Pharmakokinetische Aspekte der oralen Applikation von Etoposid

Abstract

Background Etoposide is a cytotoxic agent which is frequently employed in paediatric oncology and which is available for intravenous as well as oral application. Many advantages of the formulation for oral use have been opposed by concerns about its interindividually varying bioavailability. The influence of the dosage of etoposide on its activity and toxicity ("schedule dependency") has also been discussed. The present paper deals with the pharmacokinetics of oral etoposide focusing on the interindividual variability.

Patients Sixteen patients aged between 3 and 73 years received oral etoposide at a dosage of 28 mg/m² to 149 mg/m² in combination with oral trofosfamide for palliation.

Method HPLC was used to measure total and free serum etoposide in 16 patients, and the etoposide concentration in several urine samples from 8 patients. Pharmacokinetic parameters were normalized to a dosage of 100 mg/m².

Results The peak serum concentration, the time to peak concentration, the area under the concentration-time curve, the terminal half-life and the apparent clearance after oral application were calculated to be 6.7 µg/ml, 2.1 h, 51.8 µg . h/ml)/(100 mg/m²), 5.6 h, and 40.3 ml/min for total etoposide, and 0.23 µg/ml, 1.9 h, 1.76 (µg . h/ml)/(100 mg/m²), 5.9 h, and 1172 ml/min for free serum etoposide, respectively. On an average, urinary recovery of etoposide was 21% of the oral dose. The fraction of free etoposide was calculated to be close to 4%.

Regarding the systemic exposure to etoposide, a variation coefficient of 40% was determined. Additional studies showed that the interindividual variability mainly concerned the peak levels, while the duration for which intermediate etoposide levels were maintained varied less between individuals. On simulating different dosage schedules, it was seen that the duration of intermediate concentrations (0.5-2µg/ml) may be extended significantly by dividing the daily dose of etoposide into two oral applications.

ConclusionThe total systemic exposure under oral etoposide treatment varies considerably between individuals. Extended intervals of intermediate etoposide concentration and less variation are, however, possible with oral therapy. Dividing the daily dose into two applications seems advisable. Future studies are warranted to test hypotheses on pharmacokinetic-pharmacodynamic aspects by pharmacological drug monitoring.

Zusammenfassung

Hintergrund Etoposid ist ein in der pädiatrischen Hämatologie vielfach verwendetes Zytostatikum, das sowohl intravenös als auch oral appliziert werden kann. Vielen Vorteilen einer oralen Applikationsweise stehen Bedenken bezüglich einer interindividuell schwankenden Bioverfügbarkeit gegenüber. Auch die Abhängigkeit der Etoposidwirkung und -toxizität von der Dosierungsweise (,,Schedule-Abhängigkeit") wird diskutiert. In dieser Arbeit wird über die Pharmakokinetik von oralem Etoposid unter Berücksichtigung ihrer interindividuellen Variabilität berichtet.

Patienten 16 Patienten im Alter von drei bis 73 Jahren wurden mit palliativer Indikation mit oralem Etoposid in der Dosierung von 28 mg/m² bis 149 mg/m² in Kombination mit oralem Trofosfamid behandelt.

Methode Bei 16 Patienten wurden die Konzentrationen an Gesamt-Etoposid und freiem Etoposid im Serum sowie bei 8 Patienten die Etoposidkonzentrationen in mehreren Urinsammeifraktionen mit Hilfe von HPLC bestimmt. Die pharmakokinetischen Parameter wurden auf eine Dosis von 100 mg/m²normalisiert.

Ergebnisse Die Spitzenspiegel, die zugehörigen Zeitpunkte, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, die terminale Halbwertszeit und die scheinbare Clearance nach oraler Gabe betrugen 6,7 µg/ml, 2,1 h, 51,8 (µg . h/ ml)/(100 mg/m²), 5,6 h und 40,3 ml/min für Gesamt-Etoposid bzw. 0,23 µg/ml, 1,9 h, 1,76 (µg . h/ml)/(100 mg/m²), 5,9 h und 1172 ml/min für das freie Etoposid. Durchschnittlich wurden 21% der oral applizierten Etoposiddosis innerhalb von 24 Stunden unverändert renal ausgeschieden. Die freie Etoposidfraktion wurde mit ca. 4% berechnet.

Die systemische Etoposidexposition wies einen Variationskoeffizienten von 40% auf. Weitere Untersuchungen ergaben, daß sich diese interindividuelle Variabilität auf den Bereich der Spitzenspiegel konzentriert, während die Dauer, in der mittlere Etoposidkonzentrationen vorliegen, geringeren Schwankungen unterliegt. Anhand einer Simulation verschiedener Dosierungsschemata konnte gezeigt werden, daß die Dauer mittlerer Konzentrationen (0.5 bis 2 µg/ml) durch eine Aufteilung der täglichen Etoposiddosis in zwei orale Gaben signifikant verlängert werden könnte.

Schlußfolgerang Die systemische Gesamtexposition unter oraler Etoposidtherapie weist eine hohe interindividuelle Variabilität auf. Mittlere Konzentrationsbereiche hingegen könnten unter oraler Therapie über eine längere Zeit und mit einer geringeren Variabilität erreicht werden. Auch eine Aufteilung der täglichen Dosis in zwei Gaben erscheint unter einer solchen Zielsetzung als sinnvoll. Zukünftige prospektive Studien sollten Hypothesen zu pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Zusammenhängen anhand von pharmakologischem Drug-Monitoring überprüfen.

Key words

etoposide - oral chemotherapy - interindividual variability - pharmacokinetics - concentration interval

Schlüsselwörter

Etoposid - Orale Chemotherapie - Interindividuelle Variabilität - Pharmakokinetik - Konzentrationsintervalle