Activin A erhöht die TGF-beta abhängige Konversion von CD4+CD25- T-Zellen in Foxp3+ regulatorische T-Zellen

Einleitung: Die Leber ist ein tolerogenes Organ, in dem die TGFbeta Familienmitglieder TGFbeta 1 und Activin exprimiert werden. Activin A ist ein pleiotropes Zytokin, das pro- und antiinflammatorische Eigenschaften hat. Wir konnten zuvor zeigen, dass CD4+CD25+Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Treg) in peripheren lymphatischen Organen durch TGF-beta 1 induziert werden können (iTreg). Die Induktion von Treg durch die Leber könnte daher einen möglichen Mechanismus der Toleranzinduktion durch die Leber darstellen. Ziel dieser Studie war es deshalb, den Einfluss von Activin A auf die Expansion des peripheren regulatorischen T-Zellpools in der Maus zu untersuchen. Methoden: CD4+CD25- T-Zellen aus FVB/N Mäusen wurden 4 Tage mit verschiedenen Konzentrationen von TGF-beta 1 und Activin A kultiviert. Anschließend wurde die suppressive Kapazität in vitro und die Foxp3 Expression durchflusszytometrisch bestimmt. Zur Untersuchung des Einflusses von Activin A auf die Konversion in vivo verwendeten wir transgene Mäuse, die Activin A unter einem epithelialen Promoter (hK14) überexprimieren. Diese Mäuse zeigen erhöhte Activin A Serumspiegel. Ergebnisse: Activin A konnte dosisabhängig CD4+CD25- T Zellen zu iTreg konvertieren. Activin A zeigte zudem einen synergistischen Effekt mit TGF-beta 1 auf die Konversionrate zu iTreg: geringe Mengen TGF-beta 1 zusammen mit Activin A erhöhten die Konversionsrate von CD4+CD25- T Zellen in vitro. Allerdings war für eine effiziente Konversion von CD4+CD25- T-Zellen zu iTreg eine Signaltransduktion über den TGF-beta Typ II Rezeptor essentiell: transgene T-Zellen, die einen dominant negativen TGF-beta II Rezeptor überexprimieren konnten durch Activin A nicht zu iTreg konvertiert werden. In vivo konnten wir ausserdem zeigen, dass eine Überexpression von Activin A in transgenen Mäusen zu einer erhöhten Frequenz peripherer Treg durch eine erhöhte Konversionsrate von CD4+CD25- T-Zellen in iTreg führt. Zusammenfassung: Unsere Daten sprechen dafür, dass Activin A eine Rolle in der TGF-beta-abhängigen Konversion von CD4+CD25- T-Zellen zu iTreg spielt. Ob dies einen möglichen Mechanismus der Toleranzinduktion durch die Leber darstellt, soll in künftigen Experimenten untersucht werden.

Autoimmunität - TGF-beta - regulatorische T-Zellen