Münchener Studie zur Behandlung der akuten lymphoblastischen Leukämie im Kindesalter (ALL 77-01)

Abstract

104 children with acute lymphocytic leukemia were entered into a cooperative study of 12 pediatric hospitals between December 1st, 1976 and December 1st, 1979. The main purposes of the study were:

1. To test the efficacy and toxicity of an aggressive remission induction therapy.
2. To test by randomisation whether reinduction therapy has an additional leukemocidal effect.
3. To evaluate the prognostic significance of initial features with special emphasis on immunologic surface markers in subgroups of ALL.

After induction of remission with vincristine, adriamycin, L-asparaginase and prednisone, patients received a 24-hour infusion with methotrexate. Two weeks later cyclophosphamide and arabinosyl-cytosine were administered. All patients received cranial irradiation and IT methotrexate and were randomised to receive:

1. Methotrexate plus 6-mercaptopurine.
2. Same as in group 1 plus reinduction therapy every 3 months with vincristine, adriamycin and prednisone.

Heterologous antisera phenotyping of leukemic cells of the patients allowed subdivision into the following subgroups:

38% common type; 41% c/T type; 10% T type without sheep erythrocyte receptors; 10% T type with sheep erythrocyte receptors; 1% undifferentiated type.

93 patients achieved complete remission (2 non responders, 9 patients died during induction therapy). 27 patients relapsed between 4-39 months (25 hematologic and 2 CNS relapses). 7 patients died in continuous complete remission (CCR). For the remaining 86 patients the 36 months probability of CCR is 0,68 (± 0,05).

The most important prognostic factors were found to be the white blood count at diagnosis and a T cell marker: Patients with leucocyte counts over 25 000/mm³ had a probability of CCR of 0,48 (± 0,1). Patients with T cell markers had a probability of CCR of 0,50 (± 0,1). Patients with leucocyte counts under 25 000/mm³ or c/T markers had a probability of 0,75 (± 0,07) or 0,83 (± 0,09).

The addition of reinduction therapy had no demonstrable beneficial effect. The toxicity of the protocol could be markedly decreased since 1979 by using prophylactic antibiotics. The marked toxicity of the protocol demands that this form of aggressive chemotherapy is only performed in specialized institutions.

Zusammenfassung

In einer kooperativen Studie 12 westdeutscher Kliniken wurden vom 01.12.1976-01.12.1979 104 Kinder mit akuter lymphatischer Leukämie behandelt. Die drei Hauptziele der Studie waren:

1. Die Effektivität und Toxizität einer aggressiven Induktionstherapie zu überprüfen.
2. Den Wert einer Reinduktion durch Randomisierung festzustellen.
3. Prognostische Parameter mit dem Schwerpunkt Subtypen der ALL durch immunologische Oberflächenmarker zu ermitteln.

Folgende Behandlungsschritte lagen der Studie zugrunde:

1. Eine aggressive Induktionstherapie mit Vincristin, Adriamycin, Asparaginase und Prednisolon, um rasch eine maximale Zellreduktion zu erreichen.
2. Eine Intensivphase nach Erreichen der Remission (24 Stunden Methotrexatinfusion, Cyclophosphamid und Cytosin-Arabinosid).
3. Die ZNS Prophylaxe in üblicher Weise mit Hirnschädelbestrahlung und intrathekaler Methotrexatgabe.
4. Eine 2 œjährige Dauertherapie in der Remission mit 6-Mercaptopurin und Methotrexat oral.
5. Patienten, die für Reinduktion randomisiert wurden, erhielten alle 3 Monate Vincristin, Adriamycin und Prednison.

Durch den Einsatz spezifischer Antiseren wurde die Zugehörigkeit der Patienten zu den verschiedenen immunologischen ALL-Typen ermittelt (38% common type; 41% c/T Mischtyp; 10% T/E Rosetten negativ; 10% T/E Rosetten positiv; 1% undifferenzierte Leukämie).

Von 104 Patienten erreichten 93 eine komplette Remission (2 Therapieversager, 9 Todesfälle in Induktion), 27 Patienten erlitten ein Rezidiv nach 4 - 39 Monaten (25 KM; 2 ZNS). 7 Patienten verstarben interkurrent während hämatologischer Remission.

Für die verbliebenen 86 Patienten beträgt die Wahrscheinlichkeit einer Vollremission nach 36 Monaten 0,68 (± 0,05) für die Gesamtgruppe. Die wichtigsten prognostischen Risikofaktoren waren die initiale Leukozytenzahl und T-Zell-Marker: Patienten mit Leukozyten über 25 × 10³/mm³ hatten eine deutlich schlechtere Prognose (0,48 ± 0,1). Patienten mit reinem T-Zell-Marker mit oder ohne Rosettenbildung hatten ebenfalls eine schlechtere Prognose (0,50 ± 0,1). Patienten mit Leukozytenzahl unter 25 × 10³ /mm³ und c/T Marker hatten folgende Werte: 0,75 ± 0,07 bzw. 0,83 ± 0,09.

Reinduktionen während der Dauertherapie verbessern die Prognose der Patienten nicht. Die erhebliche Toxizität des Protokolls konnte durch Einführung supportiver Maßnahmen seit 1979 erheblich gesenkt werden. Die erhöhte Toxizität gegenüber der Memphis Studie verbietet eine breite Anwendung des Protokolls außerhalb speziell eingerichteter Kliniken.