Abstract
Despite surgery and adjuvant cytotoxic therapy anaplastic astrocytoma, glioblastoma
and diffuse intrinsic brain stem glioma continue to have dismal prognosis. Differentiation
induction is a new approach taking into account that malignant glioma cells share
many features with immature glial progenitor cells that are capable of terminal differentiation.
The concept of differentiation therapy is currently evaluated for several pediatric
malignancies with or without multimodal standard therapy. Valproic acid (VPA) is a
branched chain fatty acid that is able to inhibit proliferation of neuroectodermal
cells and to induce these cells along neuronal or glial lineage. Preclinical studies
have shown that VPA inhibits growth of human and rodent glial tumor cells in vitro
and induces a distinct mature glial phenotype. In addition, growth of human neuroblastoma
cells is inhibited in vitro and in vivo and exhibits marked evidence of differentiation.
Treatment of neuroblastoma and glioma cells with VPA was accompanied by changes of
surface molecule expression that enhance immunogenicity and reduce their capability
to metastasize. The antitumoral effects observed in preclinical studies were reached
at concentrations that are readily achieved in patients treated with VPA for epilepsy.
Epilepsy patients receiving VPA have significantly enhanced hemoglobin F levels, supporting
the hypothesis that nontoxic levels of VPA can induce cellular differentiation. Broad
clinical experience with VPA and its low toxicity encourage the evaluation of VPA
in patients that have been submitted to postoperative combined chemo- and radiotherapy
for pediatric malignant glioma.
Zusammenfassung
Anaplastische Astrozytome, Glioblastome und diffuse intrinsische Ponsgliome haben
trotz maximaler zytoreduktiver Therapie eine schlechte Prognose. Neuere Therapiekonzepte
der zytostatischen Differenzierungsinduktion beruhen auf der Beobachtung, daß der
bösart ge Phänotyp glialer Zellen denen unreifer glialer Progenitorzellen ähnelt,
die die Fähigkeit zur terminalen Differenzierung besitzen. Das Konzept der Differenzienungsinduktion
wird momentan bei verschiedenen Malignomen im Kindesalter klinisch geprüft. Die Studien
setzen die Substanzen zur Konsolidierung nach multimodaler Standardtherapie oder als
Einzelsubstanz ein. Valproinsäure (VPA) ist eine kurzkettige verzweigte Fettsäure,
die die Proliferation neuroektodermaler Tumorzellen hemmt und gleichzeitig eine Differenzierung
entlang neuronaler oder glialer Reifung induziert. In präklinischen Studien übte VPA
bei menschlichen und Rattengliomzellen sowie Neuroblastomzellen eine Wachstumsinhibition
aus und induzierte einen reifen Phänotyp. Dies war von einer Änderung der Oberflächenmolekülexpression,
die zu einer Erhöhung der Immunogenität und einer Verminderung der Metastasierungsfähigkeit
führte, gekennzeiehnet. Die antitumoralen Effekte wurden bei Konzentrationen erreicht,
die man bei Epilepsiepatienten unter VPA-Behandlung im Serum nachweisen kann. Diese
Patienten weisen signifikant erhöhte Hämoglobin F-Spiegel auf, und belegen damit einen
klinischen differenzierungsinduzierenden Einfluß auf hämatopoetische Vorläuferzellen.
Die große klinische Erfahrung sowie die geringe Toxizität machen einen Einsatz von
VPA als Konsolidierungstherapie nach einer postoperativen kombinierten Chemo- und
Strahlentherapie in der Behandlung kindlicher bösartiger Gliome sinnvoll.
Key words
valproic acid - cytostasis - differentiation induction - malignant glioma - consolidation
therapy
Schlüsselwörter
Valproinsäure - Zytostase - Differenzierungsinduktion - Maligne Gliome - Konsolidie-rungstherapie
