TRAIL ist in Kombination mit Histon-Deacetylase-Inhibitoren hepatotoxisch

Einleitung und Ziele: TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) gilt als viel versprechendes zukünftiges Therapeutikum in der Onkologie, da diese Substanz selektiv Apoptose in Tumorzellen induziert und im Gegensatz zu CD95L gegenüber gesundem Lebergewebe keine Toxizität aufweist. Da sich über die Hälfte der bisher getesteten Tumorzellen als TRAIL resistent erweisen, ist eine Kombination mit TRAIL-sensibilisierenden Substanzen erforderlich, zu denen so genannte Histon-Deacetylase(HDAC)-Inhibitoren wie Depsipeptid zählen. Ob TRAIL in Kombination mit HDAC-Inhibitoren in vivo hepatotoxisch ist, bleibt jedoch unklar. Wir haben deshalb in dieser Studie die Toxizität verschiedener TRAIL-Versionen mit Depsipeptid im intakten, unfixierten Lebergewebe vergleichend analysiert.

Methoden: Gesundes unfixiertes Lebergewebe wurde in Kultur genommen und mit verschiedenen Versionen von TRAIL mit und ohne Zusatz von Depsipeptid inkubiert. Danach wurde die Caspasenaktivität und Apoptoserate im Lebergewebe immunhistochemisch analysiert. Mittels RT-PCR wurde eine vergleichende Expressionsanalyse pro- und anti-apoptotischer Moleküle zwischen Depsipeptid-behandeltem und unbehandeltem Lebergewebe vorgenommen.

Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass im intakten Lebergewebe ex vivo durch TRAIL im Gegensatz zu CD95L (Positivkontrolle) keine signifikante Caspasen-Aktivierung und Apoptoserate induziert wird. Durch die Kombination von TRAIL mit Depsipeptid wurde hingegen im gesunden Lebergewebe eine signifikante Caspasen-Aktivierung und Apoptose ausgelöst. Die durch Depsipeptid induzierte TRAIL-Sensitivität des Lebergewebes ist auf eine veränderte Expression von Apoptose-Regulatoren wie TRAIL-Rezeptoren und Bcl–2-Moleküle zurückzuführen.

Schlussfolgerungen: Diese Daten lassen vermuten, dass TRAIL in Kombination mit anderen Chemotherapeutika hepatotoxisch sein könnte.

Apoptose - HDAC-Inhibitor - Hepatotoxizität