Das Alkylphospholipidanalogons Perifosin in Kombination mit Cisplatin in humanen Endometrium- und Ovarialkarzinomzellen

Hintergrund:

Perifosin ist ein oral wirksames Alkylphospholipidanalogon, welches durch Inhibition von AKT und ER K1/2 zytostatisch wirksam ist. In humanen Ovarial- und Endometriumkarzinomen scheint die Akt-Überexpression bzw. PTEN-Verlust mit Chemoresistenz vergesellschaftet zu sein. Gegenstand der vorliegenden Studie ist die Überprüfung der Wirksamkeit von Perifosin als Monotherapie bzw. in Kombination mit Cisplatin oder Paclitaxel in humanen Ovarial- und Endometriumkarzinomzelllinien.

Methoden:

6 humane Ovarial- und 1 Endometriumkarzinomzelllinie wurden mit ansteigenden Konzentrationen (5–40µm) sowohl in serumhaltigem als auch serumfreien Medium über 24, 48 und 72h inkubiert. In einer weiteren Versuchsreihe wurde ein Apoptoseinhibitor (ZVAD) zugesetzt. Nach Inkubation wurde der Gehalt vitaler Zellen jeweils luminometrisch bestimmt. Zusätzlich wurden mittels Durchflusszytometrie der Anteil der verschiedenen Zellfraktionen in den einzelnen Phasen des Zellzyklus quantifiziert. Es wurde die Kombination von Perifosin mit Cisplatin oder Paclitaxel in verschiedenen Konzentrationen getestet.

Ergebnisse:

Perifosin zeigte nach 48h und 72h Kultur in serumhaltigen Medium im Bereich von 5–40µm eine Inhibition der Proliferation. In serumfreien Medium d.h. metabolisch inaktiven Zellen konnte in einigen Zelllinien (SKOV-3, OvW-1) ebenfalls Wachstumsinhibition beobachtet werden. Inkubation mit dem Apoptoseinhibitor (ZVAD) beeinträchtigte die Wirksamkeit von Perifosin kaum. Nach Behandlung Perifosin verteilten sich die überlebenden Zellen gleichmäßig über die Phasen des Zellzyklus. Die zytotoxische Wirkungen von Cisplatin oder Paclitaxel wurde durch Perifosin auch in niedriger Dosierung verstärkt.

Schlussfolgerung:

Perifosin scheint im Endometrium- und Ovarialkarzinomen zellzyklusunabhängig wirksam zu sein. Perifosin könnte in apoptoseresistenten Zellen wirksam sein. Durch die verschiedenen Wirkmechanismen von Perifosin und klassischen Zytostatika, bietet sich hier evtl. die Möglichkeit einer Kombinationstherapie mit Cisplatin oder Paclitaxel an.

Für die Arbeitsgruppe:

Engel JB, Rieger L, Weidler C, Wischhusen J, Krockenberger M, Häusler S, Grunewald TG, Dietl J, Hönig A