Abstract
Background: Nonresponders (NR) are patients (pts.) with no or insufficient response to initial
treatment, which may be caused by either initial risk factors or poor therapy realization.
In study AML-BFM 87, 49 NR of 307 patients (16%) did not achieve remission until the
end of intensive chemotherapy and were analysed to assess the specific contribution
of prognostic factors, therapy realization and complications of therapy.
Therapy and Methods: Therapy started with an 8-day induction therapy followed by a 6-week consolidation
and two 5-day intensification blocks with high-dose cytosinearabinoside and VP-16.
Maintenance therapy was given for a total duration of 1.5 years. To evaluate the impact
of treatment intensity in NR, we compared the dose compliance (DC = dose given/intended
dose), the dose intensity (DI = dose per time given), the treatment results, and toxicity
of the individual therapy phases in responders (CR) and NR.
Results: In 19 of 49 NR therapy was stopped before starting intensification blocks. Twenty-six
NR received at least one block of intensification, and seven patients between three
and six intensification blocks. Six children entered maintenance therapy. Twelve patients
received a bone marrow transplant (9 allogeneic, 3 autologous). Six (5 after bone
marrow transplantation) of 49 NR are still alive for 64 to 108 months. In nearly all
patients induction therapy could be applied according to protocol (mean DC: 98%, range
85%-100%), whereas therapy realization was more difficult in the 2nd phase of therapy
(mean DC: 92%, range 12%-113%). Deviations from the protocol in the treatment blocks
(changes of dose and/or schedule) were mainly attributable to persistence of blasts
(n = 33) and septic complications (n = 24). The mean relative DI of 1.01 was according
to protocol. Bleeding and infectious complications in the individual therapy phases
varied from 7% to 61%. NR compared to CR patients suffered significantly more often
from bleeding during the first and second part of consolidation and from infections
during the second part of consolidation. Withdrawal from protocol in NR was mainly
due to persistence of blasts (n = 16), followed by bone marrow transplantation or
other therapies (n = 13), and sepsis (n = 11) .
Conclusions: It is difficult to discriminate between nonresponse associated with blast persistence
followed by complications and subsequent discontinuation of therapy and nonresponse
due to insufficient therapy in patients with complications. Our analyses revealed
that therapy with 2 intensifications according to protocol was feasible in 13 NR.
Patients' condition permitting, therapy should not be stopped prematurely, in order
to sustain the option of BMT after blast cell reduction.
Zusammenfassung
Hintergrund: Nonresponder (NR) sind definitionsgemäß Patienten, die nicht oder nur unvollständig
auf die Therapie ansprechen. Die Ursache dafür kann an der ungünstigen Risikokonstellation
der Erkrankung des individuellen Patienten liegen oder auch an der unzureichenden
Therapierealisierung. Um den Beitrag der Therapierealisierung zu ermitteln, wurde
diese bei den 49 NR (16% der 307 Patienten der Studie AML-BFM 87), die bis zum Ende
der Intensivierungstherapie keine Remission erreicht hatten, analysiert.
Therapie und Methoden: Der Therapieplan bestand aus einer 8tägigen intensiven Induktionsphase, gefolgt von
einer 6wöchigen Konsolidierung und zwei 5tägigen Intensivierungen mit hochdosisiertem
Cytosin-arabinosid und VP-16. Die Erhaltungstherapie wurde bis zu einer Gesamtbehandlungsdauer
von 1,5 Jahren durchgeführt. Für die Analyse der Therapiedichte wurde die Dosiscompliance
(= % der Solldosis) und Dosisintensität (= % der verabreichten Dosis pro Zeiteinheit)
bei den NR und Respondern für die einzelnen Therapiephasen berechnet und die Toxizitäten
erfaßt.
Ergebnisse: Bei 19 der 49 NR wurde die Therapie frühzeitig, vor Beginn der Intensivierung, abgebrochen.
26 Patienten erhielten mindestens ein Intensivierungselement. Sieben dieser Kinder
wurden mehr Intensivierungsblöcke als vorgesehen verabreicht und bei 6 Kindern wurde
die Dauertherapie begonnen. Eine Knochenmarktransplantation (KMT), 9 x allogen, 3
x autolog, wurde bei 12 Kindern nach Blastenreduktion durchgeführt. Sechs NR (5 davon
nach KMT) haben 64 bis 108 Monate überlebt. Die Induktionstherapie wurde nahezu allen
Patienten protokollgemäß (Mittelwert der Dosiscompliance: 98%, Streubreite 85%-100%)
verabreicht. Mit der zweiten Therapiephase (Konsolidierung) wurde die Therapierealisierung
zunehmend schwieriger. Der Mittelwert der Dosiscompliance lag in der zweiten Phase
der Konsolidierung nur bei 92% (Streubreite 12%-113%). Die Gründe für Therapieabweichungen
in den Behandlungsblöcken (Dosis und/oder Zeitänderungen) waren häufig Blastenpersistenz
(n = 33) gefolgt von septischen Komplikationen (n = 24). Die mittlere relative Dosisintensität
für die verabreichten Protokollelemente lag bei 1,01 und war somit protokollgemäß.
Der Anteil der Blutungen und Infektionen in den einzelnen Therapiephasen lag zwischen
7% und 61%. Im Vergleich zu den Remissionspatienten der Studie hatten die NR signifikant
mehr Blutungen in der 1. und 2. Phase der Konsolidierung und Infektionen in der Konsolidierung
II. Die häufigsten Gründe für den Abbruch der protokollgemäßen Therapie waren Blastenpersistenz
(n = 16), gefolgt von KMT/andere Therapie (n = 13) und Sepsis (n = 11). Schlußfolgerung: Blastenpersistenz als Ursache für Komplikationen und späteren Therapieabbruch oder
komplikationsbedingte unzureichende Therapie mit anschließendem Nonresponse lassen
sich kaum auseinanderhalten. Es ist daher schwierig, aus den Daten Therapieempfehlungen
abzuleiten. Nach unseren Ergebnissen war bei 13 Patienten eine protokollgemäße Durchführung
von zwei Intensivierungen möglich. Zumindest bei Patienten, bei denen eine Blastenreduktion
möglich ist, besteht die Option einer anschließenden Knochenmarktransplantation mit
kurativem Ziel. Es wird daher empfohlen, die Therapie bei den NR, wenn es der klinische
Zustand des Patienten erlaubt, nicht zu früh abzubrechen.
Key words
Acute myeloid leukemia - nonresponder - therapy realization
Schlüsselwörter
Akute myeloische Leukämie - Nonresponder - Therapierealisierung
