Antagonisten des Gonadotropin-Releasing Hormons Typ II induzieren Apoptose durch die Aktivierung der stress-induzierten MAPK p38 in gynäkologischen Karzinomen

Hintergrund:

Gonadotropin-Releasing Hormon I (GnRH-I), GnRH-II und ihrer Rezeptoren werden als Teil eines negativen, autokrinen Regulationssystems der Zellproliferation in gynäkologischen Karzinomen exprimiert. Basierend auf der tumor-spezifischen Signaltransduktion inhibieren GnRH-I und GnRH-II Agonisten die mitogene Signaltransduktion der Wachstumsfaktor-Rezeptoren. Dies resultiert in einer Inhibition der Proliferation von gynäkologischen Karzinomzellen. Die Induktion von Apoptose ist hier nicht beteiligt. Kürzlich konnten wir zeigen, dass antagonistische Analoga von GnRH-II Apoptose in humanen Endometrium-, Ovarial- und Mammakarzinomzellen in vitro und in vivo induzieren.

In der vorliegenden Studie haben wir die Wirkung von GnRH-II Antagonisten auf die mitogene Signaltransduktion von gynäkologischen Karzinomzellen untersucht.

Methoden:

Humane gynäkologische Karzinomzelllinien wurden mit oder ohne GnRH-II Antagonisten (100 nM) zeitabhängig inkubiert. Die Effekte der GnRH-II Antagonisten auf die mitogen activated protein Kinasen (MAPK) extracellular signal-regulated protein kinase (ERK-1/2), c-Jun N-terminal Kinase (SAPK/JNK) und p38 wurden mittels Western Blot Analyse untersucht.

Ergebnisse:

Im Western Blot konnte nach Inkubation mit GnRH-II Antagonisten zeitabhängig eine signifikante Aktivierung der Stress-induzierten MAPK p38 in allen gynäkologischen Karzinomzelllinien gezeigt werden. In der Endometrium-karzinomzelllinie Ishikawa wurde außerdem eine Aktivierung von SAPK/JNK beobachtet. Der mitogene ERK1/2-Signalweg wurde in allen Zelllinien nicht inhibiert.

Diskussion:

Diese Ergebnisse zeigen, dass die MAPK p38 bei der Induktion von Apoptose durch GnRH-II Antagonisten in gynäkologischen Karzinomen beteiligt ist und eine wichtige Rolle bei der Signaltransduktion in diesen Zellen spielt.