Endokrine fertilitätseinschränkende Faktoren bei der Clomiphen-Therapie

Zusammenfassung

Die Diskrepanz zwischen hohen Ovulations- und niedrigen Schwangerschaftsraten bei der Clomiphen-Therapie ist vielfach beschrieben. Als Ursache hierfür wird eine Störung der Follikelreifung, eine inadäquate sekretorische Umwandlung des Endometriums sowie eine Veränderung der zervikalen Mukusbildung diskutiert.

Mögliche endokrine Faktoren, die diese Veränderungen hervorrufen und dadurch den Erfolg der Clomiphen-Therapie einschränken können, werden in dieser Arbeit untersucht. Bei 7 Patientinnen wurden Gonadotropine, Prolaktin, die ovariellen und adrenalen Steroide, das sexualhormonbindende Globulin sowie die Blutspiegel von Clomiphen während eines Stimulationszyklus bestimmt.

Die nachzuweisende ovarielle Sekretionssteigerung von Testosteron und Androstendion durch Clomiphen in der Follikelphase steht im Einklang mit den Befunden anderer Autoren (15, 35). Die Senkung des radioimmunologisch gemessenen SHBG als Ausdruck des antiöstrogenen Effektes an der Leber führt zusätzlich zur Vermehrung der biologisch verfügbaren Androgene. Diese greifen in die Follikelreifung im Sinne einer Atresie und vorzeitigen Luteinisierung ein. Zusätzlich konnten wir eine direkte Wirkung von Clomiphen auf die adrenale Androgensekretion im Sinne einer Erhöhung von DHEAS nachweisen. Die pathophysiologische Bedeutung dieser Veränderung ist jedoch noch unklar. Die Prolaktinspiegel weisen auf eine in der ersten Zyklushälfte noch unterdrückte, in der späten Lutealphase jedoch zunehmend enthemmte östrogenbedingte Mehrsekretion von Prolaktin hin. Dies könnte zumindest bei den Patientinnen, die vor Therapiebeginn Prolaktinspiegel im oberen Normbereich (»latente Hyperprolaktinämie«) aufweisen, zu starken Anstiegen des Hormons in der späten Lutealphase und somit zur vorzeitigen Luteolyse führen.

Die durch Messung der Clomiphenspiegel ermittelte Halbwertszeit des nonsteroidalen Antiöstrogens ist mit der des eng verwandten Tamoxifens vergleichbar und beträgt im Mittel etwa 12 Tage. Hierdurch ist Clomiphen auch in der lutealen Phase wirksam und kann durch Blockierung der endometrialen Östrogenrezeptoren eine häufig zu beobachtende inadäquate sekretorische Umwandlung hervorrufen. Hierdurch kann eine Implantation erschwert oder unmöglich werden. Bei längerer Anwendung könnte eine Akkumulation des Antiöstrogens eintreten. Dies steht im Einklang mit der Beobachtung mehrerer Autoren, daß 75 - 85% der unter Clomiphen-Behandlung eingetretenen Schwangerschaften in den ersten zwei oder drei Behandlungszyklen eintreten. Alle obengenannten Faktoren können zur Erklärung der Diskrepanz zwischen der scheinbar hohen erreichten Ovulationsrate (70 - 80%) und der Schwangerschaftsrate von nur 30 - 35% bei Clomiphenbehandlung herangezogen werden.

Abstract

A marked discrepancy between a high ovulation rate (70 - 80%) and a low pregnancy rate (30 - 35%) is generally observed during clomiphene therapy in female infertility. Disturbances in follicular maturation, inadequate secretory transformation of the endometrium and influence on the quality of cervical mucus are discussed as cause for this phenomenon. The purpose of this study was to investigate whether changes in endocrine patterns might lead to these changes thus limiting the success of clomiphene therapy.

In 7 patients gonadotropins, prolactin, ovarian and adrenal androgens, sexual hormone binding globuline (SHBG) and plasma levels of clomiphene were measured at short intervals during a stimulated cycle.

The increase of testosterone and androstendione promoted by clomiphene during the follicular phase is in accordance with previous observations. The decline in SHBG due to an antioestrogenic effect on its hepatic production leads to an additional increase in free, biologically active androgens. These androgens interfere with follicular maturation, causing atresia and premature luteinisation. As a direct effect of clomiphene on the adrenal gland, we observed an elevation of DHEAS. The significance of this finding remains unclear.

During the follicular phase prolactin remained suppressed inspite of supraphysiological oestrogen levels. In the late luteal phase the diminished antioestrogenic influence on lactotrophic cells causes a 80% rise in prolactin that in some cases may impair luteal function.

The average plasma half-life of clomiphene was found to be 12 days. This is in accordance with the half-life of the closely related compound tamoxifen. Clomiphene, also present in the luteal phase of the cycle, may cause inadequate secretory transformation of the endometrium by blocking endometrial oestrogen receptors. Accumulation of the drug can occur with repetitive administration, thus further diminishing the incidence of implantation. This is in accordance with the observation that 75 - 85% of all pregnancies achieved during clomiphene therapy occur within the first three stimulated cycles. All these endocrinous factors mentioned above may be responsible for the discrepancy between ovulation rate and pregnancy rate in clomiphene therapy.