Ergebnisse der Studien COSS-77 und COSS-80 für die adjuvante Chemotherapie bei Osteosarkom der Extremitäten*

Abstract

In the first study, COSS-77, 100 patients with OS were treated for 12 months according to a CT-protocol consisting of high-dose methotrexate (HD-MTX), adriblastine (ADR) and cyclophosphamide (CP). At 40 months the expected continous disease-free survival (CDFS) rate of the 71 evaluable patients was 55 %. After exclusion of local recurrences (n = 2) and fatal chemotherapy toxicities (n = 0) a reduced group of 69 patients remained and the expected CDFS rate at 40 months became 56 %.

In the second study, COSS-80, the MTX dose was doubled. Two groups were randomly selected, one of which received cisplatinum (CPL) and the other the triple drug combination bleomycin + CP + dactinomycin (BCD) in addition to MTX and ADR, both groups being treated for 8 months. Furthermore some randomly selected patients received fibroblaste-interferon (IF). The expected CDFS rate at 40 months of the 115 evaluable COSS-80 patients was 67 %. 106 patients remained in a reduced group defined as above (4 local recurrences and 5 CT toxicities) in which the expected CDFS rate at 40 months was 73 %. This is significantly better (p < 0.05) than the results obtained from the COSS-77 group. No differences were found between the CPL and BCD arms of the COSS-80 group or between the arms receiving or not receiving IF.

A significant increase in the CDFS rate for young (< 12 years) and male patients over that in COSS-77 was observed in COSS-80, probably due to the increased MTX dose. Histologic analysis of tumor response to preoperative CT proved highly predictive for the metastases free survival rate (89 % CDFS at 40 months after > 50 % preoperative tumor cell destruction vs. 30 % for ,,poor responders", p < 0.001). In comparison to amputation or rotation plasty, en-bloc resection (EBR) which was performed on 33 of the COSS-80 patients was followed by an increased incidence of pulmonary metastases. This increase was observed to be correlated with large primary tumor size and with poor response to CT; these factors should be considered when planning surgical treatment. No increase in the local failure rate resulted from EBR.

Zusammenfassung

Die Ergebnisse zweier konsekutiver adjuvanter Chemotherapie(CT)-Studien zum Osteosarkom werden gegenübergestellt. Im Rahmen der ersten Studie, COSS-77, wurden 100 Patienten mit high-dose Methotrexat (HD-MTX), Adriblastin (ADR) und Cyclophosphamid (CP) 12 Monate adjuvant behandelt. Die Wahrscheinlichkeit für rezidivfreies Überleben nach 40 Monaten (WFRÜ) in der validen Studiengruppe (n = 71) liegt bei 55 %.

In der Folgestudie COSS-80 wurde die MTX-Dosis von 6 auf 12 g/m² erhöht; zudem erfolgte eine Randomisierung der Studienpatienten in zwei Therapiezweige; HD-MTX + ADR + Bleomycin, Cyclophosphamid, Dactinomycin (BCD) versus HD-MTX + ADR + Cisplatinum (CPL). In einer zweiten Randomisierung wurde die Wirksamkeit von Fibroblasten-Interferon (IF) zusätzlich zur Polychemotherapie geprüft. Der Therapieplan schrieb eine 8monatige Behandlungsdauer vor.

Nach einer Beobachtungszeit von ca. 40 Monaten beträgt die WFRÜ 67 % (80/115). In der reduzierten Gruppe (n = 106), welche Patienten mit Lokalrezidiven (n = 4) oder tödlichen Therapiekomplikationen (n = 5) ausschließt, liegt die WFRÜ bei 73 %, womit das Ergebnis der COSS-77 Studie, mit einer WFRÜ von 56 % (p < 0,05) übertroffen wird. Die Verdoppelung der MTX-Dosis in COSS-80 gegenüber COSS-77 wird zur Erklärung der signifikant besseren WFRÜ der jüngeren und der männlichen Patienten herangezogen.

Die histologische Analyse des Tumoransprechens ermöglicht eine gute Aussage über die Prognose. ,,Good responder" mit mindestens 50 % Tumorzellzerstörung (TZZ) erreichen nach 40monatiger Beobachtungszeit eine WFRÜ von 89 % im Vergleich zu 30 % bei den ,,poor respondern" (p < 0,001).

Bei 33 Patienten der Studie COSS-80 konnte eine en-bloc-Resektion (EBR) durchgeführt werden. Danach traten nicht vermehrt Lokalrezidive auf, aber Lungenmetastasen (WFRÜ: AMP + RPL 92 % versus EBR 60 %, p < 0,05), besonders bei großen und/oder schlecht ansprechenden Primärtumoren. Dies ist bei der Indikationsstellung zu berücksichtigen.