Das atypische Neuroleptikum Clozapin (Leponex^®) - aktueller Kenntnisstand und neuere klinische Aspekte

Abstract

The dibenzoepine derivative clozapine is seen as a prototype of an atypical neuroleptic, because clozapine has good antipsychotic efficacy but only minimal dopamine antagonistic properties in common animal paradigms. The latter is reflected by the observation that extrapyramidal symptoms during clozapine are a rare phenomenon. Furthermore, recent studies in the USA demonstrated a superior efficacy of clozapine in schizophrenic patients who are nonresponsive to classic neuroleptics. Therefore, the introduction of clozapine in the USA was performed in 1990 despite the well-known risk of agranulocytosis (1 -2 % during the first year of treatment); however, under restricted conditions regarding the mandatory weekly control of the white blood cell count.

For the use of clozapine in Europe, it should be underlined that in 1992 the indication was restricted to "acute and chronic forms of schizophrenia" whereas formerly it was permitted to treat several other neuroleptic resistant syndromes with clozapine, e.g. severe psychotic excitement, aggressive behavior or manic or atypical psychosis. The usage of clozapine in these indications is now only permitted under the restricted legal conditions of a "therapeutic trial" in selected patients. However, several indications for which clozapine has been used successfully in Europe are currently re-investigated in the USA, hopefully leading to a redefinition and extension of the indication spectrum. On the other hand, the American multicenter trials lead to the conclusion that the treatment with clozapine is not furthermore the treatment of last choice but a serious therapeutic alternative which should be available for all schizophrenic patient in case of neuroleptic resistance or of severe side effects of standard neuroleptics. Clozapine treatment leads to an improvement of the quality of life in one third of these schizophrenics and, moreover, results in a marked reduction of costs mainly by reducing the rehospitalisation rates.

On the other hand, the list of well-known side effects of clozapine (e.g. agranulocytosis, increased risk of seizures, initial sedation) has to be extended (e.g. transient leucocytosis or eosinophilia, rare but severe complications like cardiorespiratory arrest and "sudden death" during combination with benzodiazepines, case reports of pericarditis, pancreatitis or polyserositis). On the background of possible cardiorespiratory complications we recommend to start the first treatment with clozapine in high risk patients (e.g. those in older age or in case of organic brain impairment) only in restricted indications and only in centers with sufficient clozapine experience.

Zusammenfassung

Das Dibenzoepinderivat Clozapin (Leponex^®, in den USA: Clozaril^®) wird als Prototyp eines atypischen Neuroleptikums angesehen, weil es bei gesicherter antipsychotischer Wirksamkeit in den gängigen tierexperimentellen Paradigmen (kataleptogene Wirkung, Apomorphinantagonismus) keine oder nur sehr geringe dopaminantagonistische Wirkungen besitzt, und in der Anwendung beim Menschen nur sehr selten extrapyramidal-motorische Störungen auftreten. Neuere Studien in den USA haben zudem eine überlegene Wirkung von Clozapin bei Patienten mit Therapieresistenz unter klassischen Neuroleptika nachweisen können. Die Zulassung in den USA im Jahre 1990 erfolgte dort angesichts des unter Clozapin erhöhten Agranulozytoserisikos (1 -2 % im ersten Behandlungsjahr) unter strengen Auflagen hinsichtlich der vorgeschriebenen wöchentlichen Blutbildkontrollen als Voraussetzung für die Abgabe des Medikaments.

Für die Anwendung in Europa ist wichtig, daß im Jahre 1992 eine Einschränkung der Indikation auf ,,akute und chronische Formen schizophrener Psychosen" erfolgte, während früher u. a. auch schwere psychotische Erregungszustände und Aggressivität sowie manische und atypische Psychosen mit Clozapin behandelt werden durften. Die Anwendung in den letztgenannten Indikationen ist jetzt nur noch unter den strengen rechtlichen Bedingungen eines vom behandelnden Arzt hinsichtlich der Nutzen-Risiko-Abwägung zu verantwortenden ,,Therapieversuchs" im Einzelfall zulässig. Allerdings werden eine Reihe der in Europa bewährten Anwendungsgebiete im angloamerikanischen Raum quasi wiederentdeckt, so daß auf eine entsprechende Korrektur der Indikationen in der Zukunft zu hoffen ist. Als positives Ergebnis der amerikanischen Studien ist festzuhalten, daß die Behandlung mit Clozapin nicht mehr als ein Verfahren ,,letzter Wahl" anzusehen ist, sondern - unter sorgfältiger Indikationsstellung und strikter Einhaltung der notwendigen Blutbildkontrollen - einen wichtigen Baustein im Behandlungsspektrum schizophrener Psychosen darstellt. Clozapin vermag bei einem Drittel der therapieresistenten schizophrenen Patienten die Lebensqualität entscheidend zu verbessern, und bewirkt zudem über eine Senkung der Rehospitalisierungsrate eine deutliche Kostenersparnis.

Auf der anderen Seite sind zu den bekannten Nebenwirkungen des Clozapins (z.B. Agranulozytose, erhöhtes Krampfanfallrisiko, initiale Sedation) eine Reihe neuerer Befunde hinzugetreten, deren Pathogenese noch nicht geklärt ist (z.B. transiente Leukozytose bzw. Eosinophilie; seltene, aber schwerwiegende kardiorespiratorische Komplikationen und "sudden death" unter Kombination mit Benzodiazepinen; Einzelfälle von Perikarditis, Pankreatitis bzw. Polyserositis). Auf dem Hintergrund möglicher kardiorespiratorischer Komplikationen sollte deshalb die Ersteinstellung auf Clozapin bei Risikopatienten (z. B. im höheren Lebensalter oder bei hirnorganischer Vorschädigung) unter strenger Indikationsstellung und nur in Zentren mit entsprechender Erfahrung erfolgen.