Bedeutung antigenspezifischer CD4 T-Zellen in einem CD8 T-Zell-basierten Tiermodell der autoimmunen Hepatitis

Die Pathogenese autoimmuner Lebererkrankungen ist unvollständig untersucht. Bei der autoimmunen Hepatitis finden sich hepatische Infiltrate von T-Zellen. Die Assoziation der Erkrankung mit bestimmten MHC-II Allelen legt nahe, dass CD4 T-Zellen eine Rolle bei der Entstehung der Erkrankung spielen. Es ist jedoch unbekannt, ob CD4 T-Zellen die Erkrankung auslösen oder lediglich eine CD8 T-Zell-bedingte Entzündung unterstützen. Wir entwickelten ein Tiermodell der autoimmunen Hepatitis in der Maus, bei dem das Modellantigen Ovalbumin unter dem Transferrin-Rezeptor in Hepatozyten exprimiert wird (TF-OVA). Der Transfer naiver antigenspezifischer CD8 T-Zellen (OT-I) führt zur Ausbildung einer CD8 T-Zell-bedingten Hepatitis. Wir untersuchten, ob CD4 T-Zellen in diesem Modell eine Hepatitis auslösen oder eine CD8 T-Zell-bedingte Hepatitis verstärken können. Dazu wurde naive antigenspezifische CD4 T-Zellen (OT-II) und in vitro generierte OT-II TH1-Zellen alleine oder in Kombination mit OT-I-Zellen transferiert. CD4 T-Zellen proliferierten in Milz und Leber-drainierendem Lymphknoten von TF-OVA Mäusen aber nicht in der Leber selbst. In MHC-II -/- > TF-OVA Knochenmarkchimären ließ sich keine Proliferation nachweisen. Der Transfer von OT-II T-Zellen führte nicht zur Ausbildung einer Hepatitis, auch der Kotransfer mit OT-I-Zellen verstärkte die durch CD8 T-Zellen ausgelöste Hepatitis nicht. In vitro polarisierte OT-II TH1-Zellen proliferierten ebenfalls in Milz und drainierenden Lymphknoten. Durch den Transfer von OT-II TH1-Zellen kam es, gemessen am Anstieg der Serum-ALT, antigenabhängig zu einer milden vorübergehenden Hepatitis. Hingegen verstärkte der Kotransfer von OT-II TH1-Zellen mit naiven OT-I CD8 T-Zellen das Ausmaß der CD8 T-Zell-abhängigen Hepatitis deutlich und führte zu einer Reduktion der für die Auslösung der Hepatitis notwendige Anzahl der OT-I CD8 T-Zellen. Unsere Daten zeigen, dass CD4 T-Zellen bei der Auslösung der antigenspezifischen Hepatitis im Mausmodell lediglich die CD8 T-Zell-bedingte Entzündung verstärken. Dabei erfolgt CD4 T-Zell Hilfe ausschließlich durch antigenerfahrene Zellen. Ihre Aktivierung erfolgt trotz Präsenz des Antigens nicht in der Leber, sondern nur durch professionellen Antigen-präsentierende Zellen außerhalb der Leber. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass CD4 T-Zellen bei der Entstehung der autoimmunen Hepatitis nur eine sekundäre Rolle spielen und dass ihre Aktivierungsschwelle deutlich höher liegt als die von CD8 T-Zellen.

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