CD4 T Zell-Stimulation durch Hepatozyten beeinträchtigt anti-virale T Zell-Antwort und Viruselimination

Während einer Hepatitis erwerben Hepatozyten die Fähigkeit zur Expression von MHC II Molekülen und somit zur Antigenpräsentation für CD4 T Zellen. Die physiologische Funktion dieses Vorgangs ist nicht bekannt, es ist jedoch denkbar, dass MHC II-exprimierende Hepatozyten, als vorherrschender Leberzelltyp, hepatische Immunantworten beeinflussen können. Um die Relevanz der Antigenpräsentation durch Hepatozyten zu untersuchen, hatten wir transgene Mäuse generiert, die in den Klasse II-Transaktivator (CIITA) unter Kontrolle des CRP Promoters exprimieren. Hepatozyten dieser Mäuse exprimieren konstitutiv MHC II Moleküle und können CD4 T Zellen stimulieren. Hier untersuchten wir in vitro die Effektorzell-Antworten Hepatozyten-stimulierter CD4 T Zellen; in vivo untersuchten wir nach Infektion mit Lymphozytärem Choriomeningitis Virus (LCMV) die Virus-spezifische T Zell Antwort und den Verlauf der Virusinfektion. Die Stimulation undifferenzierter CD4 T Zellen durch MHC II-exprimierende Hepatozyten induzierte die Differenzierung zu nicht-entzündlichen Th2 Zellen. Die Stimulation von CD4 T Zellen, die vorher bereits zu entzündungsfördernden Th1 Zellen differenziert waren, führte dagegen zu einem Verlust der Interferon-gamma Bildung durch die Th1 Zellen. Hierbei handelte es sich nicht um eine unzureichende T Zell-Stimulation, da die Proliferation der Hepatozyten-stimulierten T Zellen nicht beeinträchtigt war. Diese selektive Unterdrückung von Th1 Antworten durch Hepatozyten war mit einer schwachen Expression von Th1-fördernden Notch-Liganden (Delta-like) assoziiert. In vivo führte die MHC II-Expression durch Hepatozyten in CIITA-transgenen Mäusen zu einer verminderten Interferon-gamma Bildung durch Virus-spezifische CD4 und auch CD8 T Zellen und einer verlängerten Viruspersistenz. Diese Befunde zeigen, dass die T Zell-Stimulation durch MHC II-exprimierende Hepatozyten zu einer Abschwächung der Interferon-gamma-Antwort führt, die für eine effektive Viruselimination wichtig ist. Auf diese Weise könnten MHC II-exprimierende Hepatozyten zur Chronifizierung von Virushepatitiden beitragen.