die Effektivität und Toxizität einer intensiven Kombinationschemotherapie vor der Bestrahlung von 147 Patienten zwischen 3 und 29;9 Jahren zu untersuchen, die an einem Medulloblastom (94), malignen Gliom (22), Ependymom (21) und supratentoriellen PNET (10) erkrankt waren. Die Patienten erhielten postoperativ einen oder zwei Zyklen einer Chemotherapie mit Procarbazin, Ifosfamid/Mesna und Etoposid, hochdosiertem Methotrexat sowie Cisplatin und Cytarabin.

Ergebnisse Die Bestrahlung wurde bei 112 Patienten, die zwei Zyklen erhielten, um 17-30 Wochen (im Mittel um 23 Wochen) verzögert. Die Chemotherapie wurde gut vertragen. Ernste Infektionen wurden bei 20 Patienten beobachtet, wobei eine Pilzsepsis tödlich verlief. Bei 96 Hochrisikopatienten mit einem Resttumor und/oder soliden ZNS-Metastasen wurde ein kompletter und partieller Response erzielt bei 67% der Medulloblastome, 57% der stPNET, 55% der Ependymome und 25% der malignen Gliome. Die progressionsfreie Überlebensrate nach 5 Jahren betrug 57% für 14 Hochrisikopatienten mit einem Medulloblastom, bei denen ein kompletter Response erzielt wurde, und nur 20%, wenn ein geringerer oder kein Reponse beobachtet wurde (p=0.01). Die Überlebensraten betrugen nach 5 Jahren 57% beim Medulloblastom, 62% beim anaplastischen Ependymom, 36% beim malignen Gliom und 30% beim stPNET.

Schlußfolgerung Das HIT W '88/'89 Chemotherapieregime wurde gut vertragen und war effektiv hinsichtlich Responseraten und frühen PFS-Daten insbesondere bei Patienten mit Medulloblastom und anaplastischen Ependymom. Die Ergebnisse rechtfertigten die prospektiv randomisierte Studie HIT'91 zur Untersuchung des optimalen Zeitpunkts der Chemotherapie vor oder nach der Bestrahlung. Dazu wurde das postoperative Chemotherapieregime HIT'88/'89 verglichen mit einer adjuvanten Standardchemotherapie mit CCNU, Cisplatin und Vincristin nach der Bestrahlung. Zusätzlich sollte eine strenge Qualitätskontrolle der drei Therapiemodalitäten zu einer Verbesserung der Überlebensrate in beiden Studienarmen führen.

Key words

preradiation chemotherapy - malignant brain tumors - children and young adults

Schlüsselwörter

Postoperative Chemotherapie - maligne Hirntumoren - Kinder und junge Erwachsene